專利名稱：牛羊用抗血吸蟲病吡喹酮透皮溶液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種牛羊用抗血吸蟲病吡喹酮透皮溶液及其制備方法。
背景技術(shù)：
家畜血吸蟲病是由分體屬吸蟲和東畢屬吸蟲引起的。在我國流行的日本分體血吸蟲病是一種人畜共患寄生蟲病。酒石酸銻鉀曾是傳統(tǒng)應(yīng)用的特效藥，但毒性大、療程長、必須靜脈注射等缺點(diǎn)，已逐漸被其他藥物取代。截至到目前，發(fā)現(xiàn)吡喹酮具有高效、低毒、療程短、口服有效等特點(diǎn)，是血吸蟲病防治的首選藥物。吡喹酮具有廣譜抗血吸蟲和抗絳蟲作用。對(duì)各種絳蟲的成蟲具有極高的活性,對(duì)幼蟲也有良好的活性；對(duì)血吸蟲有很好的驅(qū)殺作用。對(duì)羊的莫尼茨絳蟲、球點(diǎn)斯泰絳蟲和無卵黃腺絳蟲有驅(qū)殺作用，對(duì)胰闊盤吸蟲和矛形歧腔吸蟲有效；對(duì)牛和羊的細(xì)頸囊尾蝴和日本分體血吸蟲也有很好的效果；對(duì)豬的細(xì)頸囊尾蝴有較好的效果；對(duì)犬、貓、禽的各種絳蟲
吡喹酮對(duì)絳蟲的作用機(jī)理是與蟲體包膜的磷脂相互作用，結(jié)果導(dǎo)致鈉、鉀與鈣離子流出。在體外低濃度的吡喹酮可損傷絳蟲的吸盤功能并興奮蟲體的蠕動(dòng)，較高濃度藥物則可增強(qiáng)絳蟲鏈體(節(jié)片鏈)的收縮(在極高濃度時(shí)為不可逆收縮)。此外，吡喹酮可引起絳蟲包膜特殊部位形成灶性空泡，繼而使蟲體裂解。對(duì)血吸蟲和吸蟲，吡喹酮可增加鈣離子流進(jìn)蟲體而直接殺死寄生蟲，隨后形成灶性空泡并被吞噬。本品內(nèi)服迅速而幾乎完全吸收，但有顯著的首過效應(yīng)。犬和綿羊用藥后，分別在
0.5-2小時(shí)和2小時(shí)達(dá)到血藥峰濃度。內(nèi)服給藥的半衰期分別為黃牛7. 7小時(shí)，羊2. 5小時(shí)，只有極少的原形藥(綿羊?yàn)?. 1%)從尿或糞便中排出。透皮制劑系經(jīng)皮給藥的新劑型，即藥物透過皮膚的毛細(xì)血管進(jìn)入全身經(jīng)血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度，藥物在各組織或病變部位發(fā)揮治療或預(yù)防疾病的作用。與普通制劑相t匕，透皮制劑具有避免如肝過效應(yīng)及胃腸滅活等由口服給藥及胃腸給藥等引發(fā)的副作用、維持恒定的血藥濃度、延長有效作用時(shí)間等三個(gè)方面的優(yōu)點(diǎn)。一般的透皮制劑用于吸蟲病的牛羊，存在著在皮膚上留存時(shí)間短，藥膜不夠厚實(shí)，給藥不夠充分的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提出一種給藥途徑新、副作用小、藥效作用持續(xù)時(shí)間長、個(gè)體差異小以及使用方便、適用于牛羊用抗血吸蟲病的吡喹酮透皮溶液及其制備方法。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)目的的技術(shù)方案是
一種牛羊用抗血吸蟲病吡喹酮透皮溶液，構(gòu)成組分及其體積份數(shù)分別為
乙酸乙酯5-10份；二甲基亞砜 20-27. 5份；氮酮3-7份；異丙醇5-15份；
乙醇或丙二醇10-27. 5份；附著劑2 10份；
所述的附著劑為20%飛0%重量體積比的淀粉或甲基纖維素或高替代度/中替代度的羧甲基纖維素水溶液；
吡喹酮上述藥液的0.2-2重量體積百分比。一種牛羊用抗血吸蟲病吡喹酮透皮溶液的制備方法，步驟是
⑴將處方量的吡喹酮在攪拌下放入全量2/3乙醇或丙二醇中至完全溶解，得到吡喹酮溶液；
⑵在吡喹酮溶液中邊攪拌邊加入處方量的乙酸乙酯、二甲基亞砜、異丙醇和氮酮，混合 20分鐘；
⑶用剩余量的乙醇或丙二醇定容至全量，攪拌下混合20分鐘；
⑷將得到的混合液用微孔濾膜過濾；
(5)將附著劑加6(T80度水溶解，得到穩(wěn)定的所述濃度的水溶液并加入步驟4所得混合液攪拌均勻
(6)灌裝，即得吡喹酮透皮溶液。而且，所述微孔濾膜孔徑為I. 2 i! m。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果為
I、本發(fā)明創(chuàng)新了抗血吸蟲病藥物給藥途徑，用藥12小時(shí)后透過量達(dá)到91. 6%，超過標(biāo)準(zhǔn)透過量，充分體現(xiàn)了經(jīng)皮吸收在抗血吸蟲病的制劑優(yōu)勢(shì)，是國內(nèi)抗血吸蟲病制劑加工技術(shù)的重大突破，為國內(nèi)抗血吸蟲病藥物治療開辟了新途徑。2、本發(fā)明配方中涉及的氮酮是新型的皮膚滲透促進(jìn)劑，它能增加皮膚對(duì)許多不同類型藥物的經(jīng)皮吸收，制備的含有氮酮的藥液經(jīng)附屬器空隙進(jìn)入真皮毛細(xì)血管被吸收，能有效避免肝過效應(yīng)，降低藥物分解率，避免藥物吸收過程的峰谷現(xiàn)象，降低了藥物或劑量等因素引起的毒副作用，延長有效作用時(shí)間，改變給藥面積，并有效調(diào)節(jié)給藥劑量、減少個(gè)體間差異，具有使用簡單、方便、快捷的特點(diǎn)，較其它劑型更適于牧區(qū)抗血吸蟲病的防治。3、本發(fā)明涉及的工藝具有生產(chǎn)設(shè)備簡單、操作容易，使用方便、適合擴(kuò)大生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)，彌補(bǔ)了國內(nèi)獸藥市場(chǎng)在某些劑型的空白，創(chuàng)新了給藥途徑，廣泛用于防治牛、羊血吸蟲病、絳蟲病和囊尾蝴病等寄生蟲病的防治。4、本發(fā)明配方中的附著劑增加了制劑的粘稠性，且具有良好的成膜性，使之更好地附著于牛羊的皮膚上，增加藥液的厚度和停留時(shí)間，從而有助于藥效的發(fā)揮。
具體實(shí)施例方式下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳述，以下實(shí)施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。下面實(shí)施例中，每250ml藥液中需要加入吡喹酮為0. 5_5g。實(shí)施例I :
一種牛羊用抗血吸蟲病吡喹酮透皮溶液，其構(gòu)成組分及其體積份數(shù)分別為(按每250ml原輔料配比，以下實(shí)施例同)
吡喹酮0.5g(0.2%)乙酸乙酯20ml (5份)
二甲基亞砜80ml (20份)
氮酮12ml (3份)
異丙醇20ml (5份)
乙醇110ml。(27. 5 份)
甲基纖維素40%重量體積水溶液 8 ml (2份)
本發(fā)明所涉及的吡喹酮透皮溶液的原料藥為吡喹酮，其別名是 2_ (環(huán)己基羰基)-1，2，3,6, 7，Ilb-六氫-4H-吡嗪并[2，I-a]異喹啉-4-酮。制備方法
⑴將處方量的吡喹酮在攪拌下放入全量2/3乙醇或丙二醇中至完全溶解，得到吡喹酮溶液；
⑵在吡喹酮溶液中邊攪拌邊加入處方量的乙酸乙酯、二甲基亞砜、異丙醇和氮酮，混合20分鐘； ⑶用剩余量的乙醇或丙二醇定容至全量，攪拌下混合20分鐘；
⑷將得到的混合液用孔徑為I. 2 y m微孔濾膜過濾；
(5)在容器內(nèi)放入需要量的熱水，并加熱到70°C。在慢慢攪拌下逐漸加入甲基纖維素，在攪拌下冷卻該淤漿，得到穩(wěn)定的所述濃度的水溶液并加入步驟4所得混合液攪拌均勻灌裝，即得吡喹酮透皮溶液。實(shí)施例2
一種牛羊用抗血吸蟲病吡喹酮透皮溶液，其構(gòu)成組分及其體積份數(shù)分別為
吡喹酮2g (0.8%)
乙酸乙酯40ml (10份)
二甲基亞砜80ml (20份)
氮酮28ml (7份)
異丙醇20ml (5份)
丙二醇40ml (10份)
羧甲基纖維素40%重量體積水溶液 40 ml (10份)
本實(shí)施例制備方法的步驟同于實(shí)施例I。用羧甲基纖維素取代甲基纖維素制得40%重量體積水溶液。實(shí)施例3:
一種牛羊用抗血吸蟲病吡喹酮透皮溶液，其構(gòu)成組分及其重量份數(shù)分別為
吡喹酮5g (2%)
乙酸乙酯20ml (5份)
二甲基亞砜IlOml (27. 5份)
氮酮12ml (3份)
異丙醇60ml (15份)
乙醇48ml (12份)
淀粉50%重量體積水溶液 10 ml (2. 5份)
本實(shí)施例的制備方法的步驟同于實(shí)施例I。用淀粉取代甲基纖維素制得50%重量體積水溶液。將上述三個(gè)實(shí)施例去掉其中的附著劑制成對(duì)照組樣品，以上述三個(gè)實(shí)施例為試驗(yàn)組樣品，用于患有血吸蟲病的羊。試驗(yàn)動(dòng)物采用2 3月齡通過分別糞便檢查確定為感染血吸蟲的山羊100只，平均體重18公斤，隨機(jī)平分為兩組，一組為試驗(yàn)組；另一組為對(duì)照組，飼養(yǎng)方式為圈養(yǎng)；給藥劑量均為吡喹酮按35毫克/千克體重給藥，每日一次，反復(fù)涂刷于山羊脊背到整體表面從頸根到尾部，(規(guī)格為0. 2%，即例1，17. 5毫升/千克；每只羊用藥315毫升；規(guī)格為0. 8%，即例2，4. 4毫升/千克；每只羊用藥79毫升；規(guī)格2%，即例2，I. 5毫升/千克；每只羊用藥31. 5毫升。)；轉(zhuǎn)天涂藥前用溫水沖刷晾干后涂藥。檢查方法為糞檢蟲卵，以糞檢蟲卵為分子，用藥前蟲卵數(shù)為分母算出指標(biāo)為羊血吸蟲卵存活率(％)，分別于3天、10天、20天、45天檢查。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組3天UO天、20天、45天的蟲卵存活率(% )分別為
權(quán)利要求
1.一種牛羊用抗血吸蟲病吡喹酮透皮溶液，構(gòu)成組分及其體積份數(shù)分別為 乙酸乙酯5-10份；二甲基亞砜 20-27. 5份； 氮酮3-7份；異丙醇5-15份； 乙醇或丙二醇10-27. 5份； 附著劑2 10份；所述的附著劑為20%飛0%重量體積比的淀粉或甲基纖維素或高替代度/中替代度的羧甲基纖維素水溶液； 吡喹酮上述藥液的0.2-2重量體積百分比。
2.一種牛羊用抗血吸蟲病吡喹酮透皮溶液的制備方法，步驟是 ⑴將處方量的吡喹酮在攪拌下放入全量2/3乙醇或丙二醇中至完全溶解，得到吡喹酮溶液； ⑵在吡喹酮溶液中邊攪拌邊加入處方量的乙酸乙酯、二甲基亞砜、異丙醇和氮酮，混合20分鐘； ⑶用剩余量的乙醇或丙二醇定容至全量，攪拌下混合20分鐘； ⑷將得到的混合液用微孔濾膜過濾； (5)將附著劑加6(T80度水溶解，得到穩(wěn)定的所述濃度的水溶液并加入步驟4所得混合液攪拌均勻(6)灌裝，即得吡喹酮透皮溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的牛羊用抗血吸蟲病吡喹酮透皮溶液的制備方法，其特征在于，所述微孔濾膜孔徑為I. 2 y m。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。一種牛羊用抗血吸蟲病吡喹酮透皮溶液，構(gòu)成組分及其體積份數(shù)分別為乙酸乙酯5-10份；二甲基亞砜20-27.5份；氮酮3-7份；異丙醇5-15份；乙醇或丙二醇 10-27.5份；附著劑2~10份；所述的附著劑為20%~60%重量體積比的淀粉或甲基纖維素或高替代度/中替代度的羧甲基纖維素水溶液；吡喹酮上述藥液的0.2-2重量體積比百分比。本發(fā)明配方中的附著劑增加了制劑的粘稠性，且具有良好的成膜性，使之更好地附著于牛羊的皮膚上，增加藥液的厚度和停留時(shí)間，從而有助于藥效的發(fā)揮。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102860981SQ201210415509
公開日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月26日
發(fā)明者要瑞麗, 元軍英, 范培柱, 范培松 申請(qǐng)人:天津必佳藥業(yè)集團(tuán)有限公司