6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的結晶形態(tài)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的結晶形態(tài)，所述結晶形態(tài)使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X射線粉末衍射光譜在30.76±0.2、26.70±0.2、26.10±0.2、25.74±0.2、25.12±0.2、24.64±0.2、23.54±0.2、22.66±0.2、21.40±0.2、20.70±0.2、20.26±0.2、19.84±0.2、18.84±0.2、18.44±0.2、16.78±0.2、16.40±0.2、13.22±0.2、11.84±0.2、9.34±0.2、8.36±0.2和5.92±0.2處具有特征峰。還提供了所述結晶形態(tài)的其制備方法，以及包含所述結晶形態(tài)作為活性成分的藥物組合物，和其在制備用于治療風濕關節(jié)炎的藥物中的用途。
【專利說明】6- (4-氣苯基)-2,2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氧基_ 口比咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的結晶形態(tài)
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種6- (4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的結晶形態(tài)，其制備方法，以及包含所述結晶形態(tài)作為活性成分的藥物組合物，和其在制備用于治療風濕關節(jié)炎的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002]風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種致殘性較強的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，如不積極有效的治療，一般在I至2年內(nèi)將發(fā)生關節(jié)侵蝕性病變。目前，RA的治療主要為兩大類藥物，非留體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)和改變病程抗風濕藥(DMARDs)。NSAIDs主要作用是減輕RA患者的關節(jié)疼痛、腫脹及改善關節(jié)功能，但其對胃腸道的嚴重不良反應限制了它的使用。
[0003]為克服上述缺陷，天津藥物研究院研發(fā)了 6_( 4-氯苯基)_2，2- 二甲基-7-苯基-2，
3-二氫基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯，它具有較強的解熱、鎮(zhèn)痛和抗關節(jié)炎活性，且可釋放一氧化氮(NO)保護胃腸道粘膜，這不僅降低或消除了非甾體抗炎藥(NSAIDs)不良反應，而且具有心肌保護作用，可修復心肌再灌注損傷。
[0004]6- (4-氯 苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基_2，3_ 二氫基-吡咯哩嗪_5_乙酸硝酸丁酯的藥理學研究試驗結果表明，在4個抗炎模型中，具有顯著抗炎活性(ED30 0.008mmol/kg)。在小鼠口服該品5000mg/kg、比格狗口服該品1000mg/kg的急毒試驗中，未見毒性反應。大鼠連續(xù)口服30天該品500mg/kg，比格狗連續(xù)口服20天該品100mg/kg，未見與藥物相關的毒性反應。給予該品120mg/kg致畸敏感期試驗，未發(fā)現(xiàn)胚胎發(fā)育毒性。在體內(nèi)環(huán)境中，該品給藥I小時后血清、胃粘膜NO量顯著增加，3小時后NO量繼續(xù)增加。通過藥理、藥代動力學以及急、長毒性等初步試驗研究，證明該化合物具有藥物活性。
[0005]6- (4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基_2，3_ 二氫基-吡咯哩嗪_5_乙酸硝酸丁酯，英文名Licopyrinobuter,通用名暫定為利可瑞特(簡稱ML-4000),其化學結構式為:
[0006]
【權利要求】
1.一種6-(4-氯苯基)_2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氫基-吡咯哩嗪_5_乙酸硝酸丁酯的結晶形態(tài)，其特征在于，所述結晶形態(tài)使用Cu-Ka輻射，λ=1.5405人.以2Θ角度表示的 X 射線粉末衍射光譜在 30.76±0.2,26.70±0.2,26.10±0.2,25.74±0.2,25.12±0.2、24.64±0.2,23.54±0.2,22.66±0.2,21.40±0.2,20.70±0.2,20.26±0.2,19.84±0.2、18.84±0.2,18.44±0.2,16.78±0.2,16.40±0.2,13.22±0.2,11.84±0.2,9.34±0.2、8.36±0.2和5.92±0.2處具有特征峰；優(yōu)選地，所述結晶形態(tài)以10°C /分鐘的速度升溫，其DSC吸熱轉變?yōu)?00~107°C ;更優(yōu)選地，所述結晶形態(tài)的熔點為102~107°C。
2.根據(jù)權利要求1所述的結晶形態(tài)，其特征在于，所述結晶形態(tài)使用Cu-Ka輻射，λ=1.5405Α，以2Θ角度表示的X射線粉末衍射光譜如圖1所示；優(yōu)選地，所述結晶形態(tài)使用KBr壓片法測得的紅外吸收光譜在3432011^2957(^^1727011-^1620011-^1280011'1255cm_1U098cm_1U026cm_1和870CHT1處具有特征性譜帶；更優(yōu)選地，所述結晶形態(tài)使用KBr壓片法測得的紅外吸收光譜如圖3所示。
3.一種6-(4-氯苯基)_2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氫基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的結晶形態(tài)，其特征在于，所述結晶形態(tài)使用Cu-Ka輻射，λ=1.5405Α,以2Θ角度表示的 X 射線粉末衍射光譜在 30.70±0.2,29.82±0.2,26.64±0.2,26.04±0.2、25.66±0.2、25.18±0.2,24.94±0.2,24.58±0.2,23.48±0.2,22.58±0.2,21.36±0.2,20.64±0.2、20.20±0.2,19.76±0.2,18.76±0.2,18.38±0.2,16.70±0.2,16.34±0.2,13.18±0.2、11.78±0.2,9.30±0.2,8.30±0.2和5.86±0.2處具有特征峰；優(yōu)選地，所述結晶形態(tài)以IO0C /分鐘的速度升溫，其DSC吸熱轉變?yōu)?00~107°C ;更優(yōu)選地，所述結晶形態(tài)的熔點為 100 ~107°C。
4.根據(jù)權利要求3所述的結晶形態(tài)，其特征在于，所述結晶形態(tài)使用Cu-Ka輻射，λ=1.5405Α，以2 Θ角度表示的X射線粉末衍射光譜如圖5所示；優(yōu)選地，所述結晶形態(tài)使用KBr壓片法測得的紅外吸收光譜在3432011^2957(^^1727011-^1620011-^1280011'1255cm_1U098cm_1U026cm_1和870CHT1處具有特征性譜帶；更優(yōu)選地，所述結晶形態(tài)使用KBr壓片法測得的紅外吸收光譜如圖7所示。
5.一種6-(4-氯苯基)-2，2- 二甲基-7-苯基-2，3- 二氫基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的結晶形態(tài)，其特征在于，所述結晶形態(tài)使用Cu-Ka輻射，λ=1.5405Α,以2Θ角度表示的 X 射線粉末衍射光譜在 26.70±0.2,26.08±0.2,25.72±0.2,24.62±0.2、23.54±0.2、22.64±0.2,21.42±0.2,21.00±0.2,20.70±0.2,20.26±0.2,19.82±0.2,18.78±0.2、18.42±0.2,16.76±0.2,16.38±0.2,13.22±0.2,11.82±0.2,9.34±0.2,8.34±0.2 和5.90±0.2處具有特征峰；優(yōu)選地，所述結晶形態(tài)以10°C /分鐘的速度升溫，其DSC吸熱轉變?yōu)?03~108°C ;更優(yōu)選地，所述結晶形態(tài)的熔點為100~107°C。
6.根據(jù)權利要求5所述的結晶形態(tài)，其特征在于，所述結晶形態(tài)使用Cu-Ka輻射，λ=1.5405Α，以2 Θ角度表示的X射線粉末衍射光譜如圖9所示；優(yōu)選地，所述結晶形態(tài)使用 KBr 壓片法測得的紅外吸收光譜在 3432011-^2957011-^1727011-^1620011-^1280011'1255cm_1U098cm_1U026cm_1和870CHT1處具有特征性譜帶；更優(yōu)選地，所述結晶形態(tài)使用KBr壓片法測得的紅外吸收光譜如圖11所示。
7.一種制備權利要求1至6任一項所述的6- (4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的結晶形態(tài)的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: 1)將6-(4-氯苯基)-2，2_ 二甲基-7-苯基-2，3- 二氫基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯與結晶化溶劑和活性炭混合，加熱回流后進行過濾，得到濾液； 2)將步驟I)所得濾液在室溫下放置18~24小時，析晶后進行過濾，得到濾餅； 3)將步驟2)所得濾餅進行洗滌，然后在50~60°C下減壓干燥，得到所述結晶形態(tài)； 所述結晶化溶劑選自四氫呋喃、二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。
8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其特征在于，所述步驟I)中的加熱回流的溫度為30~200°C，優(yōu)選為60~160°C，時間為10~100分鐘，優(yōu)選為20~30分鐘。
9.根據(jù)權利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述步驟I)中，6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3- 二氫基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的加入量為所述結晶化溶劑的20~30wt% ;優(yōu)選地,所述活性炭的加入量為結晶化溶劑的I~5wt%。
10.根據(jù)權利要求7至9中任一項所述的方法，其特征在于，所述步驟3)中使用水或有機溶劑洗滌濾餅。
11.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含有效量的權利要求1~6中任一項所述的6- (4-氯苯基)-2，2_ 二甲基-7-苯基-2，3- 二氫基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的結晶形態(tài)和一種或多種藥學上可接受的載體。
12.根據(jù)權利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑或貼劑的形式，優(yōu)選為片劑的形式，更優(yōu)選為速釋`片的形式。
13.根據(jù)權利要求12所述的藥物組合物，其特征在于，所述片劑每片含有12.5~125mg的所述結晶形態(tài)，優(yōu)選為每片含有50~IOOmg的所述結晶形態(tài)，更優(yōu)選為每片含有IOOmg的所述結晶形態(tài)。
14.權利要求1至6中任一項所述的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的結晶形態(tài)或按照權利要求7至10中任一項所述的方法制備的6- (4-氯苯基)-2，2_ 二甲基-7-苯基-2，3- 二氫基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的結晶形態(tài)在制備用于治療風濕關節(jié)炎的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P19/02GK103709169SQ201210381145
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年10月9日 優(yōu)先權日:2012年10月9日
【發(fā)明者】梅林雨, 羅振福, 高晶, 鄭志超 申請人:天津藥物研究院