專利名稱：喜樹堿及其衍生物抗阿爾茨海默病的醫(yī)療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然藥物領(lǐng)域，具體涉及喜樹堿及其衍生的結(jié)構(gòu)類似物在抗阿爾茨海默病中的醫(yī)療用途。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease,AD)是一種多發(fā)于中老年期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性疾病，其主要病理學(xué)改變包括彌漫性大腦萎縮、β -淀粉樣蛋白(β -amyloidpeptide, Αβ )沉積形成的老年斑(senile plaques, SP),以及大量的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFTs),患者典型的臨床癥狀為進(jìn)行性的記憶障礙和認(rèn)知功能減退。
大量研究表明Αβ的異常產(chǎn)生和沉積是導(dǎo)致AD的重要環(huán)節(jié)。正常情況下，Αβ的產(chǎn)生和降解是平衡的。但是當(dāng)出現(xiàn)淀粉樣蛋白前體(amyloid precursor protein,APP)基因突變、信號通路障礙或者Aβ降解酶功能障礙等異常狀況時(shí)，Αβ的產(chǎn)生和清除之間的平衡就會(huì)被打破，Αβ在大腦內(nèi)異常聚集沉積。聚集的Αβ纖維具有神經(jīng)毒性，可引發(fā)一系列反應(yīng)，包括Tau蛋白磷酸化、遞質(zhì)丟失、突觸的衰竭、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等。這些反應(yīng)可導(dǎo)致神經(jīng)元的變性和功能障礙，最終導(dǎo)致AD的發(fā)生。也就是說，Αβ在大腦皮層的異常堆積是AD形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素。因此以清除A β或抑制Αβ產(chǎn)生為目的研究成為AD治療研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)。喜樹堿屬于喹啉類生物堿，能夠抑制DNA酶topoisomerase (topo I), 1966年在一次天然產(chǎn)物抗腫瘤作用的篩選過程中被發(fā)現(xiàn)，該化合物分離自喜樹的樹皮和根莖。最近的研究顯示10 μ M喜樹堿能夠激活神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中ρ53磷酸化從而降低APP的表達(dá)，故認(rèn)為Ρ53-ΑΡΡ通路在神經(jīng)退行性疾病中可能起到一個(gè)非常重要的作用[Cuesta Α，Zambrano A,Royo M，Pascual A. The tumour suppressor p53 regulates the expressionof amyloid precursor protein (APP). Biochem J. 2009. 418 (3) :643-50.]。喜樹減(camptothecine，CPT，A)、7_乙基-10-輕基喜樹減(SN38，B)、10_p5基喜
樹堿(C)，9-甲氧基喜樹堿⑶四種化合物的結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.喜樹堿或其衍生物用于制備治療和/或預(yù)防阿爾茨海默病的藥物的用途。
2.權(quán)利要求I的用途，其中喜樹減衍生物是7-乙基-10-輕基喜樹減、10-輕基喜樹減或9-甲氧基喜樹堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及天然藥物領(lǐng)域，具體涉及喜樹堿及其衍生物在抗阿爾茨海默病中的醫(yī)療用途。藥理實(shí)驗(yàn)證明喜樹堿及其衍生物具有顯著地抑制Aβ產(chǎn)生的作用，其IC50在0.1-10nM的范圍，并且這些化合物分子量均小于500道爾頓，意味著這些化合物具有潛在的透過血腦屏障的能力。更重要的是喜樹堿及其結(jié)構(gòu)類似物在抑制Aβ的濃度范圍對細(xì)胞毒性以及凋亡無影響，同時(shí)對Notch信號通路無副作用。
文檔編號A61K31/4745GK102895229SQ20121038021
公開日2013年1月30日 申請日期2012年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月10日
發(fā)明者李萍, 徐曉軍, 石子琪, 陳君, 王菊 申請人:中國藥科大學(xué)