雙鍵取代雷公藤內(nèi)酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種通式（Ⅰ）所示雙鍵取代雷公藤內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或它們的光學(xué)異構(gòu)體，其中R1=OH，R2=H，或者R1=H，R2=OH。本發(fā)明還公開了其制備方法和在制備用于治療癌癥、以及與癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】雙鍵取代雷公藤內(nèi)酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及天然藥物活性成分的結(jié)構(gòu)改造及活性研究，具體涉及雙鍵取代雷公藤內(nèi)酯衍生物及制備方法和治療增生性腫瘤疾病的研究。
【背景技術(shù)】
[0002]雷公藤，俗名斷腸草，系衛(wèi)矛科(Celastraceae)雷公藤屬木質(zhì)藤本植物，是我國具有的資源比較豐富的一種植物。雷公藤屬(Tripterygium)植物有四種，即雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook f.)、昆明山海棠(Tripterygium hypoglaucum Levl.Hutch)、東北雷公藤(黑蔓)(Tripterygium regelii Sprague et Takeda)和蒼山雷公藤(Tripterygium forretii Dicls),在我國均有分布。雷公藤最早收載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,其主要化學(xué)成分有二萜、三萜、倍半萜、生物堿等，至今已從雷公藤屬植物中分離出化合物近200種。近二十年來的研究表明它具有抗腫瘤、抗炎、免疫抑制、抗生育、抗菌等多種活性。
[0003]雷公藤植物在民間用于治療腫瘤已有多年歷史，其中活性成分之一是雷公藤內(nèi)酯醇。雷公藤內(nèi)酯醇除了已得到廣泛的抗腫瘤作用研究外，還曾經(jīng)進(jìn)入臨床試驗，用于治療白血病，但雷公藤內(nèi)酯醇較大的毒副作用，過于狹窄的治療窗口，限制了其在臨床中應(yīng)用。以往對雷公藤內(nèi)酯醇的結(jié)構(gòu)改造大多局限在水溶性基團(tuán)的引進(jìn)上，主體結(jié)構(gòu)上并無根本性改動。當(dāng)這類前藥進(jìn)入體內(nèi)后，通過水解或代謝后仍然轉(zhuǎn)變?yōu)槔坠賰?nèi)酯醇在體內(nèi)發(fā)揮藥效作用，這就決定了它們不可能從根本上改善雷公藤內(nèi)酯醇的毒副作用。同時在對雷公藤內(nèi)酯醇C14-位進(jìn)行改造時發(fā)現(xiàn)，該位置的基團(tuán)構(gòu)型對于化合物活性的影響十分顯著，光學(xué)異構(gòu)體的問題給合成及分離工作增加了很大的難度。
[0004]本發(fā)明的重點在于對雷公藤內(nèi)酯醇構(gòu)效關(guān)系的研究，對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了不同于現(xiàn)有技術(shù)的改造和修飾，獲得了一批新型結(jié)構(gòu)的雷公藤內(nèi)酯衍生物，從而完成了本發(fā)明。`
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之一在于針對現(xiàn)有雷公藤內(nèi)酯醇所存在的問題而在雷公藤內(nèi)酯醇C5-位或C15-位引入羥基，C14-位引入環(huán)外雙鍵，形成一批雙鍵取代雷公藤內(nèi)酯衍生物。
[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之二在于提供一種以14-雙鍵雷公藤內(nèi)酯為基本結(jié)構(gòu)的羥基取代雷公藤內(nèi)酯衍生物的制備方法。
[0007]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之三在于通過以14-雙鍵雷公藤內(nèi)酯為基本結(jié)構(gòu)的羥基取代雷公藤內(nèi)酯衍生物的藥理毒理實驗研究，發(fā)現(xiàn)其對于腫瘤疾病，尤其是生殖系統(tǒng)的腫瘤具有良好的治療作用，具有高效、低毒，與傳統(tǒng)細(xì)胞毒抗腫瘤藥物無交叉抗藥性的特點，具有很好的用于治療腫瘤等增生性疾病的開發(fā)前景。
[0008]本發(fā)明提供的雙鍵取代雷公藤內(nèi)酯衍生物為通式(I )所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或它們的光學(xué)異構(gòu)體:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)所示雙鍵取代雷公藤內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或它們的光學(xué)異構(gòu)體:
2.如權(quán)利要求1所述的雙鍵取代雷公藤內(nèi)酯衍生物，其中R1=OlR2=H,即為如下結(jié)構(gòu)式(I a)所示化合物:
3.如權(quán)利要求1所述的雙鍵取代雷公藤內(nèi)酯衍生物，其中R1=IR2=OH,即為如下結(jié)構(gòu)式(Ib)所示化合物:
4.一種制備權(quán)利要求2所述的雙鍵取代雷公藤內(nèi)酯衍生物的方法，其特征在于，結(jié)構(gòu)式(I a)所示化合物由以下步驟制備而成:
5.一種制備權(quán)利要求3所述的雙鍵取代雷公藤內(nèi)酯衍生物的方法，其特征在于，結(jié)構(gòu)式(I b)所示化合物由以下步驟制備而成:
6.權(quán)利要求1所述的雙鍵取代雷公藤內(nèi)酯衍生物在制備用于治療癌癥、以及與癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為腎癌、乳腺癌、肺癌，惡性黑色素瘤、結(jié)腸癌、前列腺癌或卵 巢癌。
【文檔編號】A61P35/00GK103709227SQ201210380144
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年10月9日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月9日
【發(fā)明者】樊興, 秦繼紅 申請人:上海匯倫生命科技有限公司