專利名稱：Cftr調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(“CFTR”)的調(diào)節(jié)劑，其組合物及其使用方法。本發(fā)明還涉及使用這類調(diào)節(jié) 劑治療CFTR介導(dǎo)的疾病的方法。
背景技術(shù)：
ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一族膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它們調(diào)節(jié)多種藥理活性劑，潛在毒性藥物和異生物質(zhì)以及陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn)。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是同源性膜蛋白，它們結(jié)合和利用細(xì)胞三磷酸腺苷(ATP)供它們的特異性活性。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中有些被發(fā)現(xiàn)是多藥耐藥性蛋白(象MDRl-P糖蛋白或多藥耐藥性蛋白MRP1)，為惡性癌細(xì)胞防御化療劑。直到現(xiàn)在，已經(jīng)鑒別了 48種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，基于它們的序列同一性和功能分為7個(gè)家族。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)體內(nèi)多種重要的生理作用，并且提供對(duì)來(lái)自環(huán)境的有害化合物的防御。由于這一原因，所以它們代表用于治療與該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷相關(guān)的疾病，防止藥物從靶細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)出來(lái)和干預(yù)其中調(diào)節(jié)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可能是有益的其他疾病的重要的潛在藥物靶。通常與疾病相關(guān)的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族中的一個(gè)成員為cAMP/ATP-介導(dǎo)的陰離子通道CFTR。CFTR在各種細(xì)胞類型中表達(dá)，包括可吸收型和分泌型上皮細(xì)胞，其中它調(diào)節(jié)通過(guò)膜的陰離子流量以及其它陰離子通道和蛋白質(zhì)的活性。在上皮細(xì)胞中，CFTR的正常起作用對(duì)維持整個(gè)身體，包括呼吸和消化組織內(nèi)的電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)而言是關(guān)鍵的。CFTR的一個(gè)成員由大約1480個(gè)氨基酸組成，它們編碼由跨膜結(jié)構(gòu)域的串聯(lián)重復(fù)構(gòu)成的蛋白質(zhì)，所述跨膜結(jié)構(gòu)域各自包含六個(gè)跨膜螺旋和一個(gè)核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域。兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域被一個(gè)大的極性調(diào)節(jié)性(R)-結(jié)構(gòu)域連接，后者含有多個(gè)調(diào)節(jié)通道活性和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的磷酸化位點(diǎn)。編碼CFTR的基因已被鑒別和測(cè)序(參見(jiàn)Gregory, R. J.等，(1990) Nature 347 382-386 ；Rich, D. P.等，(1990) Nature 347:358-362)，(Riordan, J. R.等，(1989) Science245:1066-1073)。這種基因的缺陷引起CFTR突變，導(dǎo)致囊性纖維化(“CF”)，這是人類最常見(jiàn)的致命性遺傳疾病。囊性纖維化影響大約兩千五百分之一在美國(guó)出生的嬰兒。在全部美國(guó)人口中，多達(dá)一千萬(wàn)人攜帶有缺陷性基因的單一副本，沒(méi)有明顯的疾病效應(yīng)。相反，帶有兩個(gè)CF相關(guān)性基因副本的個(gè)體患有CF的致虛弱和致命效應(yīng)，包括慢性肺病。在囊性纖維化患者中，在呼吸上皮中內(nèi)源性表達(dá)的CFTR中的突變?cè)斐身敹岁庪x子分泌減少，導(dǎo)致離子和流體轉(zhuǎn)運(yùn)失衡。產(chǎn)生的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)減少促成了肺中粘液蓄積增加且附帶微生物感染，最終導(dǎo)致CF患者死亡。除了呼吸問(wèn)題以外，CF患者通?；加形改c問(wèn)題和胰腺機(jī)能不全，如果不進(jìn)行治療，那么就會(huì)導(dǎo)致死亡。此外，存在囊性纖維化的男性不育，且存在囊性纖維化的女性生育力降低。與兩個(gè)CF相關(guān)基因副本的嚴(yán)重效應(yīng)相反，帶有單一CF相關(guān)基因副本的個(gè)體表現(xiàn)對(duì)霍亂和腹瀉所致脫水的抗性增加一這也許解釋了人群內(nèi)相對(duì)高頻率的CF基因的原因。CF染色體CFTR基因的序列分析已經(jīng)揭示了多種致病性突變(Cutting，G. R.等，(1990)Nature 346 :366-369 ;Dean，M.等，(1990)Cell 61 :863 :870 ;且 Kerem，B_S.等，(1989) Science 245 :1073-1080 ；Kerem, B-S 等，(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今為止，已經(jīng)鑒別了 >1000種導(dǎo)致疾病的CF基因突變(http://WWW. genet,sickkids. on. ca/cftr/)。最普遍的突變?yōu)镃FTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的缺失且通常被稱為AF508-CFTR。這種突變發(fā)生在大約70%囊性纖維化病例中并且與嚴(yán)重性疾病相關(guān)。
AF508-CFTR中508殘基的缺失妨礙了初生蛋白正確地折疊。這導(dǎo)致該突變蛋白不能退出ER和運(yùn)輸至質(zhì)膜。其結(jié)果是，膜中通道數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于表達(dá)野生型CFTR的細(xì)胞。除了轉(zhuǎn)運(yùn)減低以外，突變還導(dǎo)致有缺陷的通道門(mén)控?？傊ぶ型ǖ罃?shù)量減少和有缺陷的門(mén)控引起跨越上皮的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)減少，引起有缺陷的離子和體液轉(zhuǎn)運(yùn)(Quinton,P. M. (1990),FASEB J. 4 :2709-2727)。不過(guò)，研究已經(jīng)顯示，膜中ΛF508-CFTR的數(shù)量減少是功能性的，盡管少于野生型 CFTR(Dalemans 等,(1991), Nature Lond. 354 :526-528 ;Denning 等，文獻(xiàn)同上；Pasyk 和 Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270:12347-50)。除了 Λ F508-CFTR 以外，其它導(dǎo)致有缺陷的轉(zhuǎn)運(yùn)，合成和/或通道門(mén)控的致病性CFTR突變可能被增量或減量調(diào)節(jié)，以改變陰離子分泌和改變疾病進(jìn)展和/或嚴(yán)重性。盡管CFTR除了陰離子以外還轉(zhuǎn)運(yùn)多種分子，不過(guò)顯然這種作用(陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn))代表了跨越上皮轉(zhuǎn)運(yùn)離子和水的重要機(jī)理中的一種要素。其它要素包括上皮Na+通道，ENaC, Na+/2C17K+共同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，Na+-K+-ATP酶泵和基底外側(cè)膜K+通道，它們負(fù)責(zé)攝取氯化物進(jìn)入細(xì)胞。這些要素一起發(fā)揮作用，經(jīng)由它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)的選擇性表達(dá)和定位實(shí)現(xiàn)跨越上皮的定向轉(zhuǎn)運(yùn)。借助存在于頂端膜上的ENaC與CFTR和在細(xì)胞基底外側(cè)表面上表達(dá)的Na+-K+-ATP酶泵與Cl—通道的協(xié)調(diào)活性，發(fā)生氯化物的吸收。氯化物從腔側(cè)的次級(jí)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)引起細(xì)胞內(nèi)氯化物的蓄積，然后可以被動(dòng)地經(jīng)由Cl—通道離開(kāi)細(xì)胞，導(dǎo)致向量轉(zhuǎn)運(yùn)。Na+/2C17K+共同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，Na+-K+-ATP酶泵和基底外側(cè)膜K+通道在基底外側(cè)表面上的排列和腔側(cè)上的CFTR協(xié)調(diào)氯化物經(jīng)由腔側(cè)上CFTR的分泌。因?yàn)樗赡軓牟恢鲃?dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)其本身，它跨越上皮的流動(dòng)依賴于由鈉和氯的大量流動(dòng)所生成的微小跨上皮滲透梯度。除了囊性纖維化以外，CFTR活性的調(diào)節(jié)也可以有益于其它不直接由CFTR突變所導(dǎo)致的疾病，例如分泌性疾病和其它由CFTR介導(dǎo)的蛋白質(zhì)折疊疾病。這些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)，干眼病和斯耶格倫氏綜合征。CCffD是以氣流受限為特征的，它是進(jìn)行性的，不是完全可逆的。氣流受限是由于粘液分泌過(guò)多，肺氣腫和細(xì)支氣管炎所致。突變或野生型CFTR的活化劑提供COPD中常見(jiàn)的粘液分泌過(guò)多和粘液纖毛廓清率減低的潛在治療。具體而言，增加跨越CFTR的陰離子分泌可以有利于體液轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入氣道表面液體，以水化粘液，優(yōu)化纖毛周?chē)捏w液粘度。這將引起粘液纖毛廓清率增強(qiáng)和與COPD有關(guān)的癥狀減少。干眼病是以淚水產(chǎn)生降低和異常淚膜脂質(zhì)，蛋白質(zhì)與粘蛋白行為為特征的。干眼有很多原因，其中一些包括年齡，Lasik眼手術(shù)，關(guān)節(jié)炎，藥物治療，化學(xué)/熱灼傷，變態(tài)反應(yīng)和疾病，例如囊性纖維化和斯耶格倫氏綜合征。增加經(jīng)由CFTR的陰離子分泌將增強(qiáng)體液從角膜內(nèi)皮細(xì)胞和眼周?chē)置谙袤w的轉(zhuǎn)運(yùn)，以增加角膜的水化作用。這將有助于緩解與干眼病有關(guān)的癥狀。斯耶格倫氏綜合征是一種自身免疫疾病，其中免疫系統(tǒng)攻擊體內(nèi)各處產(chǎn)生水分的腺體，包括眼，口，皮膚，呼吸組織，肝，陰道和腸。癥狀包括眼，口和陰道干燥以及肺疾病。該疾病也與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性狼瘡，系統(tǒng)性硬化和多肌炎/皮膚肌炎有關(guān)。有缺陷的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)據(jù)信會(huì)導(dǎo)致該疾病，治療選擇是有限的。CFTR活性調(diào)節(jié)劑可以水化各種受疾病影響的器官，幫助改善有關(guān)癥狀。正如上文所討論的，據(jù)信AF508-CFTR中508殘基的缺失防止初生蛋白正確地折疊，導(dǎo)致這種突變蛋白不能退出ER和運(yùn)輸至質(zhì)膜。其結(jié)果是，存在于質(zhì)膜的成熟蛋白數(shù)量不足，上皮組織內(nèi)氯化物的轉(zhuǎn)運(yùn)顯著減少。事實(shí)上，這種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被ER機(jī)構(gòu)有缺陷的ER加工的細(xì)胞現(xiàn)象已被顯示不僅是CF疾病的基礎(chǔ)，而且是廣泛的其它孤立性與遺傳性疾病的基礎(chǔ)。ER機(jī)構(gòu)可能發(fā)生故障的兩種方式要么是與蛋白質(zhì)的ER輸出的偶聯(lián)喪失，引起降解，要么是這些有缺陷/誤折疊的蛋白質(zhì)的ER蓄積[Aridor M.等，Nature Med.,5(7),pp 745-751(1999) ；Shastry,B.S.等，Neurochem. International,43,ppl_7 (2003)；Rutishaus er, J.等，Swiss Med ffkly, 132, pp 211-222(2002) ；Morello, JP 等，TIPS, 21，pp. 466-469(2000) ；Bross P.等，Human Mut.，14，pp. 186-198(1999)]。與前一類 ER故障有關(guān)的疾病有囊性纖維化(由誤折疊的AF508-CFTR引起，正如上文所討論的)，遺傳性肺氣腫(由al-抗胰蛋白酶非Piz變體引起)，遺傳性血色素沉著癥，凝血-纖維蛋白溶解缺陷癥，例如蛋白C缺陷癥，I型遺傳性血管性水腫，脂質(zhì)加工缺陷癥，例如家族性高膽固醇血，I型乳糜微粒血癥,無(wú)β脂蛋白血癥,溶酶體貯積病,例如I-細(xì)胞疾病/假性-赫爾勒(Hurler)綜合癥，粘多糖病(由溶酶體加工酶引起)，桑德霍夫/泰-薩克斯(Sandhof/Tay-Sachs)病(由β -己糖胺酶引起)，克里格勒-納賈爾(Crigler-Najjar)綜合癥II型(由Μ)Ρ-葡糖醛基-Sialyc-轉(zhuǎn)移酶引起)，多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥(hyperinsulemia),糖尿病(由胰島素受體引起)，拉倫(Laron)侏儒癥(由生長(zhǎng)激素受體引起)，髓過(guò)氧化物酶(myleoperoxidase)缺乏癥,原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能減退癥(由前促甲狀旁腺激素引起)，黑色素瘤(由酪氨酸酶引起)。與后一類ER故障有關(guān)的疾病有聚糖病(glycanosis)⑶G I型,遺傳性肺氣腫(由α I-抗胰蛋白酶PiZ變體引起)，先天性甲狀腺功能亢進(jìn)癥，成骨不全(由I，II，IV型前膠原引起)，遺傳性低纖維蛋白原血癥(由纖維蛋白原引起)，ACT缺乏癥(由α I-抗凝乳蛋白酶引起)，尿崩癥(DI)，后葉激素運(yùn)載蛋白性(neur0phySeal)DI(由后葉加壓素/V2-受體引起)，腎性DI(由水通道蛋白II引起)，夏-馬-圖三氏綜合征(由外周髓磷脂蛋白22引起)，佩-梅二氏病，神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病(由βΑΡΡ和早老蛋白引起)，帕金森氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化，進(jìn)行性核上性麻痹，皮克氏病，若干聚谷氨酰胺神經(jīng)障礙，例如亨廷頓氏病，I型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(spinocerebullar ataxia type I)，脊髓與延髓肌肉萎縮，齒狀核紅核(dentatorubal)蒼白球丘腦下部核萎縮，和肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良，以及海綿狀腦病，例如遺傳性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)，法布里氏病(由溶酶體α -半乳糖苷酶A引起)和斯-施二氏綜合征(由Prp加工缺陷引起)。除了 CFTR活性的增量調(diào)節(jié)以外，減少CFTR分泌陰離子也可以有益于分泌性腹瀉的治療，其中作為促分泌性活化的氯化物轉(zhuǎn)運(yùn)的結(jié)果，上皮水轉(zhuǎn)運(yùn)戲劇性地增加。該機(jī)理牽涉cAMP的升高和CFTR的刺激。盡管腹瀉有大量原因，不過(guò)由過(guò)量氯化物轉(zhuǎn)運(yùn)所致腹瀉性疾病的主要后果是共同的，包括脫水，酸中毒，生長(zhǎng)減退和死亡。急性與慢性腹瀉在世界很多地區(qū)代表了主要的醫(yī)學(xué)問(wèn)題。腹瀉在不到五歲的兒童中既是營(yíng)養(yǎng)不良的顯著因素，又是死亡的主導(dǎo)原因(5，000, 000例死亡/年)。分泌性腹 瀉也是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和慢性炎性腸疾病(IBD)患者中的危險(xiǎn)病癥。每年從工業(yè)化國(guó)家到發(fā)展中國(guó)家旅行的人中有一千六百萬(wàn)人患上腹瀉，腹瀉病例的嚴(yán)重性和數(shù)量因旅行的國(guó)家和地區(qū)而異。牲畜和寵物，例如牛，豬，馬，綿羊，山羊，貓和狗的腹瀉也稱為家畜腹瀉病，是這些動(dòng)物死亡的主要原因。腹瀉可以由任何重大轉(zhuǎn)變所致，例如斷奶或身體運(yùn)動(dòng)，以及應(yīng)答于多種細(xì)菌或病毒感染，一般發(fā)生在動(dòng)物生命的前幾個(gè)小時(shí)內(nèi)。最常見(jiàn)的致腹瀉性細(xì)菌是腸毒原性大腸桿菌(ETEC)，具有K99纖毛抗原。腹瀉的常見(jiàn)病毒原因包括輪狀病毒和冠形病毒。其它感染性成分包括隱孢子蟲(chóng)，蘭伯氏賈第蟲(chóng)和沙門(mén)氏菌等等。輪狀病毒感染的癥狀包括水樣便的排泄，脫水和虛弱。冠形病毒導(dǎo)致更嚴(yán)重的新生動(dòng)物疾病，具有比輪狀病毒感染更高的死亡率。不過(guò)經(jīng)常是年幼動(dòng)物可能同時(shí)感染有一種以上病毒或者病毒與細(xì)菌微生物的組合。這戲劇性地增加疾病的嚴(yán)重性。對(duì)可以用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中CFTR活性的CFTR活性調(diào)節(jié)劑存在需求。對(duì)使用這類CFTR活性調(diào)節(jié)劑治療CFTR-介導(dǎo)的疾病的方法存在需求。對(duì)調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物離體細(xì)胞膜中CFTR活性的方法存在需求。發(fā)明概述目前發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物用作CFTR調(diào)節(jié)劑。這些化
合物具有式⑴
R2 R3-R'
(Ri)n
(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1, R’ 1； R2, R3, R’ 3, R4和η如本文所述。這些化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療多種疾病，障礙或病癥或者減輕其嚴(yán)重性，所述疾病，障礙或病癥包括但不限于囊性纖維化，遺傳性肺氣腫，遺傳性血色素沉著癥，凝血-纖維蛋白溶解缺陷癥，例如蛋白C缺陷癥，I型遺傳性血管水腫，脂質(zhì)加工缺陷癥,例如家族性高膽固醇血癥,I型乳糜微粒血癥,無(wú)β脂蛋白血癥,溶酶體貯積病,例如I-細(xì)胞疾病/假性-赫爾勒綜合癥，粘多糖病，桑德霍夫/泰-薩克斯病，克里格勒-納賈爾綜合癥II型，多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥，糖尿病，拉倫侏儒癥，髓過(guò)氧化物酶缺乏癥，原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能減退癥，黑色素瘤，聚糖病CDG I型，遺傳性肺氣腫，先天性甲狀腺功能亢進(jìn)癥，成骨不全，遺傳性低纖維蛋白原血癥，ACT缺乏癥，尿崩癥(DI)，后葉激素運(yùn)載蛋白性DI，腎性DI，夏-馬-圖三氏綜合征，佩-梅二氏病，神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化，進(jìn)行性核上性麻痹，皮克氏病，若干聚谷氨酰胺神經(jīng)障礙，例如亨廷頓氏病，I型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，脊髓與延髓肌肉萎縮，齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮，和肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良，以及海綿狀腦病，例如遺傳性克-雅二氏病，法布里氏病和斯-施二氏綜合征，COPD,干眼病和斯耶格倫氏病。
發(fā)明詳述定義本文適用下列定義，另有說(shuō)明的除外。本文所用的術(shù)語(yǔ)“ABC-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”表示包含至少一個(gè)結(jié)合結(jié)構(gòu)域的ABC-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)或其片段，其中所述蛋白質(zhì)或其片段是體內(nèi)或體外存在的。本文所用的術(shù)語(yǔ)“結(jié)合結(jié)構(gòu)域”表示ABC-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上能夠與調(diào)節(jié)劑結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。例如參見(jiàn)Hwang, T. C.等，J. Gen.Physiol. (1998) :111 (3)，477-90。本文所用的術(shù)語(yǔ)“CFTR”表示囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子或其有調(diào)節(jié)劑活性的部分或完整突變體，包括但不限于AF508 CFTR和G551DCFTR(例如參見(jiàn) http://WWW.genet, sickkids. on. ca/cftr/,關(guān)于 CFTR 突變)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)”表示增加或降低例如活性達(dá)到可測(cè)量的量。通過(guò)增加ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，例如CFTR陰離子通道的活性來(lái)調(diào)節(jié)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，例如CFTR活性的化合物被稱為激動(dòng)劑。通過(guò)降低ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，例如CFTR陰離子通道的活性來(lái)調(diào)節(jié)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，例如CFTR活性的化合物被稱為拮抗劑。激動(dòng)劑作用于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，例如CFTR陰離子通道，增加受體轉(zhuǎn)導(dǎo)應(yīng)答于內(nèi)源性配體結(jié)合的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的能力。拮抗劑作用于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，例如CFTR，并且與內(nèi)源性配體或底物競(jìng)爭(zhēng)受體上的結(jié)合位點(diǎn)，降低受體轉(zhuǎn)導(dǎo)應(yīng)答于內(nèi)源性配體結(jié)合的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的能力。措辭“治療ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的疾病或減輕其嚴(yán)重性”表示治療直接由ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和/或CFTR活性所導(dǎo)致的疾病和減輕不直接由ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和/或CFTR陰離子通道活性所導(dǎo)致的疾病的癥狀。其癥狀可能受到ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和/或CFTR活性影響的疾病的實(shí)例包括但不限于囊性纖維化，遺傳性肺氣腫，遺傳性血色素沉著癥，凝血-纖維蛋白溶解缺陷癥，例如蛋白C缺陷癥，I型遺傳性血管性水腫，脂質(zhì)加工缺陷癥，例如家族性高膽固醇血癥，I型乳糜微粒血癥，無(wú)β脂蛋白血癥，溶酶體貯積病，例如I-細(xì)胞疾病/假性-赫爾勒綜合癥，粘多糖病，桑德霍夫/泰-薩克斯病，克里格勒-納賈爾綜合癥II型，多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥，糖尿病，拉倫侏儒癥，髓過(guò)氧化物酶缺乏癥，原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能減退癥，黑色素瘤，聚糖病CDG I型，遺傳性肺氣腫，先天性甲狀腺功能亢進(jìn)癥，成骨不全，遺傳性低纖維蛋白原血癥，ACT缺乏癥，尿崩癥(DI)，后葉激素運(yùn)載蛋白性DI，腎性DI，夏-馬-圖三氏綜合征，佩-梅二氏病，神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化，進(jìn)行性核上性麻痹，皮克氏病，若干聚谷氨酰胺神經(jīng)障礙，例如亨廷頓氏病，I型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，脊髓與延髓肌肉萎縮，齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮，和肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良，以及海綿狀腦病，例如遺傳性克-雅二氏病，法布里氏病和斯-施二氏綜合征，C0PD,干眼病和斯耶格倫氏病。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)兀素符合Periodic Table of the Elements, CASversion, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理參見(jiàn)“Organic Chemistry，，，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito : 1999 和“March’s Advanced Organic Chemistry，，, 5 th Ed. , Ed. Smith, Μ. B.和 March, J. , JohnWiley & Sons, New York :2001，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)兀素符合Periodic Table of theElements, CASversion, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述在“Organic Chemistry，，，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito :1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed. ,Ed. Smith,M. B.和 March, J. , JohnWiley & Sons, New York :2001 中。 本文所用的術(shù)語(yǔ)“脂族基”涵蓋術(shù)語(yǔ)烷基，烯基，炔基，它們各自任選地如下所述被取代。本文所用的“烷基”表示含有1-8個(gè)(例如1-6個(gè)或1-4個(gè))碳原子的飽和脂族烴基團(tuán)。烷基可以是直鏈或支鏈的。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正庚基或2-乙基己基。烷基可以(也就是任選地)被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如鹵素，環(huán)脂族基[例如環(huán)烷基或環(huán)烯基]，雜環(huán)脂族基[例如雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基]，芳基，雜芳基，烷氧基，芳?；?，雜芳?；?，?；鵞例如(脂族基)羰基，(環(huán)脂族基)羰基或(雜環(huán)脂族基)羰基]，硝基，氰基，酰氨基[例如(環(huán)烷基烷基)羰 基氣基，芳基擬基氣基，芳燒基擬基氣基，(雜環(huán)燒基)擬基氣基，(雜環(huán)燒基燒基)擬基氣基，雜芳基擬基氣基，雜芳燒基擬基氣基]，氣基[例如脂族基氣基，環(huán)脂族基氣基或雜環(huán)脂族基氣基]，橫酸基[例如脂族基橫酸基]，亞橫酸基，硫燒基，橫氧基，服，硫服，氣橫酸基，磺酰胺，氧代，羧基，氨基甲?；h(huán)脂族基氧基，雜環(huán)脂族基氧基，芳基氧基，雜芳基氧基，芳烷基氧基，雜芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基或羥基。取代烷基的某些實(shí)例包括羧基烷基(例如H00C-烷基，烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)，氰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，酰基烷基，羥基烷基，芳烷基，(烷氧基芳基)烷基，(磺?；被?烷基(例如(燒基橫酸基氣基)燒基)，氣基燒基，酸氣基燒基，(環(huán)脂族基)燒基，氛基燒基或齒代烷基，但不限于此。本文所用的“烯基”表示含有2-8個(gè)(例如2-6個(gè)或2_4個(gè))碳原子和至少一條雙鍵的脂族碳基團(tuán)。象烷基一樣，烯基可以是直鏈或支鏈的。烯基的實(shí)例包括但不限于烯丙基，異丙烯基，2- 丁烯基和2-己烯基。烯基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如鹵素，環(huán)脂族基，雜環(huán)脂族基，芳基，雜芳基，烷氧基，芳?；?，雜芳?；；鵞例如(環(huán)脂族基)擬基或(雜環(huán)脂族基)擬基]，硝基，氰1基，酸基[例如脂族基擬基，環(huán)脂族基擬基，芳基擬基，雜環(huán)脂族基擬基或雜芳基擬基]，酸氣基[例如(環(huán)燒基燒基)擬基氣基，芳基擬基氣基，芳燒基擬基氣基，(雜環(huán)燒基)擬基氣基，(雜環(huán)燒基燒基)擬基氣基，雜芳基擬基氣基，雜芳燒基擬基氣基燒基氣基擬基，環(huán)燒基氣基擬基，雜環(huán)燒基氣基擬基，芳基氣基擬基或雜芳基氨基羰基]，氨基[例如脂族基氨基或脂族基磺酰基氨基]，磺酰基[例如烷基磺?；h(huán)脂族基磺?；蚍蓟酋；鵠，亞磺?；蛲榛?，磺氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，氨基甲?；?，環(huán)脂族基氧基，雜環(huán)脂族基氧基，芳基氧基，雜芳基氧基，芳烷基氧基，雜芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基或羥基。本文所用的“炔基”表示含有2-8個(gè)(例如2-6個(gè)或2_4個(gè))碳原子和至少一條叁鍵的脂族碳基團(tuán)。炔基可以是直鏈或支鏈的。炔基的實(shí)例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如芳?；?，雜芳?；檠趸?，環(huán)烷基氧基，雜環(huán)烷基氧基，芳基氧基，雜芳基氧基，芳烷基氧基，硝基，羧基，氰基，齒素，羥基，磺基，巰基，硫燒基[例如脂族基硫燒基或環(huán)脂族基硫燒基]，亞橫酸基[例如脂族基亞橫酸基或環(huán)脂族基亞磺?；鵠，磺?；鵞例如脂族基磺酰基，脂族基氨基磺?；颦h(huán)脂族基磺?；鵠，酰氨基[例如氣基擬基，燒基氣基擬基，燒基擬基氣基，環(huán)燒基氣基擬基，雜環(huán)燒基氣基擬基，環(huán)燒基擬基氣基，芳基氣基擬基，芳基擬基氣基，芳燒基擬基氣基，(雜環(huán)燒基)擬基氣基，(環(huán)燒基燒基)擬基氣基，雜芳燒基擬基氣基，雜芳基擬基氣基或雜芳基氣基擬基]，服，硫服，氣橫酸基，橫酸胺，燒氧基擬基，燒基擬基氧基，環(huán)脂族基，雜環(huán)脂族基，芳基，雜芳基，酸基[例如(環(huán)脂族基)羰基或(雜環(huán)脂族基)羰基]，氨基[例如脂族基氨基]，磺氧基，氧代，竣基，氣基甲酸基，(環(huán)脂族基)氧基，(雜環(huán)脂族基)氧基或(雜芳基)燒氧基。本文所用的“酰氨基”涵蓋“氨基羰基”和“羰基氨基”。這些術(shù)語(yǔ)在單獨(dú)或者與另一基團(tuán)結(jié)合使用時(shí)表示酰氨基，例如用于末端時(shí)的N (RxRy) -C (O)-或RyC (O) -N (Rx)-和用于內(nèi)部時(shí)的-C(O)-N(Rx)-或-N(Rx)-C(O)-,其中RIPRy是如下所定義的。酰氨基的實(shí)例包括燒基酸氣基(例如燒基擬基氣基或燒基擬基氣基)，(雜環(huán)脂族基)酸氣基，(雜芳燒基)酰氨基，(雜芳基)酰氨基，(雜環(huán)烷基)烷基酰氨基，芳基酰氨基，芳烷基酰氨基，(環(huán)烷基)燒基酸氣基或環(huán)燒基酸氣基。本文所用的“氨基”表示-NRxRy，其中Rx和Ry各自獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)脂族基，(環(huán)脂族基)脂族基，芳基，芳脂族基，雜環(huán)脂族基，(雜環(huán)脂族基)脂族基，雜芳基，竣基，硫燒基，亞橫酸基，橫酸基，(脂族基)擬基，(環(huán)脂族基)擬基，((環(huán)脂族基)脂族基)擬基， 芳基羰基，(芳脂族基)羰基，(雜環(huán)脂族基)羰基，((雜環(huán)脂族基)脂族基)羰基，(雜芳基)羰基或(雜芳脂族基)羰基，它們各自是如本文所定義的和任選被取代的。氨基的實(shí)例包括烷基氨基，二烷基氨基或芳基氨基。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“氨基”不是末端基團(tuán)時(shí)(例如烷基羰基氨基)，它是由-NRx-所代表的。Rx具有與上述定義相同的含義。本文所用的單獨(dú)或者作為更大基團(tuán)“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的“芳基”表示單環(huán)(例如苯基)，二環(huán)(例如茚基，萘基，四氫萘基，四氫茚基)和三環(huán)(例如芴基，四氫芴基，四氫蒽基，蒽基)的環(huán)系，其中單環(huán)的環(huán)系是芳族的或者二環(huán)或三環(huán)環(huán)系中的至少一個(gè)環(huán)是芳族的。二環(huán)和三環(huán)的基團(tuán)包括苯并稠合的2-3元碳環(huán)的環(huán)。例如，苯并稠合的基團(tuán)包括與兩個(gè)或多個(gè)C4_8碳環(huán)基團(tuán)稠合的苯基。芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，包括脂族基[例如燒基，稀基或塊基];環(huán)脂族基；(環(huán)脂族基)脂族基；雜環(huán)脂族基；(雜環(huán)脂族基)脂族基；芳基；雜芳基；燒氧基；(環(huán)脂族基)氧基；(雜環(huán)脂族基)氧基；芳基氧基；雜芳基氧基；(芳脂族基)氧基；(雜芳脂族基)氧基；芳酰基；雜芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合的二環(huán)或三環(huán)芳基的非芳族碳環(huán)上)；硝基；羧基；酰氨基；?；鵞例如脂族基擬基；(環(huán)脂族基)擬基；((環(huán)脂族基)脂族基)擬基；(芳脂族基)擬基；(雜環(huán)脂族基)羰基；((雜環(huán)脂族基)脂族基)羰基；或(雜芳脂族基)羰基];磺?；鵞例如脂族基橫酸基或氣基橫酸基];亞橫酸基[例如脂族基亞橫酸基或環(huán)脂族基亞橫酸基];硫燒基[例如脂族基硫燒基];氰1基；齒素；輕基；疏基；橫氧基；服；硫服；氣橫酸基；橫酸胺；或氨基甲?；?。作為替代選擇，芳基可以是未取代的。取代的芳基的非限制性實(shí)例包括鹵代芳基[例如一 _，二(例如對(duì)，間-二鹵代芳基)和(三鹵代)芳基];(羧基)芳基[例如(烷氧基羰基)芳基，((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基];(酰氨基)芳基[例如(氨基羰基)芳基，(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基，(烷基羰基)氨基芳基，(芳基氨基羰基)芳基和(((雜芳基)氨基)羰基)芳基];氨基芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基];(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺?；?芳基[例如(氨基磺?；?芳基];(烷基磺?；?芳基；(氰基)芳基；(羥基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羥基)芳基，((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((燒基橫酸基)氣基)燒基)芳基；((雜環(huán)脂族基)擬基)芳基；((燒基橫酸基)燒基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羥基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三鹵代烷基)芳基；對(duì)-氨基-間-烷氧基羰基芳基；對(duì)-氨基-間-氰基芳基；對(duì)- 素-間-氨基芳基；或(間-(雜環(huán)脂族基)-鄰-(烷基))芳基。本文所用的“芳脂族基”例如“芳烷基”，表示被芳基取代的脂族基團(tuán)(例如Cy烷基)?！爸寤保巴榛焙汀胺蓟笔侨绫疚乃x的。芳脂族基，例如芳烷基的實(shí)例為芐基。本文所用的“芳燒基”表不被芳基取代的燒基(例如Cu燒基)?！盁焙汀胺蓟倍家呀?jīng)如上所定義。芳烷基的實(shí)例為芐基。芳烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如脂族基[例如烷基，烯基或炔基，包括羧基烷基，羥基烷基或齒代烷基，例如三氟甲基]，環(huán)脂族基[例如環(huán)燒基或環(huán)稀基]，(環(huán)燒基)燒基，雜環(huán)燒基，(雜環(huán)燒基)燒基，芳基，雜芳基，烷氧基，環(huán)烷基氧基，雜環(huán)烷基氧基，芳基氧基，雜芳基氧基，芳烷基氧基，雜芳烷基氧基，芳酸基，雜芳酸基，硝基，竣基，燒氧基擬基，燒基擬基氧基，酸氣基[例如氣基擬基，燒基擬基氣基，環(huán)燒基擬基氣基，(環(huán)燒基燒基)擬基氣基，芳基擬基氣基，芳燒基擬基氣基，(雜環(huán)燒基)擬基氣基，(雜環(huán)燒基燒基)擬基氣基，雜芳基擬基氣基或雜芳燒基擬基氣基]，氰1基，鹵素，羥基，?；瑤€基，烷基硫烷基，磺氧基，脲，硫脲，氨磺?；酋０?，氧代或氨基甲酰基。本文所用的“二環(huán)的環(huán)系”包括構(gòu)成兩個(gè)環(huán)的8-12(例如9，10或11)元結(jié)構(gòu)，其中這兩個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)共用原子(例如共用2個(gè)原子)。二環(huán)的環(huán)系包括二環(huán)脂族基(例如二環(huán)烷基或二環(huán)烯基)，二環(huán)雜脂族基，二環(huán)芳基和二環(huán)雜芳基。本文所用的“環(huán)脂族基”涵蓋“環(huán)烷基”和“環(huán)烯基”，它們各自任選地如下所述被取代。本文所用的“環(huán)烷基”表示3-10個(gè)(例如5-10個(gè))碳原子的飽和碳環(huán)單或二環(huán)(稠合或橋連)環(huán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，金剛烷基，降冰片基，立方烷基(cubyl)，八氫茚基，十氫萘基，二環(huán)[3. 2. I]辛基，二環(huán)[2. 2. 2]辛基，二環(huán)[3. 3. I]壬基，二環(huán)[3. 3. 2.]癸基，二環(huán)[2. 2. 2]辛基，金剛烷基，氮雜環(huán)烷基或((氨基羰基)環(huán)烷基)環(huán)烷基。本文所用的“環(huán)烯基”表示具有一或多條雙鍵的3-10個(gè)(例如4-8個(gè))碳原子的非芳族碳環(huán)的環(huán)。環(huán)烯基的實(shí)例包括環(huán)戊烯基，1，4-環(huán)己二烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)辛烯基，六氫茚基，八氫萘基，環(huán)己烯基，環(huán)戊烯基，二環(huán)[2. 2. 2]辛烯基或二環(huán)[3. 3. I]壬烯基。環(huán)烷基或環(huán)烯基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如脂族基[例如燒基，稀基或塊基]，環(huán)脂族基，(環(huán)脂族基)脂族基，雜環(huán)脂族基，(雜環(huán)脂族基)脂族基，芳基，雜芳基，烷氧基，(環(huán)脂族基)氧基，(雜環(huán)脂族基)氧基，芳基氧基，雜芳基氧基，(芳脂族基)氧基，(雜芳脂族基)氧基，芳?；?，雜芳酰基，氨基，酰氨基[例如(脂族基)羰基氣基，(環(huán)脂族基)擬基氣基，((環(huán)脂族基)脂族基)擬基氣基，(芳基)擬基氣基，(芳脂族基)擬基氣基，(雜環(huán)脂族基)擬基氣基，((雜環(huán)脂族基)脂族基)擬基氣基，(雜芳基)羰基氨基或(雜芳脂族基)羰基氨基]，硝基，羧基[例如H00C-，烷氧基羰基或烷基羰基氧基]，酰基[例如(環(huán)脂族基)羰基，((環(huán)脂族基)脂族基)羰基，(芳脂族基)羰基，(雜環(huán)脂族基)羰基，((雜環(huán)脂族基)脂族基)羰基或(雜芳脂族基)羰基]，氰基，鹵素，輕基，疏基，橫酸基[例如燒基橫酸基和芳基橫酸基]，亞橫酸基[例如燒基亞橫酸基]，硫燒基[例如燒基硫燒基]，橫氧基，服，硫服，氣橫酸基，橫酸胺，氧代或氣基甲酸基。本 文所用的“環(huán)狀結(jié)構(gòu)部分”包括環(huán)脂族基，雜環(huán)脂族基，芳基或雜芳基，它們各自已經(jīng)如前文所定義。本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)脂族基”涵蓋雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基，它們各自任選地如下所述被取代。本文所用的“雜環(huán)烷基”表示3-10元單或二環(huán)(稠合或橋連)(例如5-至10-元單或二環(huán))飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是雜原子(例如N，0，S或其組合)。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括哌啶基，哌嗪基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，I, 4- 二氧雜環(huán)戊烷基，I, 4- 二噻烷基，I, 3- 二氧雜環(huán)戊烷基，噁唑烷基，異噁唑烷基，嗎啉基，硫嗎啉基，八氫苯并呋喃基，八氫苯并吡喃基，八氫苯并噻喃基，八氫吲哚基，八氫吡啶基，十氫喹啉基，八氫苯并[b]噻吩基，2-氧雜-二環(huán)[2. 2. 2]辛基，I-氮雜-二環(huán)[2. 2. 2]辛基，3-氮雜-二環(huán)[3. 2. I]辛基和2，6-二氧雜-三環(huán)[3.3. I. 03’7]壬基。單環(huán)的雜環(huán)烷基可以與苯基稠合，例如四氫異喹啉。本文所用的“雜環(huán)烯基”表示具有一條或多條雙鍵的單或二環(huán)(例如5-至10-元單或二環(huán))非芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是雜原子(例如N，0或S)。單環(huán)和二環(huán)的雜脂族基團(tuán)是按照標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名加以編號(hào)的。雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如脂族基[例如烷基，稀基或塊基]，環(huán)脂族基，(環(huán)脂族基)脂族基，雜環(huán)脂族基，(雜環(huán)脂族基)脂族基，芳基，雜芳基，烷氧基，(環(huán)脂族基)氧基，(雜環(huán)脂族基)氧基，芳基氧基，雜芳基氧基，(芳脂族基)氧基，(雜芳脂族基)氧基，芳酰基，雜芳酰基，氨基，酰氨基[例如(脂族基)羰基氨基，(環(huán)脂族基)擬基氣基，((環(huán)脂族基)脂族基)擬基氣基，(芳基)擬基氣基，(芳脂族基)擬基氣基，(雜環(huán)脂族基)擬基氣基，((雜環(huán)脂族基)脂族基)擬基氣基，(雜芳基)羰基氨基或(雜芳脂族基)羰基氨基]，硝基，羧基[例如H00C-，烷氧基羰基或烷基羰基氧基]，?；鵞例如(環(huán)脂族基)羰基，((環(huán)脂族基)脂族基)羰基，(芳脂族基)羰基，(雜環(huán)脂族基)羰基，((雜環(huán)脂族基)脂族基)羰基或(雜芳脂族基)羰基]，硝基，氰基，鹵素，輕基，疏基，橫酸基[例如燒基橫酸基或芳基橫酸基]，亞橫酸基[例如燒基亞橫酸基]，硫燒基[例如燒基硫燒基]，橫氧基，服，硫服，氣橫酸基，橫酸胺，氧代或氣基甲酸基。本文所用的“雜芳基”表示具有4至15個(gè)環(huán)原子的單環(huán)，二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是雜原子(例如N，O, S或其組合)，其中單環(huán)環(huán)系是芳族的或者二環(huán)或三環(huán)環(huán)系中的至少一個(gè)環(huán)是芳族的。雜芳基包括具有2至3個(gè)環(huán)的苯并稠合環(huán)系。例如，苯并稠合的基團(tuán)包括苯并稠合于一個(gè)或兩個(gè)4至8元雜環(huán)脂族基團(tuán)(例如吲嗪基，吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，二氫吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基或異喹啉基)。一些雜芳基的實(shí)例是氮雜環(huán)丁烷基，吡啶基，IH-吲唑基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，異喹啉基，苯并噻唑基，咕噸，噻噸，吩噻嗪，二氫吲哚，苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，噌啉基，喹啉基，喹唑啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，異喹啉基，4H-喹嗪基，苯并-1，2，5-噻二唑基或1，8-萘啶基。單環(huán)雜芳基非限制性地包括呋喃基，噻吩基，2H-吡咯基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，I, 3，4-噻二唑基，2H-吡喃基，4-H-吡喃基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡唑基，吡嗪基或1，3，5-三嗪基。單環(huán)雜芳基是按照標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名加以編號(hào)的。二環(huán)雜芳基非限制性地包括吲嗪基，吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，二氫吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基，異喹啉基，吲嗪基，異吲哚基，吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，I, 8-萘啶基或蝶啶基。二環(huán)雜芳基是按照標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名加以編號(hào)的。雜芳基為任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如脂族基[例如烷基，烯基或炔基];環(huán)脂族基；(環(huán)脂族基)脂族基；雜環(huán)脂族基；(雜環(huán)脂族基)脂族基；芳基；雜芳基；燒氧基；(環(huán)脂族基)氧基；(雜環(huán)脂族基)氧基；芳基氧基；雜芳基氧基；(芳脂族基)氧基；(雜芳脂族基)氧基；芳?；浑s芳?；?；氨基；氧代(在二環(huán)或三環(huán)雜芳基的非芳族碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)上)；羧基；酰氨基；酰基[例如脂族基羰基；(環(huán)脂族基)羰基；((環(huán)脂族基)脂族基)擬基；(芳脂族基)擬基；(雜環(huán)脂族基)擬基；((雜環(huán)脂族基)脂族基)擬 基；或(雜芳脂族基)擬基];橫酸基[例如脂族基橫酸基或氣基橫酸基];亞橫酸基[例如脂族基亞橫酸基];硫燒基[例如脂族基硫燒基];硝基；氛基；齒素；輕基；疏基；橫氧基；服；硫服；氨磺?；?；磺酰胺；或氨基甲?；?。作為替代選擇，雜芳基可以是未取代的。取代的雜芳基的非限制性實(shí)例包括(鹵代)雜芳基[例如一-和二 _(鹵代)雜芳基];(羧基)雜芳基[例如(烷氧基羰基)雜芳基];氰基雜芳基；氨基雜芳基[例如((烷基磺?；?氨基)雜芳基和((二烷基)氨基)雜芳基];(酰氨基)雜芳基[例如氨基擬基雜芳基，((燒基擬基)氣基)雜芳基，((((燒基)氣基)燒基)氣基擬基)雜芳基，
(((雜芳基)氣基)擬基)雜芳基，((雜環(huán)脂族基)擬基)雜芳基和((燒基擬基)氣基)雜芳基];(氰基烷基)雜芳基；(烷氧基)雜芳基；(氨磺酰基)雜芳基[例如(氨基磺?；?雜芳基];(磺?；?雜芳基[例如(烷基磺?；?雜芳基];(羥基烷基)雜芳基；(烷氧基烷基)雜芳基；(羥基)雜芳基；((羧基)烷基)雜芳基；[((二烷基)氨基)烷基]雜芳基；(雜環(huán)脂族基)雜芳基；(環(huán)脂族基)雜芳基；(硝基烷基)雜芳基；(((烷基磺?；?氨基)烷基)雜芳基；((烷基磺?；?烷基)雜芳基；(氰基烷基)雜芳基；(?；?雜芳基[例如(烷基羰基)雜芳基];(烷基)雜芳基和(鹵代烷基)雜芳基[例如三鹵代烷基雜芳基]。本文所用的“雜芳脂族基(例如雜芳烷基)”表示被雜芳基取代的脂族基團(tuán)(例如CV4烷基)?！爸寤?，“烷基”和“雜芳基”已經(jīng)如上所定義。本文所用的“雜芳燒基”表不被雜芳基取代的燒基(例如Cu燒基)?！盁焙汀半s芳基”都已經(jīng)如上所定義。雜芳烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如烷基(包括竣基燒基，輕基燒基和齒代燒基，例如二氣甲基)，稀基，塊基，環(huán)燒基，(環(huán)燒基)燒基，雜環(huán)烷基，(雜環(huán)烷基)烷基，芳基，雜芳基，烷氧基，環(huán)烷基氧基，雜環(huán)烷基氧基，芳基氧基，雜芳基氧基，芳烷基氧基，雜芳烷基氧基，芳?；s芳?；?，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，氣基擬基，燒基擬基氣基，環(huán)燒基擬基氣基，(環(huán)燒基燒基)擬基氣基，芳基擬基氣基，芳燒基擬基氣基，(雜環(huán)燒基)擬基氣基，(雜環(huán)燒基燒基)擬基氣基，雜芳基擬基氣基，雜芳燒基擬基氣基，氰1基，齒素，輕基，酸基，疏基，燒基硫燒基，橫氧基，服，硫服，氣橫酸基，橫酰胺，氧代或氨基甲?；?br> 本文所用的“環(huán)狀結(jié)構(gòu)部分”包括環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烯基，芳基或雜芳基，它們各自已經(jīng)如前文所定義。本文所用的“酰基”表示甲?；騌x-C (O)-(例如烷基-C (O) _，也稱之為“烷基羰基”)，其中Rx和“烷基”已經(jīng)如前文所定義。乙?；托挛祯；鶠轷；膶?shí)例。本文所用的“芳?；被颉半s芳?；北硎痉蓟?C(O)-或雜芳基-C(O)-。芳?；螂s芳?；姆蓟碗s芳基部分任選地如前文所定義被取代。本文所用的“烷氧基”表示烷基-0-，其中“烷基”已經(jīng)如前文所定義。本文所用的“氨基甲酰基”表示具有結(jié)構(gòu)-O-CO-NRxRy或-NRx-CO-O-Rz的基團(tuán)，其 中Rx和Ry已經(jīng)如上所定義且Rz可以為脂族基，芳基，芳脂族基，雜環(huán)脂族基，雜芳基或雜芳脂族基。本文所用的“羧基”表示用作末端基團(tuán)時(shí)的-C00H，-COORx, -OC(O)H, -OC(O)Rx ;或者用作內(nèi)部基團(tuán)時(shí)的-OC (O)-或-C (O) O-。本文所用的“鹵代脂族基”表示被1，2或3個(gè)鹵素取代的脂族基團(tuán)。例如，術(shù)語(yǔ)鹵代烷基包括基團(tuán)-CF3。本文所用的“巰基”表示-SH。本文所用的“磺基”表示用于末端時(shí)的-SO3H或-SO3Rx,或者用于內(nèi)部時(shí)的-S (O) 3_。本文所用的“磺?；被被鶊F(tuán)表示用于末端時(shí)的結(jié)構(gòu)-NRx-S(O)2-NRyRz和用于內(nèi)部時(shí)的結(jié)構(gòu)-NRx-S (O)2-NRy-，其中Rx，Ry和Rz已經(jīng)如上所定義。本文所用的“氨磺酰基”基團(tuán)表示用于末端時(shí)的結(jié)構(gòu)-S(O)2-NRxRy或-NRx-S (O) 2-Rz ;或者用于內(nèi)部時(shí)的結(jié)構(gòu)-S (O) 2-NRx-或-NRx-S (O) 2_，其中Rx，Ry和Rz是如上所定義的。本文所用的“硫烷基”表示用于末端時(shí)的-S-Rx和用于內(nèi)部時(shí)的-S-，其中Rx已經(jīng)如上所定義。硫烷基的實(shí)例包括烷基硫烷基。本文所用的“亞磺?；北硎居糜谀┒藭r(shí)的-S (O) -Rx和用于內(nèi)部時(shí)的-S (O) _，其中Rx已經(jīng)如上所定義。本文所用的“磺?；北硎居糜谀┒藭r(shí)的-S(O)2-Rx和用于內(nèi)部時(shí)的-S(O)2-，其中Rx已經(jīng)如上所定義。本文所用的“亞砜氧基”表示用于末端時(shí)的-O-SO-Rx或-SO-O-Rx和用于內(nèi)部時(shí)的-O-S (O)-或-S (O) -0-，其中Rx已經(jīng)如上所定義。本文所用的“齒素”或“齒素”表示氟，氯，溴或碘。本文所用的“烷氧基羰基”被術(shù)語(yǔ)羧基所涵蓋，單獨(dú)或者與另一基團(tuán)結(jié)合用于表示諸如燒基-O-C (O)-等基團(tuán)。本文所用的“烷氧基烷基”表示烷基，例如烷基-O-烷基_，其中烷基已經(jīng)如上所定義。本文所用的“羰基”表示-C (O) _。本文所用的“氧代”表示=0。本文所用的“氨基烷基”表示結(jié)構(gòu)(RxRy) N-烷基_。本文所用的“氰基烷基”表示結(jié)構(gòu)(NC)-烷基_。本文所用的“脲”基表示結(jié)構(gòu)-NRx-CO-NRyRz,且“硫脲”基表示用于末端時(shí)的結(jié)構(gòu)-NRx-CS-NRyRz和用于內(nèi)部時(shí)的-NRx-CO-NRy-或-NRx-CS-NRy-，其中Rx，Ry和Rz已經(jīng)如上所定義。本文所用的“胍”基表示結(jié)構(gòu)-N=C(N(RxRy))N(RxRy)，其中Rx和Ry已經(jīng)如上所定義。本文所用的術(shù)語(yǔ)“脒”基表示結(jié)構(gòu)-C=(NRx)N(RxRy)，其中Rx和Ry已經(jīng)如上所定義。一般而言，術(shù)語(yǔ)“鄰位”表示包括兩個(gè)或多個(gè)碳原子的基團(tuán)上的取代基位置，其中取代基附著于相鄰的碳原子。一般而言，術(shù)語(yǔ)“孿位”表示包括兩個(gè)或多個(gè)碳原子的基團(tuán)上的取代基位置，其中取代基附著于相同的碳原子。術(shù)語(yǔ)“末端”和“內(nèi)部”表示取代基內(nèi)基團(tuán)的位置。當(dāng)基團(tuán)存在于不進(jìn)一步鍵合于化學(xué)結(jié)構(gòu)其余部分的取代基末端時(shí)，該基團(tuán)是末端的。羧基烷基，即RxO(O)C-烷基是用于 末端的羧基的實(shí)例。當(dāng)基團(tuán)存在于鍵合于化學(xué)結(jié)構(gòu)其余部分的取代基中間時(shí)，該基團(tuán)是內(nèi)部的。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)
0-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是用于內(nèi)部的羧基的實(shí)例。本文所用的術(shù)語(yǔ)“脒“基表示結(jié)構(gòu)-C=(NRx)N(RxRy)，其中Rx和Ry已經(jīng)如上所定義。本文所用的“環(huán)狀基團(tuán)”包括單_，二-和三-環(huán)的環(huán)系，包括環(huán)脂族基，雜環(huán)脂族基，芳基或雜芳基，它們各自已經(jīng)如前文所定義。本文所用的“橋連二環(huán)的環(huán)系”表示二環(huán)的雜環(huán)脂族環(huán)系或二環(huán)的環(huán)脂族環(huán)系，其中這些環(huán)是橋連的。橋連二環(huán)環(huán)系的實(shí)例包括但不限于金剛烷基，降冰片基，二環(huán)[3.2.1]辛基，二環(huán)[2. 2. 2]辛基，二環(huán)[3. 3. I]壬基，二環(huán)[3. 2. 3]壬基，2-氧雜二環(huán)[2. 2. 2]辛基，
1-氮雜二環(huán)[2.2. 2]辛基，3-氮雜二環(huán)[3. 2. I]辛基和2，6- 二氧雜-三環(huán)[3. 3. I. O3，7]壬基。橋連二環(huán)環(huán)系可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如烷基(包括羧基烷基，羥基烷基和齒代燒基例如二氣甲基)，稀基，塊基，環(huán)燒基，(環(huán)燒基)燒基，雜環(huán)燒基，(雜環(huán)燒基)烷基，芳基，雜芳基，烷氧基，環(huán)烷基氧基，雜環(huán)烷基氧基，芳基氧基，雜芳基氧基，芳烷基氧基，雜芳烷基氧基，芳?；s芳?；?，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基擬基氣基，環(huán)燒基擬基氣基，(環(huán)燒基燒基)擬基氣基，芳基擬基氣基，芳燒基擬基氣基，(雜環(huán)燒基)擬基氣基，(雜環(huán)燒基燒基)擬基氣基，雜芳基擬基氣基，雜芳燒基擬基氣基，氰基，齒素，羥基，?；?，巰基，烷基硫烷基，磺氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代或氨基甲酰基。本文所用的“脂族鏈”表示支鏈或直鏈脂族基團(tuán)(例如烷基，烯基或炔基)。直鏈脂族鏈具有結(jié)構(gòu)-[CH2]V-，其中V是1-6。支鏈脂族鏈?zhǔn)潜灰粋€(gè)或多個(gè)脂族基團(tuán)取代的直鏈脂族鏈。支鏈脂族鏈具有結(jié)構(gòu)_[CHQ]V_，其中Q是氫或脂族基團(tuán)；不過(guò)，Q應(yīng)當(dāng)在至少一種情形中是脂族基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)脂族鏈包括烷基鏈，烯基鏈和炔基鏈，其中烷基，烯基和炔基是如上所定義的。措辭“任選被取代的”與措辭“取代或未取代的”可互換使用。如本文所述，本發(fā)明化合物可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如上文所一般性闡述的，或者如本發(fā)明的特定大類，小類和品種所例證的。如本文所述，變量R1, R2, R3和R4以及式I所含有的其它變量涵蓋具體的基團(tuán)，例如烷基和芳基。除非另有注解，就變量R1, R2, R3和R4和其中所含有的其它變量而言的每個(gè)具體基團(tuán)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)本文所述取代基取代。具體基團(tuán)的每個(gè)取代基進(jìn)一步可選地被一至三個(gè)齒素，氰基，氧代基，烷氧基，羥基，氨基，硝基，芳基，齒代燒基和燒基取代。例如，燒基可以被燒基硫燒基取代，燒基硫燒基可以可選地被一至二個(gè)齒素，氰1基，氧代基，燒氧基，輕基，氣基，硝基，芳基，齒代燒基和燒基取代。作為附加的實(shí)例，(環(huán)烷基)羰基氨基的環(huán)烷基部分可以可選地被一至三個(gè)鹵素，氰基，烷氧基，羥基，硝基，鹵代烷基和烷基取代。當(dāng)兩個(gè)烷氧基鍵合于相同原子或相鄰原子時(shí)，這兩個(gè)烷氧基可以與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)。
一般而言，術(shù)語(yǔ)“取代”無(wú)論前面有無(wú)術(shù)語(yǔ)“任選”，都表示給定結(jié)構(gòu)中的氫原子團(tuán)被指定取代基的原子團(tuán)所代替。具體的取代基是如上文定義和下文化合物說(shuō)明及其實(shí)施例所述的。除非另有說(shuō)明，可選被取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)每個(gè)可取代的位置上具有取代基，若任意給定結(jié)構(gòu)中一個(gè)以上位置可以被一個(gè)以上選自指定組的取代基所取代，則取代基可以在每個(gè)位置上是相同或不同的。環(huán)取代基，例如雜環(huán)烷基可以鍵合于另一個(gè)環(huán)，例如環(huán)烷基，構(gòu)成螺-二環(huán)的環(huán)系，例如兩個(gè)環(huán)共享一個(gè)共用原子。正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到的，本發(fā)明所關(guān)注的取代基組合是形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的那些組合。本文所用的措辭“至多”表示O或等于或小于下列措辭中的數(shù)字的任意的整數(shù)。例如，“至多3個(gè)”表示0，1，2和3中的任意一個(gè)。本文所用的措辭“穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的”表示在受到用于它們制備，檢測(cè)，優(yōu)選回收，純化的條件和用于一種或多種本文所公開(kāi)的目的時(shí)基本上不變的化合物。在有些實(shí)施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是在沒(méi)有水分或其它化學(xué)反應(yīng)性條件的存在下，在40°C或以下的溫度下保持至少一周而基本上不發(fā)生變化的化合物。本文所用的有效量被定義為賦予所治療的患者以治療效果所需的量，通?；诨颊叩哪挲g，體表面積，體重和健康狀況加以確定。動(dòng)物與人用劑量的相互關(guān)系(基于每平方米機(jī)體表面的毫克數(shù))如 Freireich 等，Cancer Chemother. Rep. ,50 :219(1966)所述。從患者的身高和體重可以近似地確定體表面積。例如參見(jiàn)Scientific Tables,GeigyPharmaceuticals, Ards ley, New York, 537 (1970)。本文所用的“患者”表示哺乳動(dòng)物，包括人。除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如對(duì)映異構(gòu)，非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))形式；例如每個(gè)不對(duì)稱中心的R與S構(gòu)型，(Z)與(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)與(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，這些化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)，非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu))混合物都屬于本發(fā)明的范圍。除非另有規(guī)定，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都屬于本發(fā)明的范圍。另外，除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括僅在一個(gè)或多個(gè)同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物例如可用作生物學(xué)測(cè)定法中的分析工具或探針?；衔锉景l(fā)明的化合物為有用的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)劑并且用于治療ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的疾病。化合物本發(fā)明包括式I的化合物，
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R’工為
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R’工為
4.權(quán)利要求I的化合物，其中R’工為
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R’工為
6.權(quán)利要求I的化合物，其中m為0-2。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中m為O。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中m為I。
9.權(quán)利要求I的化合物，其中Rm獨(dú)立地為-ZmR11，其中Zm各自獨(dú)立地為鍵或Cy烷基鏈，其中Zm中的至多兩個(gè)碳單元任選和獨(dú)立地被-CO-，-CONRn-, -CHRn-, -CO2-, -OCO-, -NRnCO2_，-O-, -OCONRn-, -NRnCO-, -S-, -SO-, -SO2-或-NRn-替代。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中RM獨(dú)立地為-ZmR11，其中Zm各自獨(dú)立地為鍵或CV4烷基鏈，其中Zm中的至多兩個(gè)碳單元任選和獨(dú)立地被-C0NRn-，-CO2-, -O-, -CHRn-或-NRn-替代。
11.權(quán)利要求I的化合物，其中R11獨(dú)立地為Rn，齒素，-OH,-NH2或-CN。
12.權(quán)利要求I的化合物，其中Rn獨(dú)立地為氫，C1-C6脂族基或C3-C6環(huán)脂族基。
13.權(quán)利要求I的化合物，其中Rm不存在或選自-CH2OH,NHC(O)Me, Et, Me, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OMe, -CH2CH2OH, -C(O)0H,鹵素，OH, C(O)NHMe, C(O)NH2, -CH2CH(OH)CH2OH, NH2,OMe，CH2CN, CH2CH2SO2CH3, CH2C0NHCN, CONMe2 或 CN。
14.權(quán)利要求I的化合物，其中Rp為C1-C6脂族基，其中至多其中的兩個(gè)碳單元任選和獨(dú)立地被-CO-，-CS-, -CONRn-, -CO2-, -NRnCO2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-或-NRn-替代。
15.權(quán)利要求I的化合物，其中η為1-2。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中η為I。
17.權(quán)利要求I的化合物，其中R1為任選取代的C1-C6脂族基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R1為C1-C6脂族基。
19.權(quán)利要求17的化合物，其中R1為Me。
20.權(quán)利要求I的化合物，其中R1為-CN。
21.權(quán)利要求I的化合物，其中R2為氫或C1-C6烷基。
22.權(quán)利要求I的化合物，其中R2為氫。
23.權(quán)利要求I的化合物，其中&和1 ’3與結(jié)合它們的碳原子一起形成任選被1，2或3個(gè)取代基取代的3，4，5或6元環(huán)烷基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R3，R’3和結(jié)合它們的碳原子構(gòu)成任選取代的環(huán)丙基或環(huán)戊基。
25.權(quán)利要求23的化合物，其中R3，R’3和結(jié)合它們的碳原子形成環(huán)丙基或環(huán)戊基。
26.權(quán)利要求I的化合物，其中R3，R’3和結(jié)合它們的碳原子形成環(huán)丙基。
27.權(quán)利要求I的化合物，其中R4為任選被1，2或3個(gè)-ZeR8取代的苯基，其中Ze各自獨(dú)立地為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-C6脂族基鏈，其中Ze中的至多兩個(gè)碳單元任選和獨(dú)立地被-CO-，-CONRc-, -CO2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-或-NRg-替代；R8 各自獨(dú)立地為 Rc，鹵素，-OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3或-OCF3 ;且Re各自獨(dú)立地為氫，任選取代的C1-C8脂族基，任選取代的環(huán)脂族基，任選取代的雜環(huán)脂族基，任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中兩次出現(xiàn)的-ZeR8與結(jié)合它們的碳一起形成帶有至多3個(gè)獨(dú)立地選自0，NH, NRc和S的環(huán)原子的4-8元飽和，部分飽和或芳族環(huán)。
29.權(quán)利要求I的化合物，其中R4選自
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R4為(a)。
31.權(quán)利要求29的化合物，其中R4為(b)。
32.權(quán)利要求29的化合物，其中R4為(c)。
33.權(quán)利要求29的化合物，其中R4為(d)。
34.權(quán)利要求29的化合物，其中R4為(e)。
35.權(quán)利要求29的化合物，其中R4為(f)。
36.權(quán)利要求29的化合物，其中R4為(g)。
37.權(quán)利要求29的化合物，其中R4為(h)。
38.權(quán)利要求29的化合物，其中R4為⑴。
39.權(quán)利要求29的化合物，其中R4為(j)。
40.權(quán)利要求29的化合物，其中R4為(k)。
41.權(quán)利要求I的化合物，具有式II
42.權(quán)利要求41的化合物，其中m為O。
43.權(quán)利要求41的化合物，其中n為I。
44.權(quán)利要求41的化合物，其中n為2。
45.權(quán)利要求41的化合物，其中R1選自H，甲基，こ基，異-丙基，叔-丁基，-CN,F或Cl。
46.權(quán)利要求45的化合物，其中R1為甲基。
47.權(quán)利要求45的化合物，其中R1為Cl。
48.權(quán)利要求45的化合物，其中R1為-CN。
49.權(quán)利要求41的化合物，其中所述化合物具有式IIA
50.權(quán)利要求49的化合物，其中R’選自
51.權(quán)利要求50的化合物，其中R’I為
52.權(quán)利要求50的化合物，其中R’I為
53.權(quán)利要求50的化合物，其中R’I為
54.權(quán)利要求50的化合物，其中R’1為
55.權(quán)利要求41的化合物，其中所述化合物具有式IIB
56.權(quán)利要求55的化合物，其中R’選自
57.權(quán)利要求56的化合物，其中R’i為
58.權(quán)利要求56的化合物，其中R’i為
59.權(quán)利要求56的化合物，其中R’i為
60.權(quán)利要求56的化合物，其中R’i為
61.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物具有式III
62.權(quán)利要求61的化合物，其中所述化合物具有式IIIA
63.權(quán)利要求61的化合物，其中所述化合物具有式IIIB
64.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物具有式IV
65.權(quán)利要求64的化合物，其中所述化合物具有式IVA
66.權(quán)利要求64的化合物，其中所述化合物具有式IVB
67.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物具有式V:
68.權(quán)利要求67的化合物，其中所述化合物具有式VA
69.權(quán)利要求67的化合物，其中所述化合物具有式VB
70.式VI的化合物
71.權(quán)利要求70的化合物，其中R4選自
72.權(quán)利要求71的化合物，其中R4為(b)。
73.權(quán)利要求70的化合物，其中R1為甲基。
74.權(quán)利要求70的化合物，其中所述化合物具有式VIA
75.權(quán)利要求74的化合物，其中R1為甲基。
76.權(quán)利要求74的化合物，其中R’丨為
77.權(quán)利要求74的化合物，其中R’i為
78.權(quán)利要求70的化合物，其中所述化合物具有式VIB
79.權(quán)利要求78的化合物，其中R1為甲基。
80.選自表I的化合物。
81.藥物組合物,該組合物包含 ⑴權(quán)利要求I或70的化合物；和 (ii)藥學(xué)上可接受的載體。
82.權(quán)利要求81的組合物，該組合物進(jìn)ー步包含溶粘蛋白劑，支氣管擴(kuò)張藥，抗生素，抗感染劑，抗炎劑，CFTR調(diào)節(jié)劑或營(yíng)養(yǎng)劑。
83.調(diào)節(jié)CFTR活性的方法，該方法包括使所述CFTR接觸權(quán)利要求I或70的化合物的步驟。
84.治療患者疾病或減輕患者疾病嚴(yán)重性的方法,其中所述疾病選自囊性纖維化,遺傳性肺氣腫，遺傳性血色素沉著癥，凝血-纖維蛋白溶解缺陷癥，例如蛋白C缺陷癥，I型遺傳性血管性水腫,脂質(zhì)加工缺陷癥,例如家族性高膽固醇血癥,I型乳糜微粒血癥,無(wú)P月旨蛋白血癥，溶酶體貯積病，例如I-細(xì)胞疾病/假性-赫爾勒綜合癥，粘多糖病，桑德霍夫/泰-薩克斯病，克里格勒-納賈爾綜合癥II型，多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥，糖尿病，拉倫侏儒癥，髓過(guò)氧化物酶缺乏癥，原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能減退癥，黑色素瘤，聚糖病CDG I型，先天性甲狀腺功能亢進(jìn)癥，成骨不全，遺傳性低纖維蛋白原血癥，ACT缺乏癥，尿崩癥(DI)，后葉激素運(yùn)載蛋白性DI，腎性DI，夏-馬-圖三氏綜合征，佩-梅ニ氏病，神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化，進(jìn)行性核上性麻痹，皮克氏病，若干聚谷氨酰胺神經(jīng)障礙，例如亨廷頓氏病，I型脊髄小腦性共濟(jì)失調(diào)，脊髄與延髄肌肉萎縮，齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮，和肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良，以及海綿狀腦病，例如遺傳性克-雅ニ氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)，法布里氏病，斯-施ニ氏綜合征，C0PD,干眼病或斯耶格倫氏病，該方法包括對(duì)所述患者給予有效量的權(quán)利要求I或70的化合物的步驟。
85.用于體外或體內(nèi)測(cè)定生物樣品中CFTR或其片段活性的試劑盒，該試劑盒包括 (i)包含根據(jù)權(quán)利要求I或70的化合物的組合物；和 (ii)關(guān)于下列內(nèi)容的說(shuō)明書(shū)a)使該組合物與該生物樣品接觸；和 b)測(cè)定所述CFTR或其片段的活性。
86.權(quán)利要求85的試劑盒，該試劑盒進(jìn)一歩包括關(guān)于下列內(nèi)容的說(shuō)明書(shū) a)使額外的組合物接觸所述生物樣品； b)在有所述額外化合物存在下測(cè)定所述CFTR或其片段的活性，和 c)比較在有額外化合物存在下所述CFTR的活性與在有權(quán)利要求I或70的化合物存在下所述CFTR的活性。
全文摘要
本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物用作ATP-結(jié)合彈夾(“ABC”)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或其片段，包括囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(“CFTR”)的調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明也涉及使用本發(fā)明的化合物治療CFTR介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P27/02GK102863432SQ201210355068
公開(kāi)日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2008年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月9日
發(fā)明者S·哈迪達(dá)魯阿, P·D·J·格魯滕休斯, 周競(jìng)蘭, B·貝爾, M·米勒, J·麥卡特內(nèi) 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司