專利名稱：人工腎的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及人工腎，更特別地，涉及適合對(duì)優(yōu)選為走動(dòng)的病人漸次地和至少半連續(xù)地進(jìn)行血液治療的人工腎。
背景技術(shù)：
具有腎功能缺陷的患者需要頻繁地進(jìn)行血液透析。在這一透析過(guò)程中，血液從患者身體取出以除去尿毒癥性代謝物(含氮蛋白質(zhì)廢物例如尿素和肌酸酐)、電解質(zhì)、廢物、蓄積的物質(zhì)、有毒物質(zhì)和多余的液體，同時(shí)調(diào)節(jié)鹽的濃度。與此同時(shí)，返回患者身體的血液 需要保持含有大部分最初包含在其中的有用的物質(zhì)。一般存在兩種通常使用的透析方法血液透析和腹膜透析。使用血液透析治療的患者通常需要每周去醫(yī)院或透析中心兩至三次，其中治療通常需要花大約3至最多4小時(shí)。在治療過(guò)程中，患者被限制在透析儀器的固定位置上，這使得這些腎病患者感到非常不適?？赏ㄟ^(guò)腹膜透析治療的患者通常每日通過(guò)腹隔膜中的導(dǎo)管使用特殊的清洗流體清洗他們的腹腔4至5次。腹膜透析的優(yōu)勢(shì)在于其可在患者的家中進(jìn)行，但是仍然需要患者定期去醫(yī)院進(jìn)行檢查。這些已知的透析方法為間歇性的，且僅是表示對(duì)于連續(xù)地每周工作7天每天24小時(shí)的健康人的腎的不好的替代方式。因此，患有腎功能惡化和慢性腎衰竭的患者通常要忍受長(zhǎng)期尿毒癥性毒性的痛苦。因此，不應(yīng)該感到奇怪，盡管進(jìn)行了透析，腎病患者也通常是較不健康的，持續(xù)地感到疲勞和發(fā)生許多不良反應(yīng)(例如心臟和血管疾病、糖尿病、麻刺感、陽(yáng)萎以及通常縮短壽命期望值)。此夕卜，腎病患者對(duì)他們的社會(huì)生活和心理健康產(chǎn)生非常大的影響，且多半不能參與經(jīng)濟(jì)活動(dòng)或?qū)?jīng)濟(jì)活動(dòng)做出貢獻(xiàn)。提高這些已知的靜態(tài)透析方法的速度是不可行的，因?yàn)橐蕴斓乃俣葟幕颊呱砩铣槿⊙汉蛯⒀褐匦滤突鼗颊呱砩蠒?huì)導(dǎo)致心血管問(wèn)題。即使使用當(dāng)前的“慢”速度進(jìn)行透析仍會(huì)頻繁地導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。透析后的一種普遍發(fā)生的效應(yīng)被稱為“延續(xù)效應(yīng)(hangover)”。目前的透析方法與健康腎臟相比僅能達(dá)到大約10_20%的總清除率，因?yàn)橥ǔ＿^(guò)濾是不充分的。由于很難在透析患者中控制液體水平，因此通常存在很大的波動(dòng)。腎病和透析患者因此必須采取非常嚴(yán)格的飲食方案。另一困難在于僅患者的細(xì)胞外液體才可進(jìn)行透析治療。所有細(xì)胞內(nèi)的液體量只能間接地和逐漸地成為透析處理的部分，但是不能即時(shí)處理?；旧希壳皩?shí)施的透析形式只能提供一種挽救生命式的治療。透析過(guò)程中患者的健康狀態(tài)通常很差，因?yàn)樗峁┑哪I替代治療最多只能減輕部分的腎功能衰竭。雖然可以在合理的范圍內(nèi)執(zhí)行內(nèi)分泌和體內(nèi)平衡功能，但是目前使用的治療并不能替代有機(jī)陰離子和陽(yáng)離子的排泄以及蛋白質(zhì)結(jié)合的中分子的排泄。腎移植也已經(jīng)作為患有永久性腎衰竭的患者的解決方案實(shí)施。盡管這樣的移植常在腎病患者中成功地恢復(fù)腎功能，但是由于必要的免疫抑制治療的副作用而使這一健康利益受到限制。腎移植還受到可移植腎臟的可獲得性的限制，且有時(shí)候最初成功的移植最后仍然失敗。因此，仍然需要包括調(diào)節(jié)過(guò)量流體、電解質(zhì)和尿毒癥性毒素的排泄的更加連續(xù)形式的血液純化。因此，仍持續(xù)需要實(shí)現(xiàn)這一純化的人工腎裝置，其至少可被置于臺(tái)面上、患者可在體外舒適地佩帶，或者更好的是可以制成可植入形式。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目標(biāo)為克服或改善現(xiàn)有技術(shù)中的至少一個(gè)缺點(diǎn)。本發(fā)明的目標(biāo)還在于提供在裝配和操作中不那么笨重且另外可相對(duì)經(jīng)濟(jì)地進(jìn)行制造的替代結(jié)構(gòu)。或者，本發(fā)明的目標(biāo)至少為給公眾提供一種有用的選擇。更特別地，本發(fā)明的目標(biāo)在于為慢性腎病患者提供尿毒癥性和毒性廢物中的至少一種、蓄積的代謝物的更高清除率，和/或提供改善的水和鹽的平衡、以及可能為患者提供總體改善的可活動(dòng)性。本發(fā)明的特別的目標(biāo)還在于通過(guò)緩解尿毒癥性壓力維持還未具 有永久性腎衰竭的患者的殘留的腎功能。為此，本發(fā)明提供了人工腎，包括第一流體連接；第二流體連接；第三流體連接；在第一和第二流體連接之間延伸的第一流體通路，第一流體連接限定了第一流體通路的上游末端和第二流體連接限定了第一流體通路的下游末端；從鄰近上游末端的第一流體通路上的第一位置延伸到第一流體通路上的第二位置的第二流體通路，該第二位置鄰近下游末端；和從沿第二流體通路的第三位置延伸到第三流體連接的第三流體通路，其中第二流體通路在第一位置通過(guò)第一分離器與第一流體通路相連，且第三流體通路在第三位置通過(guò)第二分離器與第二流體通路相連。本發(fā)明認(rèn)識(shí)到，最重要的是從腎病患者中除去過(guò)量的液體。根據(jù)本發(fā)明的人工腎的該最初的實(shí)施方式僅調(diào)節(jié)水和鹽的平衡。血液被分離成多種組分，而從具有生理重要性的物質(zhì)中除去足夠的血漿水(plasma water)，再送回到血管中。過(guò)量的血漿水被作為“尿”除去。腎病學(xué)專家已經(jīng)表達(dá)了對(duì)正如本發(fā)明提出的、“只”調(diào)控水和鹽的平衡的人工腎形式作為受透析患者歡迎的產(chǎn)品的興趣。本發(fā)明的實(shí)施方式可單獨(dú)或組合地具有下面的細(xì)節(jié)特征-進(jìn)一步包括從沿第二流體通路的第四位置延伸到第一流體通路上的第二位置的第四流體通路，該第四流體通路在第四位置通過(guò)第三分離器與第二流體通路相連。-第四位置位于第三位置的下游。-進(jìn)一步包括整合在第四流體通路內(nèi)的清除室。-進(jìn)一步包括整合在第四流體通路內(nèi)的緩沖室。-進(jìn)一步包括整合在第四流體通路內(nèi)的緩沖室，其中緩沖室位于清除室的上游。-清除室包括吸收材料。-清除室包括離子交換材料。-清除室包括抗體。-清除室包括適體(aptamer)。-清除室包括酶。-清除室包括藥物。-清除室包括生理活性細(xì)胞。-生理活性細(xì)胞包括腎細(xì)胞。-生理活性細(xì)胞包括細(xì)菌。-清除室為可更換的單元。
-第一、第二和第三分離器整合在可更換的分離器單元內(nèi)。-清除室和分離器單元整合在可更換盒中。-可更換盒還包括權(quán)利要求5的緩沖室。-離子交換材料除去K+和H2P04_中的任一種。-進(jìn)一步包括用于施用抗凝血?jiǎng)┑目鼓獎(jiǎng)┕?yīng)入口，該入口鄰近上游末端與第一流體通路相連。-進(jìn)一步包括用于施用解毒劑以中和抗凝血?jiǎng)┑男?yīng)的解毒劑供應(yīng)入口，該入口鄰近下游末端與第一流體通路相連。-清除室包括多個(gè)內(nèi)部流體通路。
-多個(gè)內(nèi)部流體通路各包括改性站(modificationstation)。-所有或部分改性站設(shè)置有連接改性站上游的相關(guān)內(nèi)部流體通路的位置和改性站下游的相關(guān)內(nèi)部流體通路的位置的旁路。-至少一個(gè)改性站設(shè)置為通過(guò)選自吸收材料、離子交換材料、抗體、適體、酶、藥物和生理活性細(xì)胞的物質(zhì)使經(jīng)過(guò)的流體發(fā)生改變。-流過(guò)第一、第二和第三流體通路中的至少一個(gè)的流體可由選自泵、閥、限流器、壓力調(diào)節(jié)器和流量調(diào)節(jié)器的液流控制裝置控制，各液流控制裝置由控制裝置進(jìn)行控制。-第一和第二分離器中的至少一個(gè)選自離心分離器和過(guò)濾器系統(tǒng)。-第二和第三分離器由過(guò)濾器系統(tǒng)形成。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，人工腎進(jìn)一步包括從沿第二流體通路上的第四位置延伸到第一流體通路上的第二位置的第四流體通路，該第四流體通路在第四位置通過(guò)第三分離器與第二流體通路相連，且優(yōu)選還進(jìn)一步包括整合在第四流體通路內(nèi)的清除室。在這一進(jìn)一步的實(shí)施方式中，添加了清除室。在該清除室中，通過(guò)吸收、酶和/或活細(xì)胞除去有毒和蓄積的物質(zhì)。經(jīng)過(guò)可能的額外的過(guò)濾之后，血漿水可由離子交換復(fù)合物引導(dǎo)，然后再送回到血管中。本發(fā)明的該改進(jìn)版本認(rèn)識(shí)到，除去已知以過(guò)高的濃度存在時(shí)有毒的物質(zhì)的重要性。這些物質(zhì)包括鈉(Na+)、鉀(K+)和磷酸根(H2PO4O，除去它們是重要的。受控制地除去這些物質(zhì)是通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x擇離子交換復(fù)合物的容量實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明的最初和進(jìn)一步的實(shí)施方式中，可能仍然不能完全消除定期進(jìn)行血液透析或腹膜透析以從患者血液中除去其它不想要的物質(zhì)的需要。但是，在這些治療之間能夠使腎病患者獲得較高程度的健康和極大改善的生活質(zhì)量。根據(jù)本發(fā)明的人工腎的進(jìn)一步改進(jìn)的實(shí)施方式進(jìn)一步包括整合在第四流體通路內(nèi)的緩沖室，其中緩沖室位于清除室的上游。還優(yōu)選包括用于測(cè)定流過(guò)人工腎的流體的物質(zhì)特性(包括化學(xué)和生化特性)的至少一個(gè)傳感器、與該至少一個(gè)傳感器通訊的控制裝置以及一個(gè)或多個(gè)選自泵、閥、限流器、壓力調(diào)節(jié)器、流量調(diào)節(jié)器和試劑施用裝置的液流控制裝置。清除室優(yōu)選整合在可更換盒中。通過(guò)添加緩沖室，該進(jìn)一步改進(jìn)的實(shí)施方式可進(jìn)一步受益于清除室中附加的通道，各通道具有特定的可置換材料或可再生的材料。還可以使用幾種更優(yōu)化的吸收方法并進(jìn)行自動(dòng)控制。還可以設(shè)想納米過(guò)濾方法和使用納米膜。通過(guò)使用按照該進(jìn)一步改進(jìn)的實(shí)施方式的人工腎，常規(guī)的定期血液透析或腹膜透析在幾乎所有情況中可能都會(huì)變得不必要。本發(fā)明還提供了在本文上面詳述的人工腎中漸次地和至少半連續(xù)地進(jìn)行血液處理的方法，其中血流從活體人或動(dòng)物的身體輸入到人工腎中，在人工腎中，首先實(shí)現(xiàn)抗凝作用，然后將血細(xì)胞以及大和中等分子量的分子(例如蛋白質(zhì))從血漿初步分離并送回到血流中，通過(guò)分流過(guò)量的血漿水和通過(guò)除去特定的電解質(zhì)和廢物而進(jìn)一步從血流、血漿或血漿水中除去蓄積的物質(zhì)和有毒的物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)水和鹽的平衡，且其中純化或部分純化的血漿和血漿水送回到身體的血管中。本發(fā)明的方法可單獨(dú)或組合地進(jìn)一步具有下面的細(xì)節(jié)特征-通過(guò)選自吸收、酶和活細(xì)胞的方式除去電解質(zhì)和廢物。-通過(guò)選自離子交換劑、抗體、適體、酶、分子印跡識(shí)別或其它物質(zhì)的方式進(jìn)行清除。-通過(guò)以由所選擇的吸收材料容量(capacity)確定的量進(jìn)行吸收除去特定的電
-使用用于調(diào)控的控制裝置以由測(cè)量電解質(zhì)和廢物濃度確定的量除去特定的電解質(zhì)和廢物。-選擇的物質(zhì)(例如藥物)以受控制的方式添加到血漿水中。-通過(guò)測(cè)量血漿水中H+離子的濃度并響應(yīng)于所測(cè)量的濃度通過(guò)控制裝置向血漿水可控地給予H+、or離子或醋酸鹽來(lái)實(shí)現(xiàn)pH的控制。-通過(guò)檸檬酸鹽實(shí)現(xiàn)抗凝作用，并通過(guò)添加Ca2+離子來(lái)中止抗凝作用。-通過(guò)使用控制裝置將Ca2+離子添加到清除室內(nèi)。-Ca2+濃度由離子交換劑調(diào)控。-在初步的分離之后以及將血液或血漿返回身體的血管之前，物質(zhì)被施加到血液或血漿中。-該物質(zhì)選自藥物、H+離子、OF離子、Ca2+離子和解毒劑。本發(fā)明還預(yù)想通過(guò)使用適體臨時(shí)滅活血小板和/或通過(guò)使用適體進(jìn)行全血抗凝的一般方法。其可在人工腎中獨(dú)立于血液處理進(jìn)行或與人工腎以外的人工器官結(jié)合進(jìn)行。因此,本申請(qǐng)具體地涉及I.人工腎，包括第一流體連接；第二流體連接；第三流體連接；在第一和第二流體連接之間延伸的第一流體通路，第一流體連接限定了第一流體通路的上游末端以及第二流體連接限定了第一流體通路的下游末端；從鄰近所述上游末端的第一流體通路上的第一位置延伸到第一流體通路上的第二位置的第二流體通路，該第二位置鄰近所述下游末端；和從沿第二流體通路的第三位置延伸到第三流體連接的第三流體通路，其中第二流體通路在第一位置通過(guò)第一分離器與第一流體通路相連，且第三流體通路在第三位置通過(guò)第二分離器與第二流體通路相連。2.根據(jù)第I項(xiàng)所述的人工腎，進(jìn)一步包括至少一個(gè)用于確定通過(guò)人工腎的流體的物質(zhì)特性-包括化學(xué)和生化特性-的傳感器、與該至少一個(gè)傳感器通訊的控制裝置以及一個(gè)或多個(gè)選自泵、閥、限流器、壓力調(diào)節(jié)器、流量調(diào)節(jié)器和添加劑、藥物或試劑施用裝置的液流控制裝置。3.根據(jù)第2項(xiàng)所述的人工腎，進(jìn)一步包括從沿第二流體通路的第四位置延伸到第一流體通路上的第二位置的第四流體通路，該第四流體通路在第四位置通過(guò)第三分離器與第二流體通路相連。4.根據(jù)第3項(xiàng)所述的人工腎，其中第一、第二和第三分離器整合在可更換的分離器單元內(nèi)。5.根據(jù)第4項(xiàng)所述的人工腎，其中所述至少一個(gè)傳感器的一部分為所述可更換盒的一部分。6.根據(jù)第3、4或5項(xiàng)所述的人工腎，其中第四位置在第三位置的下游。7.根據(jù)第3-6項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的人工腎，進(jìn)一步包括整合在第四流體通路內(nèi)的清 除室。8.根據(jù)第3-7項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的人工腎，進(jìn)一步包括整合在第四流體通路內(nèi)的緩沖室。9.根據(jù)第7或8項(xiàng)所述的人工腎，進(jìn)一步包括整合在第四流體通路內(nèi)的緩沖室，其中緩沖室位于清除室的上游。10.根據(jù)第7項(xiàng)所述的人工腎，其中清除室包含吸收材料。11.根據(jù)第7項(xiàng)所述的人工腎，其中清除室包含離子交換材料。12.根據(jù)第7項(xiàng)所述的人工腎，其中清除室包含抗體。13.根據(jù)第7項(xiàng)所述的人工腎，其中清除室包含適體。14.根據(jù)第7項(xiàng)所述的人工腎，其中清除室包含酶。15.根據(jù)第7項(xiàng)所述的人工腎，其中清除室包含藥物。16.根據(jù)第7項(xiàng)所述的人工腎，其中清除室包含生理活性細(xì)胞。17.根據(jù)第7項(xiàng)所述的人工腎，其中生理活性細(xì)胞包括腎細(xì)胞。18.根據(jù)第7項(xiàng)所述的人工腎，其中生理活性細(xì)胞包括細(xì)菌。19.根據(jù)第7項(xiàng)所述的人工腎，其中清除室為可更換的單元。20.根據(jù)第7項(xiàng)所述的人工腎，其中第一、第二和第三分離器整合在可更換的分離器單元內(nèi)。21.根據(jù)第7項(xiàng)所述的人工腎，其中清除室和分離器單元整合在可更換盒中。22.根據(jù)第9項(xiàng)所述的人工腎，其中可更換盒還包括緩沖室。23.根據(jù)第7項(xiàng)所述的人工腎，其中離子交換材料除去K+和H2PO4-中的任一種。24.根據(jù)前述各項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的人工腎，進(jìn)一步包括用于施用抗凝血?jiǎng)┑目鼓獎(jiǎng)┕?yīng)入口，該入口鄰近所述上游末端與第一流體通路相連。25.根據(jù)第24項(xiàng)所述的人工腎，進(jìn)一步包括用于施用解毒劑以中和抗凝血?jiǎng)┑男?yīng)的解毒劑供應(yīng)入口，該入口鄰近所述下游末端與第一流體通路相連。26.根據(jù)第7項(xiàng)所述的人工腎，其中清除室包含多個(gè)內(nèi)部流體通路。27.根據(jù)第26項(xiàng)所述的人工腎，其中該多個(gè)內(nèi)部流體通路各包含改性站。28.根據(jù)第27項(xiàng)所述的人工腎，其中所有或部分改性站設(shè)置有將改性站上游的相關(guān)內(nèi)部流體通路的位置與改性站下游的相關(guān)內(nèi)部流體通路的位置相連的旁路。29.根據(jù)第27或28項(xiàng)所述的人工腎，其中至少一個(gè)改性站設(shè)置為通過(guò)選自吸收材料、離子交換材料、抗體、適體、酶、藥物和生理活性細(xì)胞的物質(zhì)使經(jīng)過(guò)的流體發(fā)生改變。30.根據(jù)前述各項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的人工腎，其中流過(guò)第一、第二和第三流體通路中的至少一個(gè)的流體可由選自泵、閥、限流器、壓力調(diào)節(jié)器和流量調(diào)節(jié)器的液流控制裝置控制，各液流控制裝置受到控制裝置控制。31.根據(jù)前述各項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的人工腎，其中第一和第二分離器中的至少一個(gè)選自離心分離器和過(guò)濾器系統(tǒng)。32.根據(jù)前述各項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的人工腎，其中第二和第三分離器由過(guò)濾器系統(tǒng)形成。33.在根據(jù)前述各項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的人工腎中漸次地和至少半連續(xù)地進(jìn)行血液處理的方法，其中血流從活體人或動(dòng)物的身體輸入到人工腎中，在人工腎中，首先實(shí)現(xiàn)抗凝作用，然后初步將血細(xì)胞以及大和中等分子量的分子例如大和中等大小的蛋白質(zhì)從血漿分離并重新輸回到血流中，通過(guò)分流過(guò)量的血漿水和通過(guò)除去特定的電解質(zhì)和廢物而進(jìn)一步從血流液、血漿或血漿水中除去蓄積的物質(zhì)和有毒物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)水和鹽的平衡，且其中純化或 部分純化的血漿和血漿水送回到身體的血管中。34.根據(jù)第33項(xiàng)所述的方法，其中水和鹽的平衡是通過(guò)在除去特定的電解質(zhì)和廢物之前可控地除去液體進(jìn)行調(diào)控的。35.根據(jù)第33項(xiàng)所述的方法，其中使用離子交換劑控制H+的濃度。36.根據(jù)第33項(xiàng)所述的方法，其中抗凝作用是在從血漿中初步分離血細(xì)胞以及大和中等分子量的分子例如蛋白質(zhì)之前，通過(guò)加入溶解狀態(tài)的適體實(shí)現(xiàn)的，和/或其中適體的溶液有效對(duì)抗一種或多種凝結(jié)(凝血)因子。37.根據(jù)第33項(xiàng)所述的方法，其中抗凝作用是通過(guò)有效對(duì)抗血液中的一種或多種凝結(jié)(凝血)因子的抗體或適體獲得的，該抗體或適體在初步分離部的上游固定在人工腎的內(nèi)表面上，和/或包括按照特定的頻率降低或消除一種或多種適體的親和性的進(jìn)一步步驟，和/或其中已向適體的溶液中加入一種或多種物質(zhì)例如一種或多種電解質(zhì)或一種或多種小蛋白質(zhì)，該物質(zhì)確保適體具有親和性和特異性的適當(dāng)環(huán)境。38.通過(guò)使用適體臨時(shí)滅活血小板的方法。39.使用適體進(jìn)行全血抗凝的方法。40.能夠執(zhí)行第33-37項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法的用于血液處理的裝置。41.根據(jù)第1-32項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的人工腎，其中第一分離器設(shè)置為僅允許分離的流體組分進(jìn)入第二流體通路。42.根據(jù)第1-32或41項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的人工腎，其中第二分離器設(shè)置為僅允許分離的流體組分進(jìn)入第三流體通路。43.根據(jù)前述各項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的人工腎，其中至少一種適體物理結(jié)合到第一分離器、第二分離器及其上游內(nèi)表面中的至少一個(gè)上。44.在根據(jù)前述各項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的人工腎中再生至少一種適體的方法，包括自動(dòng)循環(huán)以原位再生該至少一種適體。45.根據(jù)第44項(xiàng)所述的方法，其中物質(zhì)可逆地結(jié)合到至少一種適體上。46.根據(jù)第44或45項(xiàng)所述的方法，其中該方法是在清除室中以間歇性的循環(huán)進(jìn)行的。
47.根據(jù)第I項(xiàng)所述的人工腎，進(jìn)一步在其第二流體通路中包括包含至少一種適體的清除室，且其中在第二流體通路和再生組件之間設(shè)置控制閥以作為組合的第三連接和第二分離器。附圖
簡(jiǎn)要說(shuō)明本發(fā)明將會(huì)通過(guò)參考附圖所示的選擇的實(shí)施方式進(jìn)行進(jìn)一步描述，附圖中圖I為本發(fā)明的人工腎的第一個(gè)實(shí)施方式的示意圖；圖2為本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方式的示意圖；圖3為第二實(shí)施方式改進(jìn)形式的示意圖；圖4為本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方式的示意圖；
圖5為用于圖4中的第三實(shí)施方式的清除室的示意性放大詳圖；圖6為附帶的血液解毒與現(xiàn)有的血液透析結(jié)合使用的實(shí)施方式；和圖7為圖6中的附帶的血液解毒單元的放大視圖。
具體實(shí)施例方式圖I示意性地顯示了人工腎I的第一個(gè)實(shí)施方式。其顯示出具有可為桌上型形式、患者身上可佩帶的形式或可選地可植入患者體內(nèi)的形式的殼體(housing)3。該殼體具有第一無(wú)菌流體連接5，用來(lái)接受來(lái)自患者的血液“A”。第一流體通路7從第一流體連接5延伸到第二無(wú)菌流體連接9，血液“A”可以由此再次進(jìn)入患者血管中。第一流體連接5限定了第一流體通路7的上游末端，第二流體連接9限定了第一流體通路7的下游末端。血流“A”的方向由箭頭11、13、15表示。該血流“A”尤其包含血細(xì)胞、蛋白質(zhì)、肌酸酐、尿素、電解質(zhì)和水。第二流體通路17自上游位置19從第一流體通路7延伸，并通過(guò)第一分離器21與第一流體通路7形成流體連通。該第一分離器21示意性地表示為過(guò)濾器，但是實(shí)際上還可以作為離心分離器形成。第二流體通路17延伸至與由第二流體連接9限定的下游末端鄰近的第一流體通路7上的第二位置23。至少第二流體通路17的第一部分延伸通過(guò)過(guò)濾單元25，其為可更換盒27的一部分。通過(guò)第一分離器21，部分血漿“B”從血流“A”中分離出來(lái)。血漿B已與血細(xì)胞和(優(yōu)選)大分子(如蛋白質(zhì))分離，血細(xì)胞和大分子仍然保留在主流A中。血漿流B尤其仍包含蛋白質(zhì)、肌酸酐、尿素、電解質(zhì)和水，并主要地沿著箭頭29、31、33的方向流動(dòng)。第三流體通路35通過(guò)第二分離器37與第二流體通路17形成流體連通。第三流體通路35連接到第三流體連接39，第三流體連接39形成了以血漿水的形式從血漿流B中分離的多余液體的出口。在第三流體通路35的情況中，分離器37限定了其上游末端和第三流體連接39限定了其下游末端。產(chǎn)生的第三流體通路35的流體流動(dòng)方向由箭頭41表示。第三流體連接39可排出到可更換容器或患者的膀胱中。第一流體通路7還進(jìn)一步設(shè)置有用于供應(yīng)抗凝血?jiǎng)┑窖鰽中的上游入口 43。該抗凝血?jiǎng)┑墓?yīng)由箭頭45表示?？稍O(shè)想，該抗凝血?jiǎng)┛蔀槌Ｒ?guī)的檸檬酸鹽，其可以在血液返回患者體內(nèi)之前通過(guò)施加Ca2+離子進(jìn)行中和。當(dāng)有必要使用這樣的或其它解毒劑來(lái)中和抗凝血?jiǎng)r(shí)，任選地緊挨著第二流體連接9設(shè)置下游入口 47。解毒劑的供應(yīng)由箭頭49表示。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的變型中，抗凝血?jiǎng)楹线m的適體，例如美國(guó)專利公布US2005/176940或美國(guó)專利US 5，840, 867中提出的那些。這樣的適體作為抗凝血?jiǎng)┛赡芫哂杏邢薜挠行r(shí)間。也可能這樣的適體一旦溶解在患者血管中其效力會(huì)快速消失。通過(guò)改變它們的環(huán)境條件來(lái)控制一種或多種適體的親和性和特異性的幾種方式是已知的。這些方式特別地包括使用特定的頻率的光；向適體的溶液中添加一種或多種物質(zhì)(例如一種或多種電解質(zhì)或一種或多種小蛋白質(zhì))；或改變溫度。因此，有可能使這樣的適體通過(guò)暴露于特定頻率的光而喪失它們的親和性，如Heckel等人所述(“An anticoagulant withlight-triggered antidote activity，，， Angewandte Chemie-International Edition,Vol. 45,no 40,pp/6748-6750, WiIey-VCH Verlag GmbH&CO KGaA, Weinheim 2006)。受到特別關(guān)注的實(shí)例還公開(kāi)在Nimjee, Shahid M, Rusconi ；Christopher P ；Harrington, RobertH和 Sullenger,Bruce A:“The potential of aptamers as anticoagulants”(Trends inCardiovascular Medicine, Vol. 15, Issue I, January 2005, pp 41-45)。在后面的所有實(shí)施例中，用于供應(yīng)解毒劑49的下游入口 47可被取消。圖I中還顯示可被任選地包含在第一流體通路7中的第一液流控制裝置51。第一液流控制裝置51可選自泵、閥、限流器和壓力調(diào)節(jié)器。在所示的實(shí)施方式中，該液流控制裝置51表示為泵。在優(yōu)選的配置中，這樣的泵51的泵送速率可由電子方式進(jìn)行 變化，該泵送速率的變化甚至可以包括泵送方向的反轉(zhuǎn)。這一液流控制裝置使得能夠在任何時(shí)刻對(duì)第一流體通路7中血液A的流量進(jìn)行完全控制，并因此能夠控制通過(guò)第一分離器21進(jìn)入第二流體通路17的血漿的量。還可進(jìn)一步看到，第二流體通路17還可任選地配備有第二液流控制裝置53。當(dāng)?shù)诙毫骺刂蒲b置為與第一液流控制裝置51類似的形式(例如泵)時(shí)，第二液流控制裝置53可與其結(jié)合進(jìn)行控制，從而離開(kāi)第二流體連接9的血流15精確地與進(jìn)入第一流體連接5的血流11相匹配。在這一方面，應(yīng)該清楚的是15處的回流并不總是需要與進(jìn)入流11 一致。這可能是出于醫(yī)學(xué)原因而使得回到病人的血流比從病人抽取的血流低一些或高一些。第一和第二控制裝置51、53的電子控制可被構(gòu)建成還管理從患者身體采樣的參數(shù)。由此可見(jiàn)，如果彼此結(jié)合操作的話，還可以通過(guò)第一和第二液流控制裝置51、53的組合操作來(lái)控制對(duì)經(jīng)由分離器37流過(guò)第三流體通路35的血漿水流的基本控制。但是，可能優(yōu)選的是在可選的配置中包括第三流體通路35中的第三液流控制裝置55來(lái)額外地控制離開(kāi)第三流體連接39的血漿水的量，并因此進(jìn)一步控制回到第一流體通路7以經(jīng)由第二流體連接9返回患者身體的血漿B的量。圖2示意性地顯示本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方式。所有與第一個(gè)實(shí)施方式類似的元件的引用數(shù)字與圖I中使用的那些整相差“100”。如果下面并未詳細(xì)說(shuō)明的話，對(duì)于這些共同元件的任何進(jìn)一步的細(xì)節(jié)可以參考圖I的描述。圖2的人工腎101A包括第一流體連接105,用于接收來(lái)自患者的血液A。第一流體通路107從第一流體連接延伸到第二流體連接109。血流A通常沿著箭頭111、113、115的方向從病人身體流出并返回病人身體。第二流體通路117也由第一分離器121定位的上游從第一流體通路107延伸，并通過(guò)第一分離器121與第一流體通路107形成流體流通。第二流體通路具有經(jīng)由任選的液流控制裝置153下游位置123連接到第一流體通路107的反饋連接。第二流體通路117適合于填充血漿B，而不含已被第一分離器121阻斷的血細(xì)胞和優(yōu)選大分子。那些血細(xì)胞保留在血流A中，并將會(huì)返回患者身體。血漿B通常沿著箭頭129、131和133的方向流動(dòng)。代表向第三流體連接139A排出的血漿水的第三流體通路135A與第一個(gè)實(shí)施方式的位置略有不同，但是其功能基本相似。第三流體通路135A通過(guò)第二分離器137A與第二流體通路117形成類似的流體連通，并也可任選地在其向第三流體連接139A的輸送中包括第三液流控制裝置155A。第二個(gè)實(shí)施方式IOlA還包括過(guò)濾單元125A，在這種情況下它不包括分離器137A，但是包括與第四流體通路163連通的第三分離器161。第四流體通路163與清除室165形成流體連通。第四流體通路163的至少一部分進(jìn)入清除室165。清除室165和過(guò)濾單元125A整合在可更換盒127A中。尤其仍然包含蓄積濃度的肌酸酐、尿素和/或電解質(zhì)的血漿水流C按箭頭167的方向流過(guò)第四流體通路163。離開(kāi)清除室165之后，血漿水流沿著箭頭169重新輸回到第二流體通路117中。通過(guò)清除室165的流C的流量可任選地由第四流量控制裝置171控制。清除室165被設(shè)置為使得血漿水C接觸到選自吸收材料、離子交換材料、抗體、適體、酶和生理活性細(xì)胞(例如腎細(xì)胞或細(xì)菌)的試劑任何適當(dāng)組合。清除室165的另一種選擇是使血漿水接觸到藥物，隨后再被輸回患者的身體。參考圖2，適體還可用于與清除室中的物質(zhì)可逆地結(jié)合。通過(guò)結(jié)合適體，有可能在間歇性的運(yùn)行循環(huán)中再生清除室。然后，可以使得產(chǎn)生的廢物在泵153 (間斷的或關(guān)閉的)、171和155A控制下通過(guò)第三流體連接139A離開(kāi)人工腎。這一間歇應(yīng)用的再生循環(huán)還可以 適用于人工腎的其它部分。圖3涉及第二個(gè)實(shí)施方式的稍作改進(jìn)的形式101B，除了第三流體通路135B的位置和過(guò)濾單元125B和可更換盒127B的設(shè)置外，改進(jìn)的人工腎第二個(gè)實(shí)施方式IOlB與參照?qǐng)D2討論的相同。第三流體通路135B和過(guò)濾單元125B中的第二分離器137B的位置也與參照?qǐng)DI討論的配置相同。因此對(duì)圖3的詳細(xì)討論是不必要的。如在之前提出的可佩帶的人工腎中未使用透析液(清洗流體)的本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方式可以充分地調(diào)節(jié)水和鹽的平衡，此外還能在一些程度上確保從血液中充分地清除有毒的和蓄積的物質(zhì)。該人工腎可以容易地采取具有可置換盒的可佩帶形式的便攜式基本單元的形式。圖4示意性地顯示人工腎的第三個(gè)實(shí)施方式201。與第一個(gè)實(shí)施方式中的那些元件類似的元件的引用數(shù)字與圖I中使用的那些整相差“200”。類似地，與第二個(gè)實(shí)施方式的那些元件類似的元件的引用數(shù)字比圖2和3中使用的那些整高“100”。對(duì)于未在下面討論的共同元件的任何細(xì)節(jié)，可以參考上面的描述。人工腎201的第三個(gè)實(shí)施方式另外提供了緩沖室275，其為第四流體通路263的部分并位于清除室265的上游。清除室265的下游有與第四流體通路263連接的返回流體通路277，其返回到緩沖室275中。流過(guò)這一返回流體通路277的是已經(jīng)過(guò)清除室265處理、但是仍然可能含有過(guò)高濃度的殘留肌酸酐、尿素和/或電解質(zhì)的血漿水D。在第五液流控制裝置(例如泵279)的任選輔助下，血漿水D的回流按箭頭281、283的方向流過(guò)返回通路277。圖4中顯示的其余部分基本上與圖3相似。人工腎201也包括第一流體連接205、第二流體連接209和第三流體連接239。第一流體通路207在第一和第二流體連接205、209之間延伸，且血流A —般沿著箭頭211、213和215的方向流動(dòng)。第二流體通路217從與第一流體通路207流體連通的第一分離器221延伸到與第一流體通路207的下游連接。作為血漿水排出管的第三流體通路235從與第二流體通路217流體連通的第二分離器237延伸到第三流體連接239。緩沖室275通過(guò)第三分離器261與第二流體通路217形成流體連通,還與清除室265和返回流體通路277形成流體連通。第一、第二、第三、第四和第五液流控制裝置(251、253、255、271和279)也可任選地包含在各種流體通路中以控制通過(guò)第一、第二和第三分離器(221、237、261)及清除室265的流體的量。圖5為顯示了圖4的第三個(gè)實(shí)施方式的清除室265的可更換盒227的放大示意詳圖。盡管是這樣的情況，但在此還需要強(qiáng)調(diào)的是清除室265的某些方面也可應(yīng)用在第二個(gè)實(shí)施方式的清除室165中。清除室265包括多個(gè)內(nèi)部流體通路或通道301 (I)、301 (2)...301 (η) (η為任何合適的數(shù)字)。各內(nèi)部流體通路301 (I)、301 (2)，. ... 301 (η)包括流體處理改性站303(1) >303(2). . . 303 (η)，其可以各包含用于除去血漿水中不需要的污染物的各種不同物質(zhì)中的特定的一種。各流體處理站303(1) ,303(2).. . 303 (η)與流體回流通路 305 (I)、305 (2). . . . 305 (η)相關(guān)，流體回流通路 305 (I)、305 (2). . . . 305 (η)使得流體處理站303 (η)下游的相關(guān)內(nèi)部流體通路301 (η)的部分與流體處理站303 (η)上游的該內(nèi)部流體通路301 (η)的部分相連接?；蛘撸亓魍?05 (η)還可與流體處理站303 (η)上游的緩沖室275連接。通過(guò)各內(nèi)部通路301 (η)的液流可由相關(guān)的液流控制裝置307 (I)、307 (2).... 307 (η)控制。同樣地，在各流體回流通路305 (η)中優(yōu)選設(shè)置回流控制裝置309(1) >309(2).. · 309 (η)，用于精確地控制流過(guò)處理站303 (η)的流體的量和時(shí)間。圖5中的點(diǎn)線NI和Ν2表示任何可選數(shù)目的通道，包括具有處理站303 (η)和流體回流通路305 (η)的內(nèi)部流體通路301 (η)。圖5的清除室265在各內(nèi)部流體通路301 (η)中進(jìn)一步包括傳 感器311 (I)、311 (2).... 311 (η)，以測(cè)定已經(jīng)通過(guò)特定處理站303 (η)的流體的質(zhì)量。傳感器311 (I) ,311(2).... 311 (η)的位置可以在由各流體通路301 (η)和其相關(guān)的回流通路305 (η)形成的環(huán)路中的某處，或者在相關(guān)的處理站303 (η)的下游。由各傳感器產(chǎn)生的信號(hào)或值提供給控制裝置313，其可以包括微處理器并評(píng)價(jià)傳送的信號(hào)或值。通過(guò)控制裝置313的這一評(píng)價(jià)產(chǎn)生控制信號(hào)并發(fā)送電子可控裝置(例如各種不同的液流控制裝置307 (η)、309 (η))和發(fā)送到清除室中的處理站303 (η)來(lái)控制或調(diào)節(jié)流量和處理。優(yōu)選還設(shè)置控制單元313來(lái)控制整個(gè)人工腎201 (或者在第二個(gè)實(shí)施方式中的101)的第一、第二、第三、第四和第五液流控制方式251、253、255、271和279。處理的血漿水經(jīng)由第四流體通路263的下游部分離開(kāi)清除室。一般而言，各傳感器311(η)測(cè)定通過(guò)處理站303(η)的流體的物質(zhì)特征，且與傳感器311(η)通訊的控制裝置313控制適當(dāng)?shù)牧黧w控制裝置例如307 (η)和309 (η)的操作。參考圖4和5描述的過(guò)程全部發(fā)生在可置換盒227中，但是在本發(fā)明的不同的實(shí)施方式中，這些過(guò)程中的至少一些被設(shè)置在人工腎的主要單元內(nèi)進(jìn)行。使用根據(jù)本發(fā)明描述的實(shí)施方式的人工腎初步將血細(xì)胞和大分子從血漿中分離。進(jìn)一步的順序過(guò)濾使用微過(guò)濾或可能的納米過(guò)濾完成。以這種方式過(guò)濾的血漿水使用幾種吸收材料、酶和/或活細(xì)胞進(jìn)行清潔。此外，特定物質(zhì)被特異性地?cái)r截。部分過(guò)濾的血漿水作為“尿”除去。通過(guò)改變流速和壓力可操作地控制人工腎中的流體流。這可以通過(guò)已在本說(shuō)明書的前面部分中說(shuō)明的泵、閥、限流器、壓力調(diào)節(jié)器和流量調(diào)節(jié)器實(shí)現(xiàn)。主流(流Α)的一部分通過(guò)產(chǎn)生壓差或通過(guò)臨時(shí)阻隔流體流A而經(jīng)第一分離器進(jìn)行分流(流B)。通過(guò)使用壓差以類似的方式產(chǎn)生流體流C。此外(在第三個(gè)實(shí)施方式中)，使得流C填充清除室(265)上游的流體緩沖(275)，在清除室(265)處特定的物質(zhì)從血漿水中除去。該人工腎的第一功能為將血細(xì)胞和大分子從血漿分離。分離后的這一血漿仍包含一定量的蛋白質(zhì)、代謝廢物和電解質(zhì)。分離的血細(xì)胞和大分子被直接送回血管中。該初步分離可以通過(guò)血漿分離置換法(離心)、過(guò)濾或者還可以通過(guò)使用適體進(jìn)行。除了血細(xì)胞以夕卜，還從血漿中除去了大分子，例如蛋白質(zhì)。通過(guò)后續(xù)的微過(guò)濾和/或適體分離，從該血漿中獲得血漿水，此時(shí)大和中等分子量的生理重要分子現(xiàn)在也可以直接返回患者的血管中。當(dāng)順序分離已經(jīng)從血漿水中充分地除去生理重要物質(zhì)(和將其送回血管)以后，剩余的液體可作為“尿”除去。通過(guò)這一連續(xù)地或半連續(xù)地以每天1000-1500ml的水平除去“尿”，幾乎可以完全地調(diào)節(jié)水和鹽的平衡。對(duì)于大部分為細(xì)胞內(nèi)狀態(tài)的尿毒癥性廢物和電解質(zhì)(例如K+和H2PO4O，以上述方式的血液(血漿水)的清除遠(yuǎn)非足夠的。為去除這些物質(zhì)和其它物質(zhì)，有必要進(jìn)行額外的純化步驟。在通過(guò)過(guò)濾的二次分離和/或使用適體的分離之后，使得血漿水經(jīng)流體緩沖流入尤其包含吸收材料的清除室。清除室包括各包含各自的離子交換劑或其它(特定的)材料的幾個(gè)通道。在這些通道中可以發(fā)生 物理和化學(xué)方式的清除(例如通過(guò)離子交換劑)和生物學(xué)的清除(例如通過(guò)抗體、適體、酶或其它材料)。例如，離子交換劑使用Na+交換K+或使用Cl—交換H2PO4'除了 1(+和氏 04_外，還由此從血漿水中除去了有毒的和蓄積的物質(zhì)。過(guò)濾的血漿水返回血管。通過(guò)測(cè)量個(gè)別物質(zhì)在環(huán)路中的濃度，可以以適當(dāng)?shù)睾陀行У厍宄煌镔|(zhì)的方式通過(guò)控制裝置控制流過(guò)通道的液流。必要的傳感器可以或者包含在可置換盒中或者是基本人工腎單元的部分。本發(fā)明提供了調(diào)控血漿水的pH平衡的另外的選擇。這種控制可通過(guò)使用以H+交換Na+或K+或以Ac—交換H2PO4-的離子交換劑實(shí)現(xiàn)。適應(yīng)于所描述的概念的另一額外選擇為例如在室的一個(gè)或多個(gè)通道中施用藥物或藥品的可能性，以使得它們可以流入患者的血液中。還可以以此方式添加作為抗凝血?jiǎng)幟仕猁}的阻斷(消除)劑的Ca2+?；颊叩难涸谌斯つI中(通過(guò)初步分離)進(jìn)行處理之前有必要抗凝以防止凝血(凝結(jié))。這是通過(guò)施用抗凝血?jiǎng)﹣?lái)實(shí)現(xiàn)的。必需持續(xù)地保持血凝作用，這樣才不會(huì)危及患有出血并發(fā)癥的患者。相對(duì)和絕對(duì)的過(guò)量給藥會(huì)導(dǎo)致危及生命的出血。大量使用的抗凝血?jiǎng)闄幟仕猁}。Cit3_結(jié)合Ca2+，因而在凝血過(guò)程的級(jí)聯(lián)中的這一重要的中間物被除去。這一反應(yīng)非常迅速，且可在血漿和/或血漿水回到血管之前通過(guò)施用Ca2+阻斷以儼的作用。Cit3IP Ca2+為身體自身的物質(zhì)，且沒(méi)有不好的副作用。但是，與Ca2+聯(lián)合使用檸檬酸鹽必需非常精確地進(jìn)行，以防止出現(xiàn)并發(fā)癥。需要非常精確和連續(xù)地測(cè)量Ca2+。另一可能的抗凝血?jiǎng)楦嗡?。該制劑所提供的益處除了能夠被阻?使用魚精蛋白)以外，其在血液中還是非常穩(wěn)定的。必需實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)偷慕o藥。適體是短的單鏈核酸(DNA或RNA)形式的非常有希望的抗凝血?jiǎng)洳捎锰囟ǖ臉?gòu)型(三維形式)。它們以高親和性和特異性與特定的目標(biāo)分子結(jié)合，并可用作例如高效的抑制劑。適體已被尤其用來(lái)對(duì)抗凝血因子IXa和對(duì)抗凝血酶，這僅為其中幾個(gè)例子。這兩類實(shí)例都是導(dǎo)致血液凝結(jié)的一連串反應(yīng)中的關(guān)鍵分子。適體是抗凝血?jiǎng)┑暮线m的候選物，特別是在本發(fā)明的人工腎中。適體可在初步分離之前以溶解狀態(tài)施用到血液中。還向一種或多種適體的溶液中添加一種或多種組分，在將其添加到人工腎的小體積血液中時(shí)，它們將會(huì)維護(hù)該一種或多種適體的適當(dāng)?shù)沫h(huán)境，因而它們對(duì)特定的凝血因子保持高的特異性和親和性。在人工腎中，由于血液(主流A ;在所描述的實(shí)施方式中)中存在一種或多種適體或由于血漿和血漿水(所描述的實(shí)施方式中的流B和C)中不存在某些凝血因子而阻止了凝血。在血液回到血管中時(shí)自動(dòng)消除一種或多種適體的抗凝血效果。適體因此可選擇為使得某種組分或某些組分必需以足夠高的濃度存在于一種或多種適體的直接環(huán)境中。從人工腎流回的血液得以充分地溶解，以使得這一種或多種適體的結(jié)合消失。適體通過(guò)血液中存在的核酸酶非常快速地破壞，因此并不會(huì)出現(xiàn)在血液中的蓄積。還可以通過(guò)施加特定頻率的光來(lái)消除一種或多種適體的親和性，例如Heckel等人已經(jīng)描述的(“An anticoagulantwith light-triggered antidote activity，，，Angewandte Chemie-InternationalEdition, Vol.45, no 40, pp/6748-6750, Wiley-VCH Verlag GmbH&⑶ KGaA. Weinheim2006)?？鼓饔弥羞m體的其它合適的應(yīng)用被公開(kāi)在Weitz, Jeffrey I.和Hirsch, Jack :“New Anticoagulant Drugs”(CHEST, 119, January 2001, Supplement, pp 95S-107S);美國(guó)專利 6780850 ；Nimjee, Shahid M, Rusconi ；Christopher P ；Harrington, Robert H ;和Sullenger, Bruce A :“The potential of aptamers as anticoagulants，，(Trends inCardiovascular Medicine, Vol. 15, Issue I, January 2005, pp 41-45) JPDi Guisto,D A 和 King, C G ,Construction, stability and activity of multivalent circularanticoagulant aptamers” (Journal of Biological Chemistry, Vol. 279，no. 45, pp46483-46489)。上述參考文獻(xiàn)被認(rèn)為是本公開(kāi)的組成部分。適體通常通過(guò)腸道外施用進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)(靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi))。適體可具有非常短或持續(xù)的半衰期；它們的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)可被調(diào)節(jié)(解毒劑可被合理地設(shè)計(jì)為控制藥理學(xué)效應(yīng))，且與例如肝素相比很可能只需要較少的監(jiān)控。此外，適體據(jù)說(shuō)是非免疫原性的，且它們?nèi)狈乖砸训玫浇诘呐R床研究·(2002、2003和2004)所支持。研發(fā)中的兩種基于適體的抗凝血?jiǎng)┍惶貏e設(shè)計(jì)以滿足快速起效(rapid-onset)、快速失效(rapid-offset)試劑的需要(i)選擇具有非常短的半衰期的適體(由適體的濃度進(jìn)行控制)和(ii)添加解毒劑(與適體結(jié)合，因此適體喪失其三維結(jié)構(gòu))。適體特別表現(xiàn)出幾種使得它們潛在地非常適合用作抗凝血?jiǎng)┑男再|(zhì)(i)高親和性；( )與它們的目標(biāo)蛋白質(zhì)特異性地結(jié)合；(iii)解離常數(shù)在(高)PM-(低)nM的濃度范圍內(nèi)；(iv)特異性常數(shù)(比)> IO3 ;和(V)如上述參考文獻(xiàn)來(lái)源所述，適體的半衰期(血液中)可被延長(zhǎng)。適體在本發(fā)明的人工腎中的進(jìn)一步可能的應(yīng)用為將一種或多種適體物理結(jié)合在一個(gè)初步分離組件上或在初步分離的上游表面上。適體結(jié)合一種或多種凝血因子，其可通過(guò)可置換盒除去或者原位再生，即在可植入人工腎的情況下。利用這些選擇中的某種，患者身體可以據(jù)此產(chǎn)生足量的必要替換凝血因子。所述的適體技術(shù)還可適用于人工腎中抗凝作用以外的過(guò)程中。適體還可用于吸附細(xì)胞或物質(zhì)。這樣的細(xì)胞或物質(zhì)的結(jié)合可以是可逆的或不可逆的。一種選擇為通過(guò)可逆地結(jié)合到適體而從血漿中分離血細(xì)胞。通過(guò)直接環(huán)境(一種或多種特定物質(zhì)的濃度)的改變，細(xì)胞再次釋放。通過(guò)物質(zhì)可逆地與適體結(jié)合，有可能再生人工腎中的適體。不可逆結(jié)合之后可以使用可置換盒進(jìn)行處置等。在優(yōu)選的形式中，本發(fā)明可以提供用于漸次控制水和鹽的平衡和用于從血液中除去蓄積的和有毒物質(zhì)的緊湊、重量輕、可佩帶的人工腎，該人工腎配備有基本單元和可更換的、方便置換的盒，其中血液通過(guò)泵從活人或動(dòng)物身體轉(zhuǎn)運(yùn)到優(yōu)選可佩帶的人工腎中，其中實(shí)現(xiàn)抗凝作用，然后順序地分離與血漿分離的血細(xì)胞以及大和中等分子量的分子(例如蛋白質(zhì))，因此得到的血漿水經(jīng)液體緩沖室被轉(zhuǎn)運(yùn)到清除室中；通過(guò)吸附、去除或生化轉(zhuǎn)化從清除室中的血漿水中除去特定的電解質(zhì)和廢物；吸附是使用離子交換劑、抗體、適體、酶、分子印跡識(shí)別或其它材料完成的；和其中至少部分純化的血漿和血漿水被送回血管中。通過(guò)分子印跡識(shí)別的吸收是在聚合材料中產(chǎn)生識(shí)別位點(diǎn)的技術(shù)。這一技術(shù)的成功的應(yīng)用已經(jīng)基于交聯(lián)的有機(jī)聚合物(例如聚丙烯酸酯和聚苯乙烯)之上。在使用中，與原始模板相同的分子將適配到聚合材料中產(chǎn)生的識(shí)別位點(diǎn)中且強(qiáng)力結(jié)合，而結(jié)構(gòu)不同的分子不能夠發(fā)生結(jié)
口 O有利地，本發(fā)明的人工腎和血液處理方法還可與現(xiàn)有的血液透析和腹膜透析設(shè)備結(jié)合使用。適體的使用是本發(fā)明概念的一個(gè)重要方面。對(duì)于腹膜透析的情況，透析流體可以通過(guò)使用本發(fā)明的適體技術(shù)進(jìn)行純化。結(jié)合傳統(tǒng)的血液透析，可從患有腎功能下降或缺陷的患者的血液中除去特定的尿毒癥性毒素、尿毒癥性毒素組或尿毒癥性毒素的前體分子。與血液透析結(jié)合使用的本發(fā)明實(shí)施方式示意性地示于圖6和7中，且被稱為附屬血液解毒單元(ABD)。這個(gè)實(shí)施方式，如圖7中更詳細(xì)地示出的ABD單元，可被用作目前血液透析設(shè)備402的附加設(shè)備(如圖6中示意性地示出的)。還可能與腹膜透析結(jié)合使用ABD設(shè)備401，或者單獨(dú)使用ABD設(shè)備401因而技術(shù)上與其它透析設(shè)備(例如402)無(wú)關(guān)。使用現(xiàn)有的靜脈(vain)通路404、406和已經(jīng)成為現(xiàn)有血液透析過(guò)程的部分的常規(guī)抗凝作用。ABD單元401將已經(jīng)抗凝的血液分級(jí)，并除去多種預(yù)先選定的目標(biāo)分子。ABD單元401的使用并 不需要嚴(yán)格地與患者所進(jìn)行的各次和每一次血液透析結(jié)合，而是單元401可以以更低或更高的頻率使用。ABD單元401的更優(yōu)化的形式(設(shè)置有抗凝和流體處置)還可與血液透析交替使用。圖6顯示與現(xiàn)有的血液透析方法一起使用的ABD單元401。該ABD單元401可以繼現(xiàn)有的血液透析之后通過(guò)產(chǎn)生低壓獲得血液作為經(jīng)過(guò)上游流體連接405的流411，并特別地由多種物質(zhì)純化血液。然后血液從ABD單元401的下游流體連接409回到現(xiàn)有的血液透析的返回回路415中(參見(jiàn)圖6)。原則上，所有離開(kāi)血液透析儀器的血液(通常大約為250-大約600ml/min)也可以引導(dǎo)通過(guò)ABD單元401以除去最大量的目標(biāo)分子。但是，這并不是絕對(duì)必需的，而是取決于一種或多種目標(biāo)分子的理想清除率。當(dāng)通過(guò)ABD單元401的血流受阻時(shí)，分流408可作為血液的迂回路徑。圖7顯示ABD單元401的放大圖。單元401提供了其中血漿從血液中分離出來(lái)的分離，示意性地表示為分離器單元421。然后血漿引導(dǎo)通過(guò)清除或移除室465，其中特定的目標(biāo)分子通過(guò)上述的適體或其它結(jié)合分子(例如抗體)或結(jié)合表面除去。如圖7所示的用于血液的附屬解毒的單元401進(jìn)一步包括導(dǎo)向分離器單元421的第一流體通路407和從分離器單元421導(dǎo)向下游流體連接409的延續(xù)的第一流體通路417。從分離單元421導(dǎo)出的還有第二流體通路435,其具有示意性地表示為任選的可變流量限制的第一液流控制裝置451。在第一液流控制裝置451下游，第二流體通路435連接到移除室465的上游入口，并還選擇性地與EDTA組件491 (包含乙二胺四乙酸溶液或任何其它Mg2+-離子螯合或結(jié)合化合物或結(jié)構(gòu))相連。EDTA組件491可以通過(guò)EDTA控制閥493選擇性地與第二流體通路435連接。移除室465通過(guò)下游出口與延續(xù)的第二流體通路463連接，第二流體通路463具有任選地可變流量限流器形式的第二液流控制裝置453。在第二液流控制裝置453的上游、但是是在移除室465的下游，延續(xù)的第二流體通路463通過(guò)廢物控制閥497和泵496形式的第四液流控制裝置通向廢物組件495。廢物控制閥497起到組合的第二分離器和第三連接的作用。EDTA組件491和廢物組件495兩者都可用于移除室465中使用的一種或多種適體的再生。此外，延續(xù)的第二流體通路463在下游方向通過(guò)可以是泵的第三液流控制裝置455結(jié)合延續(xù)的第一流體通路417。在移除室465中使用的一種或多種適體的再生是通過(guò)增加第一液流控制裝置451的流阻，減少來(lái)自第一分離器單元421的血漿流實(shí)現(xiàn)的。與此同時(shí)，第二液流控制裝置453是關(guān)閉的，且第四液流控制裝置496被激活以產(chǎn)生通過(guò)開(kāi)放的EDTA控制閥493的流體流。因此，EDTA由于流過(guò)清除室465的血楽流減小而從EDTA組件491吸入。通過(guò)處在關(guān)閉位置或基本上關(guān)閉位置的第二液流控制裝置453，可以通過(guò)廢物控制閥497和第四液流控制裝置的泵速率控制流進(jìn)廢物組件495的血漿量。液流控制裝置497還可以位于EDTA組件491和廢物組件495之間的回路中的任何其它位置上。此外，還可以使用重力在EDTA組件491和廢物組件495之間回路中產(chǎn)生液流，由此EDTA組件491位于相對(duì)于廢物組件495較高的位置上。在另一可選的實(shí)施方式中，如圖7所示的EDTA組件491和廢物組件495的位置還可以倒轉(zhuǎn)。因此，再生流與通過(guò)移除室465的血漿流方向相反。由于該反向流，第一和第二液流控制裝置451、453中的一個(gè)或兩個(gè)可以形成為簡(jiǎn)單的單向閥。因此還有可能通過(guò)重力進(jìn)料EDTA和通過(guò)反轉(zhuǎn)第三液流控制裝置455的泵送方向控制反向再生流。對(duì)于任何上述所稱的適體再生，重復(fù)設(shè)置清除室465可能是更有利的，因而在一個(gè)清除室中的一種或多種適體再生時(shí)血漿可在另一個(gè)清除室中繼續(xù)進(jìn)行清除。 適體為可與目標(biāo)分子特異性結(jié)合(與抗體相當(dāng))的RNA或DNA的寡核苷酸。清除室中的適體優(yōu)選結(jié)合在表面上，例如在玻璃球上。某些物質(zhì)的特定處置程度可以預(yù)先通過(guò)下面確定(i)特定適體的絕對(duì)的量(分子的數(shù)目)；(ii)不同適體的比例；(iii)特定的適體的親和性(kd)；(iv)物理和化學(xué)參數(shù)(流速、通過(guò)次數(shù)、pH、溫度等)；和/或(V)適體再生的次數(shù)。適體與其目標(biāo)分子的結(jié)合需要適體和適體-目標(biāo)復(fù)合物的足夠強(qiáng)的三級(jí)構(gòu)型(結(jié)構(gòu))。足夠的穩(wěn)定性總是需要Mg2+-離子，其早已充分地存在在血漿中。必需存在Mg2+-離子還提供了在此期間去除結(jié)合的尿毒癥性毒素的可能性。通過(guò)用EDTA(乙二胺四乙酸)捕獲Mg2+-離子或者通過(guò)任何其它的Mg2+-離子螯合或結(jié)合化合物或結(jié)構(gòu)，三級(jí)構(gòu)型被破壞并因此適體對(duì)其目標(biāo)的親和性也消失。目標(biāo)分子(即尿毒癥性毒素)可通過(guò)用血漿來(lái)清洗移除室465 —次或幾次與EDTA —起處理掉。由此釋放的廢物將分別捕獲。圖7中，這是通過(guò)EDTA和廢物組件491、495闡明的。通過(guò)在其第二流體通路435、463中包括包含至少一種類型的適體的清除室465，第二流體通路435、463和廢物組件495之間的第二控制閥497可以作為組合的第三連接和第二分離器。如圖7的實(shí)施方式所示，當(dāng)通過(guò)使用第二流體通路435,463中的血漿流沖洗移除室來(lái)從移除室除去尿毒癥性毒素和EDTA時(shí)，一些重要的血液組分可能流失到廢物組件495中。如果這產(chǎn)生問(wèn)題的話，還可能使用生理鹽溶液進(jìn)行清洗，在這種情況中第二流體通路435、463可臨時(shí)中斷。因而圖7的儀器401的改進(jìn)可以設(shè)置成將生理鹽的供應(yīng)連接到移除室465的上游。因此具體的技術(shù)實(shí)施方式可以發(fā)生變化而并不需要嚴(yán)格按照?qǐng)D7進(jìn)行。此外，適體的再生還提供了在透析開(kāi)始時(shí)捕獲預(yù)先確定的(小)分子和在透析結(jié)束時(shí)將其返回到血管的可能性。這可以通過(guò)設(shè)置具有自身的移除室的至少一條附加液體通路以繞過(guò)主移除室而實(shí)現(xiàn)。在該次級(jí)流中，小的目標(biāo)分子于是可被捕獲，并在透析完成之后返回到患者中。因此有用分子的損失可被減少或阻止。
可置換的部件優(yōu)選形成為一個(gè)單獨(dú)單元，特別包括軟管、移除室、EDTA和廢物組件以及連接配件。所使用的可置換部件可以容易地插入到儀器中和從中取出。在選擇作為目標(biāo)分子的待去除的尿毒癥性毒素時(shí)，許多方法是可用的。為了除去尿毒癥性毒素以在患有腎病的患者血液中獲得這些物質(zhì)的相當(dāng)?shù)偷臐舛?，下面三種方法是可行的a)分子方法適體的親和性針對(duì)被認(rèn)為是尿毒癥性毒素之一的分子。適體具有僅對(duì)一種單分子的顯著的親和性。通過(guò)使用該方法，適體可被選擇用來(lái)針對(duì)例如蛋白質(zhì)和其它大分子。b)表位方法適體的親和性針對(duì)存在于被認(rèn)為屬于尿毒癥性毒素的幾種分子中的化學(xué)結(jié)構(gòu)。例如15種胍已被確認(rèn)為尿毒癥性毒素。根據(jù)定義，胍的化學(xué)組具有下面的一般結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.用于血漿或血漿水的解毒的裝置，該裝置包括 第一流體通路(407，417)，其具有限定了第一流體通路的上游末端的第一流體連接(405)以及限定了第一流體通路的下游末端的第二流體連接(409)，該第一流體通路適應(yīng)于在其上游末端接收血液和在其下游末端使血液返回； 從第一流體通路中的第一位置延伸到第一流體通路中的第二位置的第二流體通路(435,463)； 用于從血漿分離至少一種血細(xì)胞及高分子量和中等分子量的分子的分離器(421)，該分離器設(shè)置為在所述第一流體通路和所述第二流體通路之間實(shí)現(xiàn)分離；和 設(shè)置在所述第二流體通路中且適應(yīng)于使流過(guò)的流體如從所述分離器接收的血漿或血漿水經(jīng)受處理的至少一個(gè)清除室或移除室(465)， 其特征在于， 該至少一個(gè)清除室或移除室(465)包含一種或多種適體以從血漿或血漿水的流過(guò)流體去除尿毒癥性毒素、尿毒癥性毒素組和尿毒癥性毒素的前體分子中的至少一種，和 第二流體通路(435;463)從第一流體通路的鄰近所述上游末端的第一位置延伸到第一流體通路的鄰近所述下游末端的第二位置，以使得經(jīng)所述至少一個(gè)清除室或移除室(465)處理的血漿或血漿水流體可直接返回到血液中。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述清除室或移除室(465)中的適體經(jīng)選擇以與物質(zhì)可逆地結(jié)合且可通過(guò)直接環(huán)境的改變?cè)偕?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的裝置，其中所述清除室或移除室(465)中的適體通過(guò)改變物理和化學(xué)參數(shù)再生，例如溫度、離子濃度如Mg2+離子或光，或者通過(guò)使用光敏感性化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或變構(gòu)分子再生。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的裝置，其中所述清除室或移除室(465)重復(fù)設(shè)置以使得在一個(gè)清除室或移除室中的適體正在再生時(shí)血漿或血漿水的處理可在另一清除室或移除室中繼續(xù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的裝置，包括平行的次級(jí)液體流，其各包括其中適體可以再生的清除室或移除室(465)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的裝置，其中所述第二流體通路(435)具有第一液流控制裝置(451)且該第一液流控制裝置(451)的下游連接包含乙二胺四乙酸溶液或任何其它Mg2+離子螯合或結(jié)合化合物或結(jié)構(gòu)的EDTA組件(491)，該EDTA組件(491)可通過(guò)EDTA控制閥(493)選擇性地與第二流體通路(435)連接，且其中延續(xù)的第二流體通路(463)具有第二液流控制裝置(453)且在該第二液流控制裝置(453)的上游、但是是在清除室或移除室(465)的下游，該延續(xù)的第二流體通路(463)通過(guò)廢物控制閥(497)和泵(496)形式的第四液流控制裝置通向廢物組件(495)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的裝置，其中生理鹽的供應(yīng)連接到清除室或移除室(465)的上游。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的裝置，其中所述EDTA組件(491)和廢物組件(495)的位置是倒轉(zhuǎn)的。
9.根據(jù)權(quán)利要求6、7或8所述的裝置，其中所述EDTA組件(491)位于相對(duì)于廢物組件(495)較高的位置上。
10.用于血漿或血漿水解毒的裝置作為透析設(shè)備如血液透析或腹膜透析設(shè)備的附加裝置用于在血液透析之外進(jìn)行附屬解毒的用途，該裝置包括分離器和至少一個(gè)清除室或移除室(465)，該清除室或移除室(465)適應(yīng)于使從分離器接收的血漿或血漿水的流過(guò)流體經(jīng)受一種或多種適體的處理以去除尿毒癥性毒素、尿毒癥性毒素組和尿毒癥性毒素的前體分子中的至少一種。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的裝置作為透析設(shè)備如血液透析或腹膜透析設(shè)備的附加裝置用于在血液透析之外進(jìn)行附屬解毒的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于漸次的和至少半連續(xù)的血液處理的人工腎，其中血流是從活體人或動(dòng)物的身體輸入到人工腎中，在人工腎中，首先實(shí)現(xiàn)抗凝作用，然后初步將血細(xì)胞以及大和中等分子量的分子(例如蛋白質(zhì))從血漿分離并重新輸回到血流中，通過(guò)分流過(guò)量的血漿水和通過(guò)除去特定的電解質(zhì)和廢物進(jìn)一步從血流、血漿或血漿水中除去蓄積的物質(zhì)和有毒物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)水和鹽的平衡，其中純化或部分純化的血漿和血漿水送回到身體的血管中。
文檔編號(hào)A61M1/34GK102872489SQ20121035029
公開(kāi)日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2008年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月14日
發(fā)明者F·P·霍溫, H·范米登多普, J·C·瑪斯特斯 申請(qǐng)人:瑞拉科技有限公司