專(zhuān)利名稱(chēng)：用于增強(qiáng)藥物的透皮吸收的組合物和貼片制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于增強(qiáng)藥物的透皮吸收的組合物，其對(duì)藥物的透皮吸收顯示足夠高的增強(qiáng)作用。
背景技術(shù)：
透皮吸收制劑具有如下很多優(yōu)點(diǎn)可以避免在肝臟或胃腸道里的首過(guò)效應(yīng)；在粘附期間可以維持穩(wěn)定的血液濃度，因?yàn)樗幬锸窃陂L(zhǎng)時(shí)間內(nèi)從皮膚吸收的；當(dāng)表現(xiàn)出副作用時(shí)，可以停止施用；等等。然而，由于許多藥物顯示低皮膚滲透性，所以實(shí)際上并沒(méi)有很多藥物被配制成透皮吸收制劑，且需要用于提高藥物的透皮吸收的技術(shù)。迄今為止考慮過(guò)各種方法以提高藥物的透皮吸收性。作為其中之一，嘗試適當(dāng)?shù)卦O(shè)計(jì)用于溶解藥物以提高藥物的透皮吸收性的溶液。例如，W02009/066457教導(dǎo)了，含有·脂肪酸離子液體作為活性成分的外用制劑組合物可提高藥物的透皮吸收性。具體而言，在W02009/066457中，將具有5_20個(gè)碳原子的脂肪酸、具有4_12個(gè)碳原子的有機(jī)胺、作為低級(jí)醇的乙醇和異丙醇以及作為多元醇的丙二醇用于外用制劑組合物。此外，W000/53226顯示，含有多元醇和具有8-12個(gè)碳原子的高級(jí)醇的組合物提高了藥物的透皮吸收性。然而，根據(jù)本發(fā)明人的研究，據(jù)稱(chēng)提高了傳統(tǒng)藥物的透皮吸收性的這樣的組合物不能提供穩(wěn)定的透皮吸收性，因?yàn)槿軇┑膿]發(fā)改變了組成，或者不能提供表現(xiàn)期望的藥理作用的透皮吸收制劑，因?yàn)椴荒艹浞痔岣咚幬锏钠つw滲透量，或者僅對(duì)特定的藥物顯示對(duì)透皮吸收的增強(qiáng)作用，并且沒(méi)有一種組合物顯示足夠優(yōu)越的增強(qiáng)吸收的作用以及廣泛的應(yīng)用。因此，為了顯著提高藥物的透皮吸收，有必要對(duì)用于增強(qiáng)藥物的透皮吸收的組合物作出更重大的改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
考慮到上述情形而進(jìn)行了本發(fā)明且本發(fā)明旨在提供一種用于增強(qiáng)透皮吸收的組合物，其對(duì)藥物的透皮吸收顯示足夠高的增強(qiáng)作用，特別是，一種用于增強(qiáng)藥物的透皮吸收的組合物，其對(duì)酸性藥物的透皮吸收顯示足夠高的增強(qiáng)作用。另外，本發(fā)明旨在提供一種顯示足夠高的藥物的透皮吸收性的貼片制劑，特別是一種顯示足夠高的酸性藥物的透皮吸收性的貼片制劑。本發(fā)明人進(jìn)行了大量研究試圖解決前述問(wèn)題，并發(fā)現(xiàn)具有12-20個(gè)碳原子的不飽和高級(jí)醇以及具有3-8個(gè)碳原子的多元醇的組合非常有利地作用于改善藥物的透皮吸收性，還發(fā)現(xiàn)具有2-9個(gè)碳原子的有機(jī)胺與這樣的不飽和高級(jí)醇和多元醇的組合顯著提高了特別是酸性藥物的透皮吸收性。本發(fā)明人基于以上發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了進(jìn)一步的研究并完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明的要點(diǎn)如下。(I) 一種用于增強(qiáng)藥物的透皮吸收的組合物，其包含具有12-20個(gè)碳原子的不飽和高級(jí)醇以及具有3-8個(gè)碳原子的多元醇。
(2)上述(I)的組合物，其中所述具有12-20個(gè)碳原子的不飽和高級(jí)醇是直鏈醇。(3)上述(I)的組合物，其中所述具有12-20個(gè)碳原子的不飽和高級(jí)醇含有油醇。(4)上述(I)至(3)中任一項(xiàng)的組合物，其中所述具有3-8個(gè)碳原子的多元醇是選自下列醇中的一種或多種醇丙二醇、丁二醇、甘油、二丙二醇和辛二醇。(5)上述(I)至(4)中任一項(xiàng)的組合物，還包含具有2-9個(gè)碳原子的有機(jī)胺。(6)上述(5)的組合物，其中所述具有2-9個(gè)碳原子的有機(jī)胺是選自下列胺中的一種或多種胺單乙醇胺、單異丙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺、乙二胺和三(羥甲基)氨基甲烷。(7)上述(5)或￠)的組合物，其中所述組合物用于增強(qiáng)酸性藥物的透皮吸收。
(8)上述(I)至(7)中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物用于貼片制劑。(9) 一種貼片制劑，其包含支撐體以及在所述支撐體的一個(gè)表面上的含藥物的膠粘層或藥物貯庫(kù)層，其中所述層各自包含藥物及上述(I)至(7)中任一項(xiàng)的組合物。本發(fā)明可以完成一種用于增強(qiáng)藥物的透皮吸收的組合物，即使是對(duì)透皮吸收性差的藥物，所述組合物也可以對(duì)藥物的透皮吸收提供足夠高的增強(qiáng)作用。另外，通過(guò)進(jìn)一步與具有2-9個(gè)碳原子的有機(jī)胺的組合，可以實(shí)現(xiàn)一種用于增強(qiáng)藥物的透皮吸收的組合物，其顯示對(duì)特別是酸性藥物的透皮吸收顯示更加改善的增強(qiáng)作用。另外，使用本發(fā)明的用于增強(qiáng)藥物的透皮吸收的組合物，可以提供一種基質(zhì)型或貯庫(kù)型貼片制劑，其顯示優(yōu)越的藥物的透皮吸收性。


圖1是本發(fā)明的基質(zhì)型貼片制劑的一個(gè)實(shí)施方式的示意性剖視圖。圖2是本發(fā)明的貯庫(kù)型貼片制劑的一個(gè)實(shí)施方式的示意性剖視圖。在圖中，I是剝離襯墊，2是含藥物的膠粘層，2’是膠粘層，3是藥物滲透控制膜，4是藥物貯庫(kù)層，以及5是支撐體。
具體實(shí)施例方式下面參考本發(fā)明的實(shí)施方式來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的用于增強(qiáng)藥物的透皮吸收的組合物(以下也簡(jiǎn)稱(chēng)為“本發(fā)明的組合物”)主要含有具有12-20個(gè)碳原子的不飽和高級(jí)醇以及具有3-8個(gè)碳原子的多元醇。一般使用一元醇作為所述具有12-20個(gè)碳原子的不飽和高級(jí)醇。其結(jié)構(gòu)不受特別限制，可以為直鏈或支鏈，優(yōu)選直鏈。另外，不飽和鍵的數(shù)目可以為一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)。具體例子包括油醇、反-2-十二烯醇、2，4-十二碳二烯-1-醇、反-2-十三烯-1-醇、反-9-十八烯醇、順，順-9，12-十八碳二烯-1-醇等。可以使用一種或多種這樣的具有12-20個(gè)碳原子的不飽和高級(jí)醇。可以使用二元或三元醇作為所述具有3-8個(gè)碳原子的多元醇(以下也簡(jiǎn)稱(chēng)為“多元醇”)，并且其結(jié)構(gòu)不受特別限制。具體例子包括丙二醇、丁二醇、甘油、二丙二醇、辛二醇等。其中，優(yōu)選具有3-4個(gè)碳原子的多元醇，特別優(yōu)選的是丙二醇和丁二醇?？梢允褂靡环N或多種這樣的具有3-8個(gè)碳原子的多元醇。
本發(fā)明的組合物還包含具有2-9個(gè)碳原子的有機(jī)胺。所述具有2-9個(gè)碳原子的有機(jī)胺顯示提高制劑和皮膚中的藥物，特別是酸性藥物的溶解度的作用，并且有利于酸性藥物的透皮吸收性。可以使用一級(jí)、二級(jí)或三級(jí)胺作為所述具有2-9個(gè)碳原子的有機(jī)胺。盡管其結(jié)構(gòu)不受特別限制，但是優(yōu)選單乙醇胺、單異丙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺、乙二胺、三(羥甲基)氨基甲烷等。更優(yōu)選二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺等。本發(fā)明的組合物可以增強(qiáng)多種藥物的透皮吸收。即，通過(guò)使在多種藥物產(chǎn)品中用作活性成分的基礎(chǔ)化合物或其鹽和本發(fā)明的組合物相組合，可以產(chǎn)生具有優(yōu)異的透皮吸收性的藥物組合物。該藥物不受特別的限制，只要它具有允許通過(guò)哺乳動(dòng)物如人等的皮膚進(jìn)行施用的性質(zhì)，即透皮吸收性即可。具體的例子包括全麻藥物、催眠鎮(zhèn)靜劑、抗癲癇藥物、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、抗眩暈藥物、精神神經(jīng)癥藥物、局麻藥物、骨骼肌肉松弛劑、自主神經(jīng)藥物、 抗痙攣藥物、抗帕金森藥物、抗組胺藥、強(qiáng)心劑、用于心律不齊的藥物、利尿劑、低血壓藥物、血管收縮劑、冠血管舒張藥、周?chē)苁鎻埶帯?dòng)脈硬化藥物、用于循環(huán)器官的藥物、呼吸促進(jìn)藥(anapnoics)、鎮(zhèn)咳祛痰藥、激素藥物、化膿性疾病的外用藥、止痛_止癢-止血消炎藥、用于寄生蟲(chóng)皮膚病的藥物、止血藥、用于治療痛風(fēng)的藥物、糖尿病藥物、抗腫瘤藥、抗生素、化療藥物、麻醉劑(narcotics)、抗精神分裂癥藥物、抗抑郁藥、戒煙助劑等。含有具有2-9個(gè)碳原子的有機(jī)胺的本發(fā)明組合物特別有利于增強(qiáng)酸性藥物的透皮吸收。認(rèn)為這可歸因于有機(jī)胺顯著提高制劑和皮膚中的酸性藥物的溶解度的作用。在本發(fā)明中，“酸性藥物”是指在分子中具有酸性官能團(tuán)如羧基、磺基、硫醇基、磷酸基、芳族羥基等的化合物或其鹽，不管在所述分子中是否存在堿性官能團(tuán)，其在多種藥物產(chǎn)品中用作活性成分。當(dāng)所述酸性藥物特別為在分子中具有多個(gè)官能團(tuán)的化合物時(shí)，所述多個(gè)官能團(tuán)全部?jī)?yōu)選為酸性官能團(tuán)?！皦A性藥物”是指在分子中具有堿性官能團(tuán)如氨基、亞氨基等但不具有酸性官能團(tuán)的化合物或其鹽，其在多種藥物產(chǎn)品中用作活性成分?！爸行运幬铩笔侵冈诜肿又胁缓嵝怨倌軋F(tuán)和堿性官能團(tuán)的藥物，其在多種藥物產(chǎn)品中用作活性成分。本發(fā)明的組合物中各組分的含量可以根據(jù)期望顯示增強(qiáng)的透皮吸收的藥物的種類(lèi)、期望的透皮吸收速率等來(lái)合適地確定。通常，當(dāng)所述組合物不含有機(jī)胺時(shí)，優(yōu)選的是，在多元醇和高級(jí)醇的總重量(100重量份)中，多元醇的量為約50-99. 99重量份(優(yōu)選80-99. 9重量份，更優(yōu)選90-99. 9重量份，特別優(yōu)選95-99重量份)，其余為高級(jí)醇。當(dāng)所述組合物含有機(jī)胺時(shí)，優(yōu)選的是，在多元醇、高級(jí)醇和有機(jī)胺的總重量(100重量份)中，多元醇的量為約40-99. 9重量份(優(yōu)選50-99重量份，更優(yōu)選60-98重量份，特別優(yōu)選90-97重量份)，其余為高級(jí)醇和有機(jī)胺。高級(jí)醇和有機(jī)胺的混合重量比(高級(jí)醇有機(jī)胺)優(yōu)選為
O.01:99. 99-99. 99:0. 01，更優(yōu)選為 O. 1:99. 9-99. 9:0.1，特別優(yōu)選為 1:99-99:1，最優(yōu)選為30:70-70:30。
本發(fā)明的組合物和藥物一起用于制備透皮吸收制劑。所述透皮吸收制劑的劑型的例子包括油膏、乳膏、液體、洗液、搽劑、泥敷劑、貼膏劑(膏藥)、膠粘制劑等。在很多情況下，本發(fā)明的組合物被制備為還含有藥物的含藥物的組合物。從對(duì)藥物的透皮吸收的增強(qiáng)作用方面考慮，在含藥物的組合物中所述藥物的含量?jī)?yōu)選為飽和濃度，或不低于飽和濃度的80重量％。通常，在多元醇和高級(jí)醇的總量(100重量份)中，或在多元醇、高級(jí)醇和有機(jī)胺的總量(100重量份)中，優(yōu)選含有0. 1-40重量份、更優(yōu)選O. 5-35重量份、特別優(yōu)選1.0-30重量份的藥物。下面對(duì)使用本發(fā)明的組合物的貼片制劑進(jìn)行說(shuō)明。本發(fā)明的貼片制劑可以為，在支撐體的一個(gè)表面上設(shè)置有含藥物的膠粘層的所謂的基質(zhì)型貼片制劑，或者在支撐體的一個(gè)表面上設(shè)置有膠粘層和藥物貯庫(kù)層的所謂的貯庫(kù)型貼片制劑。<基質(zhì)型貼片制劑>圖1顯示了基質(zhì)型貼片制劑的典型實(shí)施方式，其中含藥物的膠粘層(2)和剝離襯墊(1)依次層壓在支撐體(5)的一個(gè)表面上。在基質(zhì)型貼片制劑中，在支撐體的一個(gè)表面上形成含有本發(fā)明組合物的含藥物的膠粘層。含藥物的膠粘層可以通過(guò)以下程序形成將通過(guò)向本發(fā)明的組合物中添加藥物而制備的上述含藥物的組合物，基于上述含藥物的組合物為約40-1900重量％(優(yōu)選約67-900重量％)的膠粘聚合物，以及適量的溶劑混合以制備用于形成膠粘層的組合物；將所述用于形成膠粘層的組合物涂布到支撐體的一個(gè)表面或剝離襯墊的剝離處理后的表面上以形成層壓體；以及干燥所述層壓體。盡管所述溶劑不受特別限制，但是優(yōu)選乙酸乙酯、甲苯、己烷等。可以使所述含藥物的膠粘層交聯(lián)，且在這種情況下，還可以向所述用于形成膠粘層的組合物中添加交聯(lián)劑?？梢酝ㄟ^(guò)例如流延、印刷以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員本身已知的其他技術(shù)，將所述用于形成膠粘層的組合物涂布到支撐體或剝離襯墊的一個(gè)表面上。在形成含藥物的膠粘層之后，優(yōu)選將剝離襯墊或支撐體粘附于其上以用于所述含藥物的膠粘層的保護(hù)、保存等。上述膠粘聚合物不受特別限制，且可以提及丙烯酸類(lèi)聚合物，包括(甲基)丙烯酸酯聚合物；橡膠聚合物如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯等；聚硅氧烷聚合物如聚硅氧烷橡膠、二甲基硅氧烷基體、二苯基硅氧烷基體等；乙烯基醚聚合物如聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚、聚乙烯基異丁基醚等；乙烯基酯聚合物如乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等；由羧酸組分如對(duì)苯二甲酸二甲酯、間苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二甲酯等和多元醇組分如乙二醇等組成的酯聚合物等。其中，從與多元醇的相容性的方面來(lái)看，優(yōu)選丙烯酸類(lèi)聚合物。作為丙烯酸類(lèi)聚合物，優(yōu)選的是通過(guò)官能單體與作為主要組分的(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚而得到的丙烯酸類(lèi)聚合物。即，優(yōu)選如下共聚物，所述共聚物含有50-99重量％(優(yōu)選60-95重量％)的由(甲基)丙烯酸烷基酯組成的單體組分，且其余的單體組分是官能單體。所述主要組分在這里是指以不低于構(gòu)成共聚物的單體組分的總重量的50重量％的比例包含的單體組分。(甲基)丙烯酸烷基酯(在下文中也稱(chēng)作主要組分單體)一般為其中烷基是具有4-13個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基(如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基，癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙稀酸燒基酷，且可以使用其一種或多種。所述官能單體在分子中具有至少一個(gè)參與共聚反應(yīng)的不飽和雙鍵且在支鏈上具有官能團(tuán)。其例子包括含羧基的單體如(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來(lái)酸、馬來(lái)酸酐等，含羥基的單體如(甲基)丙烯酸羥乙基酯、(甲基)丙烯酸羥丙基酯等；含磺?；膯误w如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺丙基酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸、丙烯酰胺甲基丙磺酸等；含氨基的單體如(甲基)丙烯酸氨乙基酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯、 (甲基)丙烯酸叔丁基氨乙基酯等；含酰胺基的單體如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基) 丙烯酰胺、N-羥甲基(甲基)丙烯酰胺、N-羥甲基丙烷(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基乙酰胺等；含烷氧基的單體如(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯、(甲基)丙烯酸四氫呋喃酯等。
可以使用一種或多種這樣的官能單體。其中，從膠粘層的壓敏膠粘性、內(nèi)聚性、在膠粘層中所含的藥物的可釋放性等方面考慮，優(yōu)選含羧基的單體，特別優(yōu)選(甲基)丙烯酸。
也可以使用通過(guò)將(甲基)丙烯酸烷基酯(主要組分單體)和官能單體的上述共聚物與其它單體進(jìn)一步共聚而得到的聚合物作為所述丙烯酸聚合物。
這樣的其它單體的例子包括(甲基)丙烯腈、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己內(nèi)酰胺、乙烯基曝唑等?？梢允褂眠@些化合物的一種或多種。
相對(duì)于(甲基)丙烯酸烷基酯(主要組分單體)和官能單體的總重量，這樣的其它單體的用量一般優(yōu)選為約0-40重量％，更優(yōu)選為約10-30重量％。
作為丙烯酸類(lèi)聚合物 ，優(yōu)選作為(甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸-2-乙基己基酯、 丙烯酸和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的三元共聚物，更優(yōu)選通過(guò)以40-99. 8 :0. 1-10 :0.1 - 50， 優(yōu)選50-89 :1-8 10-40的重量比將丙烯酸_2_乙基己基酯、丙烯酸和N-乙烯基_2_卩比咯烷酮共聚而得到的共聚物，因?yàn)榭梢詫?shí)現(xiàn)對(duì)人皮膚的良好膠粘性并且可以容易地重復(fù)粘附和分離。
作為橡膠聚合物，優(yōu)選含有選自聚異丁烯、聚異戊二烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)等)的至少一種作為主要組分的橡膠聚合物。因?yàn)榭梢酝瑫r(shí)實(shí)現(xiàn)高的藥物穩(wěn)定性、以及必要的膠粘力和內(nèi)聚強(qiáng)度，所以特別優(yōu)選重量比為95:5-5:95的粘均分子量為 500，000-2, 100, 000的高分子量聚異丁烯和粘均分子量為10，000-200, 000的低分子量聚異丁烯的混合物。
通過(guò)舒爾茨-布拉施克(Schulz-Blaschke)等式，從20 °C下厄布洛德 (Ubbelohde)粘度計(jì)的毛細(xì)管的流動(dòng)時(shí)間計(jì)算出斯陶丁格指數(shù)(Staudinger index) (J0), 然后將Jtl值應(yīng)用到以下等式中，由此獲得這里的粘均分子量。
[式I]
J0= n J {c (1+0. 31 nsp)}(舒爾茨-布拉施克公式)
nsp=t/t0-l
t :溶液的流動(dòng)時(shí)間(根據(jù)哈根巴赫-庫(kù)埃特校正(Hagenbach-couette correction))
t0 :溶劑的流動(dòng)時(shí)間(根據(jù)哈根巴赫-庫(kù)埃特校正)
c :溶液的濃度(g/cm3)
J0=3. 06 X IO-2Mv0-65
Mv :粘均分子量
當(dāng)使用橡膠聚合物時(shí)，優(yōu)選進(jìn)一步添加增粘劑，因?yàn)槠淇梢蕴岣攮h(huán)境溫度下的含藥物的膠粘層的膠粘性。增粘劑不受特別限制，可以合適地選擇并使用本領(lǐng)域內(nèi)已知的增粘齊U。增粘劑的例子包括石油樹(shù)脂(例如，芳族石油樹(shù)脂、脂族石油樹(shù)脂等)、萜烯樹(shù)脂、松香樹(shù)脂、苯并呋喃-茚樹(shù)脂、苯乙烯樹(shù)脂(如苯乙烯樹(shù)脂、聚(α-甲基苯乙烯)等)、氫化石油樹(shù)脂(如脂環(huán)族飽和烴樹(shù)脂等)等。其中，優(yōu)選脂環(huán)族飽和烴樹(shù)脂，因?yàn)樗幬锏姆€(wěn)定性變得很好?？梢越M合使用一種或多種增粘劑，且相對(duì)于橡膠聚合物的總重量，增粘劑的量一般為33-300重量％，優(yōu)選50-200重量％。
在本發(fā)明的貼片制劑中，基于100重量％的含藥物的膠粘層，本發(fā)明的用于增強(qiáng)藥物的透皮吸收的組合物在含藥物的膠粘層中的含量?jī)?yōu)選為5-70重量％，更優(yōu)選為10-60重量％。
當(dāng)需要時(shí)，含藥物的膠粘層還可以含有增塑劑。增塑劑不受特別限制，只要其能增塑膠粘劑以賦予膠粘層柔軟的感覺(jué)并減輕在將貼片制劑從皮膚上分離期間由皮膚粘附力引起的疼痛和皮膚刺激。當(dāng)向含藥物的膠粘層添加增塑劑時(shí)，在用于形成膠粘層的組合物的制備期間向所述組合物中添加增塑劑和本發(fā)明的組合物?；?00重量％的含藥物的膠粘層，優(yōu)選以1-70重量％，更優(yōu)選20-60重量％的比例添加增塑劑。
增塑劑的優(yōu)選實(shí)例包括油脂如橄欖油、蓖麻油、角鯊烯、羊毛脂，有機(jī)溶劑如癸基甲基亞砜、甲基辛基亞砜、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮，表面活性劑如聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、脂肪酸的山梨糖醇酐酯、聚氧化乙烯脂肪酸酯，鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二庚酯、鄰苯二甲酸二辛酯等，癸二酸酯如癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二辛酯等，烴如液體石蠟，脂肪酸酯如油酸乙酯、己二酸二異丙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、肉豆蘧酸異丙酯、肉豆蘧酸異十三烷基酯、月桂酸乙酯等、甘油的脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、乙氧基化的硬脂醇、吡咯烷酮羧酸脂肪酸酯等。可以使用這些增塑劑的任一種，或者可以組合使用它們的兩種或更多種。
可以向所述含藥物的膠粘層中引入交聯(lián)結(jié)構(gòu)。為達(dá)到這樣的目的，可以對(duì)含藥物的膠粘層進(jìn)行通過(guò)照射如UV照射、電子束照射等的物理交聯(lián)處理，或者使用各種交聯(lián)劑的化學(xué)交聯(lián)處理，所述交聯(lián)劑如異氰酸酯化合物(如，三官能團(tuán)異氰酸酯等)、有機(jī)過(guò)氧化物、有機(jī)金屬鹽、金屬醇化物、金屬螯合化合物、多官能化合物(多官能外交聯(lián)劑和用于內(nèi)交聯(lián)的多官能團(tuán)單體如二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯等)等。當(dāng)進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)處理時(shí)，將交聯(lián)劑與本發(fā)明的組合物一起添加到用于形成膠粘層的組合物中，將用于形成膠粘層的組合物涂布到支撐體的一個(gè)表面或剝離襯墊的剝離處理后的表面上，并干燥以形成含藥物的膠粘層，將剝離襯墊或支撐體粘附到所述含藥物的膠粘層上，使該層壓體在60-90°C，優(yōu)選 60-70°C靜置24-48小時(shí)以增強(qiáng)交聯(lián)反應(yīng)，由此形成了具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的含藥物的膠粘層。
在本發(fā)明的貼片制劑中，盡管含藥物的膠粘層的厚度不受特別限制，但是其優(yōu)選 20-300 μ m、更優(yōu)選30-300 μ m、最優(yōu)選50-300 μ m。當(dāng)膠粘層的厚度小于20 μ m時(shí)，會(huì)難以獲得足夠的膠粘力并包含有效量的藥物。當(dāng)膠粘層的厚度超過(guò)300 μ m時(shí)，膠粘層的形成會(huì)變得困難(涂層的困難)。
盡管所述支撐體不受特別限制，但是其具體地是，例如，單膜如聚酯(如聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)(PET)等)、尼龍、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、離聚物樹(shù)脂等，金屬箔，或從其中選取的兩種或更多種膜的層壓膜等。為了提高支撐體對(duì)膠粘層的膠粘性(錨固性能)，所述支撐體優(yōu)選包含上述材料的無(wú)孔膜和下述多孔膜的層壓膜，并且優(yōu)選在多孔膜的一側(cè)上形成膠粘層。無(wú)孔膜的厚度優(yōu)選為2-100 μ m，更優(yōu)選 2-50 μ m。
所述多孔膜不受特別限制，只要其能提高對(duì)膠粘層的錨固性能即可，且可以提及例如，紙、織布、無(wú)紡布(如聚酯(如聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)(PET)等)、無(wú)紡布等)、經(jīng)機(jī)械穿孔的上述膜(例如，單膜如聚酯、尼龍、Saran(商品名)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金屬箔、聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)等、以及通過(guò)層壓這些單膜的一種或多種而得到的層壓膜等)等。特別地，優(yōu)選紙、織布和無(wú)紡布(如聚酯無(wú)紡布、聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)無(wú)紡布等)以提供支撐體的柔韌性。當(dāng)使用多孔膜，例如織布或無(wú)紡布時(shí)，其重量?jī)?yōu)選為5-30g/m2以改善錨固性能。
作為支撐體的層壓膜可以通過(guò)已知的制造層壓膜的方法制造，所述方法例如干式層壓法、濕式層壓法、擠出層壓法、熱熔層壓法、共擠出層壓法等。
盡管所述支撐體的厚度不受特別限制，但是其優(yōu)選為2-200 μ m、更優(yōu)選 10-50 μ m。當(dāng)所述厚度小于2 μ m時(shí),諸如自支撐性能等的處理性能傾向于降低，當(dāng)所述厚度超過(guò)200 μ m時(shí),產(chǎn)生不愉快的感覺(jué)(僵硬的感覺(jué))而常常降低追隨性(followability)。
剝離襯墊的例子包括具有剝離處理層的剝離襯墊，所述剝離處理層包含剝離處理劑且形成在剝離襯墊的基材的表面上；本身具有高分離性的塑料膜；具有剝離層的剝離襯墊，所述剝離層包含前述具有高分離性的塑料膜且形成在剝離襯墊的基材的表面上；等等。剝離襯墊的剝離表面可以?xún)H為基材的一個(gè)表面或其兩個(gè)表面。
在這樣的剝離襯墊中，剝離處理劑不受特別限制，其例子包括脫模劑如含長(zhǎng)鏈烷基的聚合物、聚硅氧烷聚合物(聚硅氧烷脫模劑)、氟聚合物(氟脫模劑)等。剝離襯墊的基材的例子包括塑料膜如聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)(PET)膜、聚酰亞胺膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酯(PET除外)膜等以及通過(guò)將金屬蒸鍍到這些膜上而獲得的金屬蒸鍍的塑料膜；紙如日本紙、進(jìn)口紙、牛皮紙、玻璃紙、優(yōu)質(zhì)紙等；由纖維材料如無(wú)紡布，織布等制成的基材；金屬箔等。
本身具有高分離性的塑料膜的例子包括乙烯-α -烯烴共聚物(嵌段共聚物或無(wú)規(guī)共聚物)如聚乙烯(低密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯等)、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物等，由包含其混合物的聚烯烴樹(shù)脂制成的聚烯烴膜；Teflon (注冊(cè)商標(biāo))膜等。
前述剝離襯墊的基材表面上的剝離層可以通過(guò)將前述具有高分離性的塑料膜的材料層壓或者涂布到前述剝離襯墊的基材上形成。
盡管剝離襯墊的厚度(總厚度)不受特別限制，但是其一般不超過(guò)200μπι，優(yōu)選為 25-100 μ mD
<貯庫(kù)型貼片制劑>
圖2顯示了貯庫(kù)型貼片制劑的典型例子，其中藥物貯庫(kù)層(4)，藥物滲透控制膜(3)，膠粘層(2’ )和剝離襯墊(I)依次層壓到支撐體(5)的一個(gè)表面上。
在貯庫(kù)型貼片制劑中，本發(fā)明的組合物一般用于藥物貯庫(kù)層。即，將藥物添加到本發(fā)明的組合物中以得到含藥物的組合物，該組合物被應(yīng)用到藥物貯庫(kù)層中。含藥物的組合物還可以包含藥物穩(wěn)定劑、膠凝劑等。此外，它也可以通過(guò)用含藥物的組合物浸潰無(wú)紡布等而應(yīng)用到藥物貯庫(kù)層中。
用于支撐體(5)和剝離襯墊(I)的材料、厚度等基本與前述的基質(zhì)型貼片制劑相同。作為藥物滲透控制膜(3)，可以提及平均孔徑為0.1-1μπι的微孔膜。作為微孔膜的材料，使用聚烯烴如聚丙烯、聚乙烯等，聚四氟乙烯等。盡管藥物滲透控制膜的厚度一般為 I μ m-200 μ m,但是特別從制造的容易性、適當(dāng)?shù)膭偠鹊确矫婵紤],希望其為10 μ m-100 μ m。
實(shí)施例
下面參照實(shí)施例和比較例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明，所述實(shí)施例和比較例不應(yīng)被理解為是限制性的。在如下描述中，份或％指的是重量份或重量％。
<用于增強(qiáng)藥物的透皮吸收的組合物的制備>
實(shí)施例1-6和比較例1-11
混合表I中所示的量的原料，進(jìn)一步添加飽和濃度以上的量的藥物，將混合物充分?jǐn)嚢璨⑼ㄟ^(guò)孔徑為O. 45 μ m的一次性聚四氟乙烯(PTFE)濾紙進(jìn)行過(guò)濾，從而得到用于貼片制劑的含藥物的組合物，其含有飽和濃度的藥物。作為所述藥物，使用作為酸性藥物的吲哚美辛。在表中，數(shù)字的單位是重量份。
表I
權(quán)利要求
1.一種用于增強(qiáng)藥物的透皮吸收的組合物，其包含具有12-20個(gè)碳原子的不飽和高級(jí)醇以及具有3-8個(gè)碳原子的多元醇。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述具有12-20個(gè)碳原子的不飽和高級(jí)醇是直鏈醇。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述具有12-20個(gè)碳原子的不飽和高級(jí)醇含有油醇。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述具有3-8個(gè)碳原子的多元醇是選自下列醇中的一種或多種醇丙二醇、丁二醇、甘油、二丙二醇和辛二醇。
5.權(quán)利要求1的組合物，還包含具有2-9個(gè)碳原子的有機(jī)胺。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述具有2-9個(gè)碳原子的有機(jī)胺是選自下列胺中的一種或多種胺單乙醇胺、單異丙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺、乙二胺和三(羥甲基)氨基甲烷。
7.權(quán)利要求5的組合物，其中所述組合物用于增強(qiáng)酸性藥物的透皮吸收。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物用于貼片制劑。
9.一種貼片制劑，其包含支撐體以及在所述支撐體的一個(gè)表面上的含藥物的膠粘層或藥物貯庫(kù)層，其中所述層各自包含藥物及權(quán)利要求1的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于增強(qiáng)藥物的透皮吸收的組合物和貼片制劑。所述組合物包含具有12-20個(gè)碳原子的不飽和高級(jí)醇和具有3-8個(gè)碳原子的多元醇，以及任選的具有2-9個(gè)碳原子的有機(jī)胺。所述貼片制劑包含支撐體以及在所述支撐體的一個(gè)表面上的含藥物的膠粘層或藥物貯庫(kù)層，其中所述層各自包含藥物及所述組合物。所述組合物對(duì)藥物的透皮吸收顯示足夠高的增強(qiáng)作用，特別地，所述組合物對(duì)酸性藥物的透皮吸收顯示足夠高的增強(qiáng)作用。
文檔編號(hào)A61K9/70GK102988991SQ20121034011
公開(kāi)日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月13日
發(fā)明者岡崎有道, 向畑剛, 坂元左知子, 花谷昭德 申請(qǐng)人:日東電工株式會(huì)社