專利名稱：一種丹酚酸a高含量的藥材、制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥材，更具體地說，涉及將含有丹酚酸B的丹參、白花丹參及鼠尾草屬其他植物藥材如云南丹參、南丹參、甘肅丹參、褐毛丹參、土丹參、白背丹參、三對葉丹參、小丹參藥材中的丹酚酸B轉(zhuǎn)化成為丹酚酸A，而獲得一種丹酚酸A高含量的藥材，以及丹酚酸A高含量藥材的制備方法和用途。
背景技術(shù)：
中國藥典2010版(第一部)收載的丹參藥材為唇形科鼠尾草屬植物丹參Salviamiltiorrhiza Bge (又稱紫丹參)的根和根莖。此外，同屬中還有其他植物，如白花丹參、云南丹參、南丹參、甘肅丹參、褐毛丹參、土丹參、白背丹參、三對葉丹參、小丹參等的根和根莖在不同地區(qū)也作丹參使用。丹酚酸類是指以咖啡酸和丹參素為結(jié)構(gòu)單元形成的結(jié)構(gòu)不同的化合物，主要有丹 酚酸B、丹酚酸A、紫草酸、迷迭香酸和丹參素等，是丹參及在不同的地區(qū)常作為丹參藥材使用的鼠尾草屬植物如白花丹參、云南丹參、南丹參、甘肅丹參、褐毛丹參、土丹參、白背丹參、三對葉丹參、小丹參等藥材的主要有效成分。其中，丹酚酸B是這些植物的丹酚酸類中含量最大、最主要的有效成分，而這些藥材中的丹酚酸A含量則一般很小，很難從丹參及其同屬的這些植物藥材中提取得到大量的丹酚酸A。丹酚酸B和丹酚酸A是丹參中非常重要的兩種有效成分，有研究表明丹酚酸B和丹酚酸A對冠心病、心絞痛等心血管方面的疾病都具有比較好地治療作用，參見汪蕓，丹酚酸B對心腦血管疾病藥理作用的研究進(jìn)展，現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19(35):4634-4637 ；張莉等，丹酚酸A的研究與進(jìn)展，中國中藥雜志，2011，36 (19) : 2603-2609。臨床上已有以丹酚酸B為主要有效成分的注射用丹參多酚酸鹽，用于治療冠心病、心絞痛等心血管疾病。丹酚酸A的藥理活性強(qiáng)于丹酚酸B的。丹酚酸A對心肌梗塞的療效大約是丹酚酸B的5倍,如10mg/kg丹酹酸A減輕心肌梗塞范圍的藥效優(yōu)于臨床等效劑量的鹽酸地爾硫卓(lmg/kg)和丹參多酹酸鹽(20mg/kg) (P<0. 01)；8mg/kg丹酹酸A減輕心肌梗塞范圍的療效與lmg/kg鹽酸地爾硫卓相當(dāng)(Ρ>0· 05),但優(yōu)于20mg/kg丹參多酹酸鹽(Ρ〈0· 01) ；4mg/kg丹酚酸A減輕心肌梗塞范圍的作用與20mg/kg丹參多酚酸鹽相當(dāng)(P>0. 05)，參見林治榮等，丹酚酸A與丹酚酸B抗大鼠心肌缺血再灌注損傷的比較研究，時珍國醫(yī)國藥，2011，22 (2)412-414。丹酚酸B與丹酚酸A具有協(xié)同作用，配伍使用療效更好。丹酚酸A和丹酚酸B不同配比(4:1，2:1，1:1，1:2，1:4)均能顯著減少大鼠心肌缺血再灌注損傷所致的大鼠心肌梗死范圍，且單獨(dú)使用丹酚酸A或者丹酚酸B效果不如二者配伍組明顯，各配比組中以丹酚酸A :丹酚酸B為2 I配比效果最顯著，參見王國振等，丹酚酸A/丹酚酸B不同配比對大鼠心肌缺血再灌注性損傷的保護(hù)作用，河北中醫(yī)藥學(xué)報，2006, 21 (2) :4-5, 12。此外，丹酚酸A還具有抗肝纖維化和腎纖維化的作用。丹酚酸A可降低血清ALT、AsT水平及肝組織HyP含量，對損傷肝組織I型膠原mRNA表達(dá)有明顯抑制作用，具有顯著的抗肝損傷、肝纖維化作用，參見胡義揚(yáng)等，丹酚酸A對實(shí)驗性大鼠肝纖維化I型膠原及其基因表達(dá)的影響，中國中醫(yī)藥科技，1999，6 (4) : 235-236。丹酚酸A在藥材中的含量非常小，如丹參75%甲醇提取物的HPLC圖(參見附圖
I)和白花丹參75%甲醇提取物的HPLC圖(參見附圖3)所示，此外，丹酚酸A的穩(wěn)定性較差，因此，從丹參等原藥材中提取和制備大量的丹酚酸A是非常困難的。為了獲得較大量的丹酚酸A，目前主要是通過丹酚酸B轉(zhuǎn)化成丹酚酸A來解決丹酚酸A的來源問題。比較已申請的制備丹酚酸A的相關(guān)專利，丹酚酸B轉(zhuǎn)化為丹酚酸A的條件主要為①均為溶液狀態(tài)；②主要為在酸性狀態(tài)下進(jìn)行轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化溫度均為11(T130°C范圍轉(zhuǎn)化時間均為1飛小時范圍。此外，遼寧中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文(論文題目丹酚酸A轉(zhuǎn)化工藝的研究及相關(guān)物質(zhì)的分離鑒定，2009年)中發(fā)現(xiàn)(I) 80°C和100°C的條件下，水溶液中丹酚酸B不能轉(zhuǎn)化為丹酚酸A，也即100°C以下的溫度條件下，丹酚酸B不能進(jìn)行轉(zhuǎn)化；(2)pH=l時，溶液中只有少量的丹酚酸B分解，幾乎沒有丹酚酸A生成；(3)pH > 7時，即在堿性環(huán)境中，水溶液中的丹酚酸B完全被分解，而且沒有丹酚酸A生成。因此，綜上所述，丹酚酸B在溶液狀態(tài)中進(jìn)行轉(zhuǎn)化時，適宜的pH值范圍比較窄，進(jìn)行熱降解的反應(yīng)時間也 比較短，反應(yīng)條件的控制難度較大。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種丹酚酸A高含量的藥材，更具體地說是一種通過將丹參或作丹參使用的鼠尾草屬中其他含有丹酚酸B的植物藥材中丹酚酸B轉(zhuǎn)化成丹酚酸A，而獲得的丹酚酸A含量較高的藥材。丹酚酸B轉(zhuǎn)化為丹酚酸A的過程是在藥材植物組織細(xì)胞中進(jìn)行的，所生成的丹酚酸A在植物細(xì)胞中的穩(wěn)定性較好，所得到的丹酚酸A高含量的藥材有利于丹酚酸A的制備。本發(fā)明還提供了一種丹酚酸A高含量藥材的制備方法及藥材的用途。術(shù)語解釋濕度在計量法中規(guī)定濕度定義為“物象狀態(tài)的量”。日常生活中所指的濕度為相對濕度，用％rh表示?？傃灾?，即氣體中(通常為空氣中)所含水蒸氣量(水蒸氣壓)與其空氣相同情況下飽和水蒸氣量(飽和水蒸氣壓)的百分比。濕度與溫度有關(guān)，本申請的濕度80%彡濕度< 100%，是指在溫度為105 150°C、壓力為O. 02、. 30Mpa范圍條件下的相對濕度。在本發(fā)明中，當(dāng)反應(yīng)容器的溫度達(dá)到100°C左右時，隨著設(shè)備內(nèi)的液態(tài)水變?yōu)檎羝鋲毫υ龃?，打開設(shè)備的排氣閥，即可將設(shè)備內(nèi)的空氣排出，控制排氣時間，即可最大限度地達(dá)到高濕度。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明的一種丹酚酸A高含量藥材是以丹參或作丹參使用的鼠尾草屬中其他含有丹酚酸B的植物藥材為原料，通過高溫、高壓、高濕條件處理，使藥材所含的丹酚酸B在植物組織細(xì)胞中進(jìn)行水解、脫去一個苯丙酸基和一個脫羧，轉(zhuǎn)化成丹酚酸A，而獲得具有丹酚酸A高含量的藥材，反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種丹酚酸A高含量的藥材，其特征在于，是按照如下方法制備的 以丹參或在不同地區(qū)也作丹參使用的鼠尾草屬中其他含有丹酚酸B的植物藥材為原料，切片或粉碎成粗粉，以原料重量的廣3倍量的pH=l. (T12. O去離子水或蒸餾水溶液濕潤0 90分鐘，然后將其轉(zhuǎn)移至反應(yīng)容器中，在105 150°C、0. 02 0. 30MPa、濕度為80%彡濕度<100%的條件下反應(yīng)f 12小時，置入真空干燥箱或電熱鼓風(fēng)干燥箱中進(jìn)行干燥，即得。
2.如權(quán)利要求I所述的丹酚酸A高含量的藥材，其特征在于，所述的在不同地區(qū)也作丹參使用的鼠尾草屬中其他含有丹酚酸B的植物藥材是指白花丹參、云南丹參、南丹參、甘肅丹參、褐毛丹參、土丹參、白背丹參、三對葉丹參或小丹參的根和根莖。
3.如權(quán)利要求I所述的丹酚酸A高含量的藥材，其特征在于，原料切片厚度為0.5^3. 0毫米，更優(yōu)選的為I. (Tl. 5毫米；優(yōu)選的粗粉顆粒粒徑小于3毫米，更優(yōu)選的為粗粉粒徑為0.5 2暈米。
4.如權(quán)利要求I所述的丹酚酸A高含量的藥材，其特征在于，pH=r6溶液的酸性調(diào)整用鹽酸、硫酸或檸檬酸；pH=7 12溶液的堿性調(diào)整用氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水；優(yōu)選的，pH為I. (T7. 0，更優(yōu)選的pH為I. (T2. 0，用鹽酸調(diào)pH值；原料濕潤后立即移至反應(yīng)容器中。
5.如權(quán)利要求I所述的丹酚酸A高含量的藥材，其特征在于，反應(yīng)溫度為105 126°C，更優(yōu)選的為120 125°C ;反應(yīng)壓カ為0. 1(H). 16MPa ；95%彡濕度< 100% ;反應(yīng)時間為2 8小時。
6.如權(quán)利要求I所述的丹酚酸A高含量的藥材，其特征在于，反應(yīng)容器為反應(yīng)釜或高壓蒸汽滅菌器，優(yōu)選高壓蒸汽滅菌器。
7.一種丹酚酸A高含量藥材的制備方法，其特征在于，步驟如下 (1)以丹參或在不同地區(qū)也作丹參使用的鼠尾草屬中其他含有丹酚酸B的植物藥材為原料，切片或粉碎成粗粉； (2)以原料重量的f3倍量的pH=l. (T12. 0去離子水或蒸餾水溶液濕潤(T90分鐘； (3)將濕潤的藥材轉(zhuǎn)移至反應(yīng)容器中，在105 150°C、0.02 0. 30MPa、濕度為80%彡濕度<100%的條件下反應(yīng)I 12小時； (4)反應(yīng)完畢后，將藥材置入真空干燥箱或電熱鼓風(fēng)干燥箱中進(jìn)行干燥，即得丹酚酸A高含量的丹參藥材。
8.如權(quán)利要求7所述的ー種丹酚酸A高含量藥材的制備方法，其特征在于 步驟(I)中原料切片厚度為0. 5^3. 0毫米，更優(yōu)選的為I. (Tl. 5毫米；粗粉顆粒粒徑小于3毫米，更優(yōu)選的為粗粉粒徑為0. 5^2毫米； 步驟(2)中pH=l飛的溶液的酸性調(diào)整可用鹽酸、硫酸或檸檬酸，pH=7 12的溶液的堿性調(diào)整可用氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水；優(yōu)選的，pH為I. (T7. 0，更優(yōu)選的pH為I. (T2. 0 ；步驟(2)中原料濕潤后立即移至反應(yīng)容器中； 步驟(3)中反應(yīng)溫度為105 126°C，更優(yōu)選的為120 125°C;反應(yīng)壓カ為0. 1(H). 16MPa ；95%彡濕度< 100% ;反應(yīng)時間為2 8小時； 步驟(3)中反應(yīng)容器為反應(yīng)釜或高壓蒸汽滅菌器，優(yōu)選高壓蒸汽滅菌器。
9.如權(quán)利要求7或8所述的ー種丹酚酸A高含量藥材的制備方法，其特征在干，步驟如下 (I)將丹參藥材粉碎成粗粉，其粗粉顆粒的粒徑為0. 5-2毫米；(2)以原料重量的2倍量的pH=l.O鹽酸水溶液濕潤后立即移至高壓蒸汽滅菌器中中； (3)在125°C、0.149MPa、濕度為99%的條件下反應(yīng)5小時； (4)反應(yīng)完畢后，將藥材置入真空干燥箱中進(jìn)行干燥，即得丹酚酸A高含量的丹參藥材。
10.如權(quán)利要求1-6任一所述的丹酚酸A高含量藥材在制備治療和預(yù)防心腦血管方面的疾病以及肝纖維化疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種丹酚酸A高含量的藥材及其制備方法和用途。本發(fā)明的丹酚酸A高含量藥材是以丹參或在不同地區(qū)也作丹參使用的其他含有丹酚酸B的植物藥材為原料，通過高溫、高壓、高濕條件處理，使藥材所含的丹酚酸B在植物組織細(xì)胞中進(jìn)行水解、脫去一個苯丙酸基和一個羧基、轉(zhuǎn)化成丹酚酸A而獲得。本發(fā)明的丹酚酸A高含量藥材具有丹酚酸A的醫(yī)藥用途，可用于制備治療和預(yù)防心腦血管、肝纖維化疾病的藥物，可單獨(dú)使用，與其他藥材配伍使用，或作為原料用于制備丹酚酸A提取物。
文檔編號A61P1/16GK102793745SQ20121033429
公開日2012年11月28日 申請日期2012年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月10日
發(fā)明者孫隆儒, 夏宏蕊, 劉雙成, 季梅 申請人:山東大學(xué)