專(zhuān)利名稱(chēng)：一種姜黃素的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種姜黃素的新用途，具體是，在預(yù)防或/和治療抗腫瘤藥物伊立替康導(dǎo)致的延遲性腹瀉中的用途。
背景技術(shù)：
伊立替康(簡(jiǎn)稱(chēng)CPT-11)是臨床廣泛使用的抗腫瘤藥物，選擇性抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I而發(fā)揮細(xì)胞毒作用，用于化療后轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌復(fù)發(fā)和惡化的一線(xiàn)治療。本品也可單獨(dú)或者與其他藥物聯(lián)合治療小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、惡性腦瘤、胃癌、胰腺癌、子宮頸癌、卵巢癌等。但是伊立替康導(dǎo)致的腹瀉(特別是延遲性腹瀉)嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用。伊立替康導(dǎo)致的腹瀉分為急性腹瀉和延遲性腹瀉。急性腹瀉主要發(fā)生在給藥24 小時(shí)之內(nèi)，持續(xù)時(shí)間短，腹瀉程度輕，對(duì)伊立替康臨床用藥影響不大，且皮下注射阿托品倉(cāng)泛進(jìn)行予頁(yè)防和治療[Yumuk P F, etal. The absence of early diarrhea with atropinepremedicationduring irinotecan therapy in metastatic colorectal patients. IntJ Colorectal Dis，2004]。延遲性腹瀉通常發(fā)生在給藥24h之后發(fā)生，腹瀉時(shí)間持續(xù)長(zhǎng)(5 7天)，發(fā)病率高(在歐美臨床試驗(yàn)中，延遲性腹瀉發(fā)生率是60% 87% )，腹瀉程度重(約40%的患者出現(xiàn)3 4度腹瀉)，嚴(yán)重者常因脫水和電解質(zhì)紊亂而死亡，導(dǎo)致藥物化療中止[Alimonti A. , et al. , New approaches to prevent intestinal toxicity ofirinotecan-based regimens. Cancer treatment reviews, 2004],且延遲性腹 寫(xiě)的機(jī)制不完全清楚，與伊立替康劑量無(wú)關(guān)?？傊舆t性腹瀉是不可預(yù)知的重度腹瀉，是嚴(yán)重限制伊立替康臨床應(yīng)用的主要限制因素，也是急需解決的問(wèn)題。目前，預(yù)防或治療伊立替康所致延遲性腹瀉的藥物有①洛哌丁胺(易蒙停)是人工合成的阿片類(lèi)衍生物，在歐洲和美國(guó)，它是治療CPT-Il所致遲發(fā)型腹瀉的標(biāo)準(zhǔn)療法，其主要作用機(jī)制是有效抑制TNF- α誘導(dǎo)的腸分泌作用，但不影響SN-38、SN-38葡萄糖醛酸結(jié)合物(SBN-38G)的膽汁分泌。但有效率僅30%，且有麻痹性腸梗阻的不良反應(yīng)。②口服抗生素(如鏈霉素和新霉素)可以有效地改善CPT-Il所致的胃腸道毒性反應(yīng)，機(jī)制是抗生素殺死腸道內(nèi)細(xì)菌而減少β -葡萄糖苷酸酶的生成，降低腸道中SN-38G生物轉(zhuǎn)化成SN-38，產(chǎn)生預(yù)防或治療遲發(fā)型腹瀉的作用。但是，長(zhǎng)期使用抗生素有可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥或者腸道菌群失調(diào)，從而導(dǎo)致藥物口服吸收下降并且易引發(fā)二次腹瀉。③環(huán)孢霉素A(簡(jiǎn)稱(chēng)CsA)是一種常見(jiàn)的免疫抑制劑，可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制多藥耐藥蛋白(MRP)和P糖蛋白(P-gp)降低CPT-Il和SN-38的膽汁排泄，同時(shí)CsA可減少伊立替康和SN-38自腸細(xì)胞中外排至腸道。但是CsA的器官毒性限制了它在這方面的應(yīng)用。④通過(guò)口服堿性制劑(比如碳酸氫鈉、氧化鎂、堿水等)堿化腸液，使SN-38內(nèi)酯型(活性型)向羧酸型(非活性型)方向移動(dòng)，減少內(nèi)酯型SN38腸濃度和降低腸道SN-38的吸收(內(nèi)酯型SN-38腸吸收速率是羧酸型的10倍)，發(fā)揮延遲性腹瀉治療作用，但是長(zhǎng)期服用有可能導(dǎo)致體內(nèi)酸堿平衡被打破，帶來(lái)不良后果。⑤近年來(lái)，大量研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺能緩解伊立替康所致的腹瀉毒性，一方面沙利度胺能顯著減少CPT-Il體內(nèi)轉(zhuǎn)化成SN-38，增加癌癥患者體內(nèi)CPT-Il和SN-38G的AUC’并能顯著減少CPT-II、SN-38和SN38G膽汁分泌；另一方面沙利度胺能抑制炎癥因子腫瘤壞死因子(TNF-α)，白介素I和干擾素-□，并能抑制腸上皮細(xì)胞的凋亡，減少腸道內(nèi)體液的分泌等等。同時(shí)沙利度胺通過(guò)抗新血管生成和免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)生抗癌作用，本研究中以沙利度胺作為有效的陽(yáng)性對(duì)照，不過(guò)沙利度胺具有一定毒副作用(如致畸等)。由于伊立替康導(dǎo)致的延遲性腹瀉是多種復(fù)雜發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致的，上述藥物的療效均有限，具有一定副作用等局限性，目前對(duì)伊立替康延遲性腹瀉的預(yù)防和治療沒(méi)有很好的解決方案，極大地限制了伊立替康的臨床應(yīng)用，因此，研究高效低毒藥物治療或預(yù)防就顯得至關(guān)重要。廣義的姜黃素通常稱(chēng)為姜黃色素，包括姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素等，而姜黃素是其中最重要的活性成分。以下未作特殊聲明時(shí)，指的是廣義上的姜黃素。姜黃素的藥理作用包括抗炎、抗氧化、清除自由基、抗菌、抗病毒、抗腫瘤和護(hù)肝作用等[鮑華英，陳榮華，國(guó)外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊(cè)，2003]，且毒性小，使用安全，具體特點(diǎn)有
I.抗炎作用腫瘤壞死因子(TNF-a)、白介素等炎癥因子在炎癥的發(fā)展過(guò)程中起到重要的作用。姜黃素能通過(guò)抑制TNF-a、白介素等改善腎炎炎癥損害，并呈劑量依耐性[AnuragKuhad, Sangeeta Pilkhwal, Sameer Sharma, Naveen Tirkey and Kanwaljit Chopra，Effect of Curcumin on Inflammation and Oxidative Stress in Cisplatin-InducedExperimental Nephrotoxicity, J. Agric. Food Chem. , 2007] 0 在實(shí)驗(yàn)性膜腺炎中發(fā)現(xiàn)姜黃素可減輕組織中中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，改善其病變程度[Gukovsky I,Reyes CN,Vaquero EC,et al. Curcumin ameliorates ethanoland nonethanol experimental pancreatitis. Am JPhysiol Gastrointest Liver Physiol，2003]。2.抗菌作用姜黃素對(duì)金黃色葡萄球菌有較強(qiáng)的抗菌作用，抑制腸道細(xì)菌生長(zhǎng)能減少細(xì)菌所產(chǎn)生的葡萄糖醛酸酶。3.抗氧化作用近年來(lái)，許多研究證實(shí)了姜黃素可以上調(diào)各種抗氧化因子、減少丙二醛(MDA)的產(chǎn)生而發(fā)揮抗氧化作用，從而保護(hù)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能。4.抗腫瘤作用姜黃素的抗腫瘤作用主要通過(guò)一系列信號(hào)途徑抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)還具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、抗血管生成、提高免疫力等作用。美國(guó)的國(guó)家衛(wèi)生局(NIH)已批準(zhǔn)姜黃素開(kāi)始實(shí)行臨床實(shí)驗(yàn)，治療乳腺癌，直腸癌和胰腺癌。5、安全性好研究證明姜黃素安全性好，毒性低。姜黃素急性毒性試驗(yàn)表明，大、小鼠經(jīng)口最大耐受量均大于12. 0g/kg，大鼠30d長(zhǎng)毒試驗(yàn)結(jié)果顯示各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組比較均無(wú)顯著性差
巳6、目前尚沒(méi)有姜黃素用于預(yù)防或/和治療伊立替康所致延遲性腹瀉的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種姜黃素的新用途。本發(fā)明所提供的新用途具體為以姜黃素為活性成分預(yù)防或/和治療抗腫瘤藥物伊立替康所產(chǎn)生的延遲性腹瀉。姜黃素在制備預(yù)防或/和治療抗腫瘤藥物伊立替康所致延遲性腹瀉藥物的應(yīng)用。
上述預(yù)防或/和治療抗腫瘤藥物伊立替康所致延遲性腹瀉的藥物可通過(guò)口服或注射的方式導(dǎo)入機(jī)體。本發(fā)明藥物用于預(yù)防或/和治療抗腫瘤藥物伊立替康所致延遲性腹瀉是基于姜黃素可通過(guò)抗炎、抗氧化、清除自由基和抗菌作用等多種作用聯(lián)合來(lái)緩解伊立替康導(dǎo)致的延遲性腹瀉。并且姜黃素本身毒性低，安全性好。另外姜黃素的抗腫瘤作用可與伊立替康發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。


圖I為溶劑組回腸和結(jié)腸電鏡照片圖2為伊立替康模型組回腸和結(jié)腸電鏡照片圖3為姜黃素組回腸和結(jié)腸電鏡照片圖4為沙利度胺陽(yáng)性對(duì)照組回腸和結(jié)腸電鏡照片
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例姜黃素對(duì)伊立替康所致延遲性腹瀉的治療作用I、實(shí)驗(yàn)方法在預(yù)試驗(yàn)基礎(chǔ)上，32只ICR雄性小鼠隨機(jī)分為4組，每組8只，每只小鼠單籠飼養(yǎng)，自由飲食、進(jìn)水。模型組每天腹腔注射伊立替康75mg/kg，連續(xù)四天；姜黃素組每天腹腔注射伊立替康75mg/kg,連續(xù)四天，同時(shí)每天灌胃姜黃素混懸液175mg/kg,連續(xù)7天；沙利度胺陽(yáng)性對(duì)照組，每天腹腔注射伊立替康75mg/kg，連續(xù)四4天，同時(shí)每天灌胃沙利度胺混懸液350mg/kg,連續(xù)7天；空白對(duì)照組,每天注射溶解伊立替康的溶劑75mg/kg,連續(xù)四天。從第四日起每天兩次觀察腹瀉情況并記錄評(píng)分，第7天處死動(dòng)物，取回腸、結(jié)腸組織，進(jìn)行病理檢查，并用髓過(guò)氧化酶(MPO)和超氧化物歧化酶(SOD)試劑盒測(cè)定，觀察動(dòng)物死亡率體重。2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果(I)腹瀉程度腹 寫(xiě)程度按下述Kurita 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[Kurita A, et al, Modified irinotecanhydrochloride (CPT-11)administration schedule improves induction ofdelayed-onset diarrhea in rats. Cancer chemotherapy and pharmacol ogy,2000]進(jìn)行評(píng)分。0級(jí)大便正常I級(jí)輕度腹瀉；大便可見(jiàn)輕微濕軟、成型2級(jí)中度腹瀉；大便較濕且不成形，有輕微肛周著色3級(jí)重度腹瀉；水樣便，伴有重度肛周著色4級(jí)腹灣致死
小鼠腹瀉程度結(jié)果見(jiàn)表1，結(jié)果表明，伊立替康給藥組出現(xiàn)中度到重度腹瀉，表明成功建立伊立替康腹瀉模型。姜黃素組較伊立替康模型組腹瀉程度明顯減小(P <0.05)，且腹瀉下降程度優(yōu)于沙利度胺組。表I腹瀉級(jí)數(shù)測(cè)定的結(jié)果(η = 8)
權(quán)利要求
1.姜黃素在制備預(yù)防或/和治療一種抗腫瘤藥物所致延遲性腹瀉藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于所述姜黃素是姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素、二氫姜黃素和六氫姜黃素，或者它們的組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于所述抗腫瘤藥物是指伊立替康或其活性代謝物7-乙基-10羥基喜樹(shù)堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于上述姜黃素藥物是預(yù)防或/和治療抗腫瘤藥物所致延遲性腹瀉的藥物。
5.一種預(yù)防或/和治療抗腫瘤藥物所致延遲性腹瀉的藥物組合，其特征在于它是由有效劑量的姜黃素為活性成分，加上醫(yī)藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合，其特征在于所述的藥劑是口服制劑或注射制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了姜黃素在預(yù)防或/和治療一種抗腫瘤藥物所導(dǎo)致的延遲性腹瀉藥物中的用途，其中，所述的抗腫瘤藥物是指伊立替康或其活性代謝物7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿(SN-38)，所述的延遲性腹瀉是在伊立替康給藥24h之后出現(xiàn)，并能持續(xù)7天的重度腹瀉。本發(fā)明中，姜黃素藥效作用明確，可有效緩解遲發(fā)性腹瀉，保護(hù)腸粘膜。
文檔編號(hào)A61P1/12GK102885800SQ20121032524
公開(kāi)日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2012年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月6日
發(fā)明者欒立標(biāo), 吳炎 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)