一種氮雜環(huán)取代去甲氧基姜黃素金屬鹽衍生物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及治療腫瘤的藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體是對(duì)去甲氧基姜黃素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的 一種氮雜環(huán)取代去甲氧基姜黃素金屬鹽衍生物及其用途，臨床上用于腦膠質(zhì)瘤的治療。
【背景技術(shù)】
[0002] 源自神經(jīng)上皮的腫瘤統(tǒng)稱為腦膠質(zhì)瘤（膠質(zhì)細(xì)胞瘤），占顱腦腫瘤的40-50%，惡 性膠質(zhì)瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的顱內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤之一，其在兒童惡性腫瘤中排第 二位，近30年來(lái)，原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)生率逐年遞增，年增長(zhǎng)率約為1. 2%，中老年人群尤 為明顯。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，中國(guó)腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為3-6人/10萬(wàn)人，年死亡人數(shù)達(dá)3萬(wàn)人。腦 膠質(zhì)瘤易復(fù)發(fā)，難治愈。常規(guī)治療手段為手術(shù)治療，放療，化療和免疫療法。手術(shù)治療雖最 用常用，但由于腦膠質(zhì)瘤大多數(shù)呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與其周圍正常腦組織邊界不清，手術(shù)很難切 全；術(shù)后放療作為腦膠質(zhì)瘤治療的重要方法之一，但由于正常腦細(xì)胞對(duì)放射線耐受量低，而 腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)放射線敏感度低，所以傳統(tǒng)常規(guī)全腦放療其毒副性作用顯而易見(jiàn)；免疫療 法雖前景廣闊，但仍處于起步狀態(tài)，未能有實(shí)質(zhì)進(jìn)展。近幾年來(lái)研宄證實(shí)，尤其對(duì)III、IV級(jí) 腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行術(shù)后放療和化療可提高患者生存率。治療腦膠質(zhì)瘤的藥物主要包括：亞硝脲 類藥物、烷化劑和挽救性藥物。其中最有效的是第二代烷化劑替莫唑胺（TMZ)，口服給藥，吸 收好，生物利用度高；分子小，具有很好的親脂性，能通過(guò)血腦屏障，在腦脊液中血藥濃度能 穩(wěn)定地達(dá)到血漿中濃度的30%~40% ;臨床療效好，尤其是對(duì)于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的治療。采 用氣囊輔助高選擇動(dòng)脈內(nèi)灌注化療藥物治療膠質(zhì)瘤，效果理想。TMZ的成功使得藥物治療腦 膠質(zhì)瘤成為一種高效性的手段。當(dāng)前開發(fā)治療膠質(zhì)瘤的新型藥物顯得愈發(fā)迫切。
[0003] 姜黃色素是從中藥姜黃根莖中提取的一種酚性色素，研宄表明其是一種安全、 無(wú)毒的抗腫瘤藥物，美國(guó)國(guó)立腫瘤研宄所更將其列為第3代癌化學(xué)預(yù)防藥。新近關(guān)于 姜黃色素在治療和預(yù)防膠質(zhì)瘤方面的作用引起了國(guó)內(nèi)、外學(xué)者的研宄興趣，相關(guān)研宄提 示姜黃色素可能成為抗膠質(zhì)瘤的前瞻性藥物。姜黃色素包括3種化學(xué)活性單體，即姜 黃素（curcumin，C)、脫甲氧基姜黃素（demethoxycurcumin，DMC)和雙脫甲氧基姜黃素 (bisdemethoxycurcumin，BDMC)。3種姜黃色素單體均可明顯抑制相關(guān)腫瘤細(xì)胞分裂與增 殖，三者之間目前研宄最多的是姜黃素；迄今，大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明姜黃素可以抑制多種腫 瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)，譬如血癌、腦癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、皮膚癌等。各項(xiàng)臨床 研宄數(shù)據(jù)也顯示姜黃素對(duì)家族型腺瘤性息肉病、胰腺癌、多發(fā)性骨髓瘤具有很好的預(yù)期治 療作用。此外，在姜黃素治療結(jié)腸癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者對(duì)它耐受性極好而且在大劑量時(shí)也未表現(xiàn) 出毒性。
[0004] Aggarwal等稱姜黃素的抗腫瘤作用的分子基礎(chǔ)是調(diào)控各類靶點(diǎn)，如轉(zhuǎn)錄因子、生 長(zhǎng)調(diào)芐基因、粘附分子、細(xì)胞凋亡基因、血管生成調(diào)芐基因以及細(xì)胞信號(hào)分子。姜黃素能下 調(diào)TNF-a含量以及抑制NF-kb和AP-I的活性。Lata G. Menon等研宄稱姜黃素能抑制腫瘤 細(xì)胞基質(zhì)中的金屬蛋白酶，從而有效地抑制腫瘤細(xì)胞的迀移。最新研宄發(fā)現(xiàn)姜黃素能抑制 醛糖還原酶（AR，aldosereductase)。AR在敗血癥、葡萄膜炎、動(dòng)脈粥樣硬化等炎癥引起的 疾病中起到關(guān)鍵的作用，在肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌等腫瘤細(xì)胞中AR過(guò)度表達(dá)，AR可 啟動(dòng)和加速由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)NF. KB(Nu-clearfaCt〇r-kB，內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子）激活的通路， 產(chǎn)生系列炎癥反應(yīng)及腫瘤細(xì)胞增殖，抑制AR活性可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。是研宄開發(fā)抗腫瘤 藥物新途徑。由此可見(jiàn)，姜黃素是一種很有潛力的抗腫瘤藥物。目前關(guān)于DMC及衍生物研宄 較少，但新近研宄表明在抗腫瘤方面效果最強(qiáng)的是DMC。目前關(guān)于DMC抗膠質(zhì)瘤的研宄仍然 處于初步階段僅2篇報(bào)道，國(guó)內(nèi)未見(jiàn)任何報(bào)道。國(guó)外體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研宄表明DMC治療膠質(zhì)瘤 特別是富含膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤明顯優(yōu)于TMZ，DMC可顯著誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡， 但TMZ往往只能誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞自噬而不能誘導(dǎo)凋亡。
[0005] DMC作為藥物的一個(gè)重要特點(diǎn)是活性更高、毒性小、相對(duì)安全，但存在和姜黃素一 樣的穩(wěn)定性差、生物利用率低、水溶性差等缺點(diǎn)，因此，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾、合成具有各種生 物活性的DMC衍生物成為目前藥物研宄的熱點(diǎn)之一，通過(guò)各種結(jié)構(gòu)修飾可提高DMC的生物 活性，改善DMC的應(yīng)用缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種通過(guò)改造修飾去甲氧基姜黃素，并制備成相應(yīng)鈉鹽， 改善去甲氧基姜黃素的藥效和生物利用度，具有更好的抗腫瘤作用，可以用于進(jìn)一步制備 抗膠質(zhì)瘤藥物的先導(dǎo)化合物，以解決上述【背景技術(shù)】中提出的問(wèn)題。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0008] -種氮雜環(huán)取代去甲氧基姜黃素金屬鹽衍生物，它的結(jié)構(gòu)式為
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氮雜環(huán)取代去甲氧基姜黃素金屬鹽衍生物，其特征在于，它的結(jié)構(gòu)式為
其中，R1是氫、甲基或乙基；R2、R 3是氫或 ， 總碳原子不超過(guò)3的烷基，包括乙基、丙基或異丙基；R4、R5是氫或總碳原子數(shù)不超過(guò)3的 烴基，包括乙基、丙基、異丙基、丙烯基、2-烯丙基、2-乙炔基或2-丙炔基；R6是氫或鹵族原 子，包括氫、氯或溴；含M化合物為去甲氧基姜黃素類似物中羥基與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿成的藥學(xué) 上可接受的鹽，M包括但不限于Li、Na、K。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氮雜環(huán)取代去甲氧基姜黃素金屬鹽衍生物，其特征在于，它 的結(jié)構(gòu)式中，R1= H或CH 3_，M = Na。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氮雜環(huán)取代去甲氧基姜黃素金屬鹽衍生物，其特征在于，它 的結(jié)構(gòu)式中，R2= H，R3=札或1?2= CH3-，R3=札或1?2= H，R3= 013-，或1?2= CH3-，R3 = CH3- ;M = Na〇
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氮雜環(huán)取代去甲氧基姜黃素金屬鹽衍生物，其特征在于，它 的結(jié)構(gòu)式中，R4= H，R5= H，或 R 4= (CH3)2CH-, R5= CH 3_，或 R4= CH 3_，R5= CH3CH2- ; M =Na0
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氮雜環(huán)取代去甲氧基姜黃素金屬鹽衍生物，其特征在于，它 的結(jié)構(gòu)式中，R6= H或Cl或Br ;M = Na。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的氮雜環(huán)取代去甲氧基姜黃素金屬鹽衍生物，其特征在 于，它用于治療腫瘤疾病。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的氮雜環(huán)取代去甲氧基姜黃素金屬鹽衍生物，其特征在于，它 用于治療膠質(zhì)瘤。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氮雜環(huán)取代去甲氧基姜黃素金屬鹽衍生物及其用途，它的結(jié)構(gòu)式為或其中，R1是氫、甲基或乙基；R2、R3是氫或總碳原子不超過(guò)3的烷基，包括乙基、丙基或異丙基；R4、R5是氫或總碳原子數(shù)不超過(guò)3的烴基，包括乙基、丙基、異丙基、丙烯基、2-烯丙基、2-乙炔基或2-丙炔基；R6是氫或鹵族原子，包括氫、氯或溴；含M化合物為去甲氧基姜黃素類似物中羥基與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿成的藥學(xué)上可接受的鹽，M包括但不限于Li、Na、K，該衍生物具有更好的抗腫瘤作用，可以用于進(jìn)一步制備抗腫瘤藥物，特別利于治療膠質(zhì)瘤。
【IPC分類】C07D207-06, C07D205-04, C07D211-38, A61P35-00, C07D211-14
【公開號(hào)】CN104744330
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510180690
【發(fā)明人】石磊, 王之敏
【申請(qǐng)人】石磊, 王之敏
【公開日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2015年4月15日