專利名稱：中藥提取物的防潮方法及得到的中藥固體制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種防潮方法，特別是涉及一種用于中藥提取物的防潮方法及由該方法得到的中藥固體制劑。
背景技術：
I、吸濕性對中藥制劑的影響中藥浸膏制劑和全粉末制劑之所以易吸濕是因為其中含有大量的吸濕性成分如蛋白質(zhì)、多糖、淀粉、黏液質(zhì)、鞣質(zhì)等組分，此類組分中含有大量的羥基、氨基等極性基團，易與水分子中的極性羥基結(jié)合，極易吸濕，且此類組分結(jié)合水的能力較強，進一步加劇了中藥浸膏粉體的吸濕性。中藥浸膏粉體的吸濕過程主要分為三步驟，首先是微粒通過表面或毛細管吸收水分，然后微粒中易溶性成分溶出形成水合物，當吸收的水分足夠多時粉體表面發(fā)生溶解，粉體間形成液體橋從而導致黏連。中藥提取物粉末吸濕性對制劑有重要影響，一方面，中藥提取物的浸膏粉或藥物粉末作為粉體必然會具有粉體的一般性質(zhì)諸如，流動性、可壓性、粘性、吸濕性等物理特性。中藥粉末之間通過機械纏繞、立體效應、靜電引力、游離液體、固體橋等作用下相互黏結(jié)，使其流動性降低，影響分裝。另一方面，吸濕性強的提取物粉末，因吸濕而引起制劑潮解、液化、并且容易滋生霉菌甚至還會引起一些物質(zhì)的晶型改變，影響中藥的有效性及安全性。所以如何改善中藥粉末吸濕性也是中藥制劑的一個重要方面。2、目前常用的防潮方法及存在的問題(I)優(yōu)化提取工藝，除去易吸濕性的無用成分既可達到減少服用量的目的，又可以減小浸膏的吸濕性。近年來常用的分離和精制方法有水提醇沉法、大孔樹脂吸附法、膜濾法、絮凝沉淀法等。采用前處理工藝除去吸濕性成分并不具有普遍的適用性。采用先進技術除去所謂的無效成分時，往往可能有大量的活性成分流失，從而造成制得的制劑療效不佳。(2)應用輔料對中藥提取物進行表面改性添加一定輔料與中藥粉末混合制備，減小制劑總吸濕量。輔料的添加方法有直接與藥物粉末物理混合法、輔料包覆提取物法、噴霧微囊化法等。添加輔料的方法操作簡便，易于控制，是目前應用最廣泛的改善吸濕性的方法?？?jié)竦男ЧQ于添加的輔料的種類及比例。(3)薄膜包衣技術在制劑表面形成一層隔離膜，阻止水分進入而達到防止中藥固體制劑吸潮的目的。成膜材料的選擇要兼顧防潮與成膜的性能，且不應影響藥物的釋出。(4)干燥制粒方法選擇不同的干燥和制粒方法，所得微粒的吸濕性及流動性均不同。噴霧干燥法制備的微粒流動性好，不易結(jié)塊。選擇適宜的防潮方法，使之很好的適應中藥提取物的特殊性質(zhì)，具有可以促進中藥制劑的發(fā)展。3、添加輔料防潮的原理中藥固體制劑是否容易吸濕，取決于其臨界相對濕度(critical relativehumidity, CRH)的大小。吸濕速度公式為
dff/dt=KA (PA - P) (I)式(I)中，W為吸收水分的固體制劑重量；t為時間；dW/dt為吸濕速度；K為吸濕速度常數(shù);A為固體制劑表面積；PA為大氣中水蒸氣壓；P為制劑中親水性成分吸水所形成的飽和溶液的蒸氣壓。若PA > P則發(fā)生吸濕，若PA < P則發(fā)生干燥，PA=P則達吸濕平衡，吸濕速度為零，此時PA所對應的大氣相對濕度，稱為該固體制劑的臨界相對濕度。不同的親水性藥物各有其相應的CRH值，故可用CRH值作為吸濕性大小的指標，即CRH值越大，越不易吸濕，CRH值越小，越易吸濕。根據(jù)Elder假說，水溶性藥物混合物的CRH約等于各成分CRH的乘積，而與各成分的量無關，即crhab=crha X CRHB (2)式(2)中，CRHAB, CRHA和CRHB分別表示A與B物質(zhì)的混合物、A物質(zhì)和B物質(zhì)的臨界相對濕度)。從公式(2)可以看出，如果在易吸濕的中藥原料中加入不易吸濕的輔料，可減少制劑的總吸濕量，降低吸濕程度。常用的改善吸濕性的輔料有微晶纖維素、淀粉、糊精、乳糖、碳酸氫鈣、硫酸鈣、甘露醇、微粉硅膠、3 -環(huán)糊精、乙基纖維素、二氧化硅等。據(jù)文獻報道，目前以微粉硅膠、微晶纖維素、￠-環(huán)糊精的吸濕作用最好。有人考察了微粉硅膠、￠-環(huán)糊精、可溶性淀粉、硬脂酸鎂、明膠5種輔料對噴霧干燥微粒吸濕性和流動性的影響，發(fā)現(xiàn)以加入3%微粉硅膠和7%3 -環(huán)糊精為最佳配方(李智，韓靜，岑琴，等.噴霧干燥法改善中藥浸膏吸濕性的研究[J].中國藥房，2007，18(27) :2114-2116)。然而微粉硅膠和P _環(huán)糊精總用量為10%，其用量較大，并且該方法所得制劑的防潮效果有待提高，不能滿足中藥制劑尤其是顆粒制劑的 防潮要求。申請?zhí)枮镃N200710094125.
公開日為2009年4月01日的專利申請公開一種中藥提取物防潮方法，防潮輔料為丙烯酸樹脂類、纖維素類或其混合物，中藥提取物與防潮輔料的重量比為1:9-9: I。但是這些防潮輔料都存在著用量較大，單位重量輔料防潮效率低的缺點，如丙烯酸樹脂類、纖維素類防潮輔料的用量至少是10%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種輔料用量少，防潮效果佳的中藥提取物的防潮方法。為達上述目的，本發(fā)明一種中藥提取物的防潮方法，包括以下步驟( I)將中藥提取物溶解或混懸于分散劑中，配制成中藥提取物溶液或混懸液，中藥提取物溶液或混懸液的濃度為5 300mg/ml ；(2)稱取防潮輔料，其中防潮輔料占中藥提取物重量的3% 20%，將防潮輔料溶解在分散劑中，配制成防潮輔料溶液；(3)將步驟(I)的中藥提取物溶液或混懸液和步驟(2)的防潮輔料溶液混合均勻，干燥除去分散劑，得到可防潮的中藥提取物原料藥；其中，步驟(I)和步驟(2)中所述的溶劑為水或者是乙醇和水任意比例的混合溶液；所述防潮輔料為亮氨酸。進一步優(yōu)選地，所述步驟(2)中防潮輔料占中藥提取物重量的5%_10%。所述步驟(I)中中藥提取物溶液或混懸液的濃度為20_100mg/ml。本發(fā)明的防潮方法，其中干燥方法為本領域常規(guī)方法，優(yōu)選所述干燥的方法為揮發(fā)、減壓干燥、噴霧干燥或冷凍干燥。本發(fā)明的防潮方法，其中所述中藥提取物為可以是任意的中藥提取物，如中藥單味或復方提取物，或有效部位。對于中藥的種類不限，如人參葉、兒茶、九香蟲、山麥冬、川木通、川牛膝、廣藿香、馬齒莧、木瓜、木香、太子參、車前子、牛黃、牛膝、烏梅、水牛角濃縮粉、甘松、石斛、龍眼肉、玄明粉、百部、當歸、紅花、紅苗、麥冬、赤石脂、芥子、兩面針、附子、苦楝皮、松花粉、刺五加、明黨參、知母、金銀花、狗脊、鬧羊花、茵陳、茯苓、枸杞子、蓮子心、蓮房、凌霄花、浮萍、桑白皮、黃芩、黃芪、黃柏、野菊花、旋覆花、麻黃、鹿銜草、斷血流、密蒙花、款冬花、紫苑、蒲公英、蒲黃、槐花、滿山紅、藁本、藕節(jié)、靈芝、白芍、三七、蕁麻、云芝、灰樹花、猴頭菇、金針菇、銀杏葉、桑葉、銀耳、越橘、益母草、連翹、板藍根、赤芍、蟲草、仙人掌、大黃、麥芽、黃精、丹參或地黃等。上述這些中藥提取物均可從普通中藥材商店購買得到，其規(guī)格符合國家中藥材提取物標準即可，也可按本領域常規(guī)制備方法制備得到。本發(fā)明還涉及由上述防潮方法得到的中藥提取物原料藥按照中藥固體制劑常規(guī)的制備方法制備得到的中藥固體制劑。例如散劑、顆粒劑、干粉吸入劑、片劑、膠囊劑、丸劑等劑型，特別適用于中藥配方顆粒制劑。該中藥固體制劑含有中藥提取物和防潮輔料，其中防潮輔料占中藥提取物重量的3% 20%，所述防潮輔料為亮氨酸。本發(fā)明通過采用溶劑法對中藥提取物進行防潮處理，降低中藥提取物的吸濕性，相對于現(xiàn)有技術具有以下優(yōu)點I將防潮輔料亮氨酸覆蓋在中藥提取物表面，降低了中藥提取物與水分的接觸，可以達到防潮的目的。2能有效保護微粒在一定濕度下放置保持完整的微粒形態(tài)及熱力學性質(zhì)不發(fā)生明
顯變化。3売氣酸的用量低,加入3%即可有效,載藥量顯者提聞，最聞可達到95%左右。因此處方量減小明顯，降低了服藥量。4亮氨酸的添加可提高微粒制備的產(chǎn)率，同時改善制備的微粒的流動性和分散性，方便制劑的制備和提聞制劑質(zhì)量。5亮氨酸為美國公認安全使用物質(zhì)，同時亮氨酸為人體所必需氨基酸，可對人體起到補充營養(yǎng)作用。下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的中藥提取物的防潮方法作進一步說明。


圖Ia至圖Id雙黃連微粒吸濕前形態(tài)SEM照片(圖Ia :空白雙黃連，圖Ib :加入3%微粉硅膠和7%0 -環(huán)糊精，圖Ic :加入10%亮氨酸，圖Id :加入20%亮氨酸)；圖2雙黃連各樣品在RH10% 90%下水吸附和解吸附的吸濕百分率變化曲線；圖3a至圖3f雙黃連各配方樣品經(jīng)歷RH10_90%水吸附及解吸附后的狀態(tài)SEM照片(圖3a :空白雙黃連，圖3b :加入3%微粉硅膠和7%P -環(huán)糊精，圖3c :加入3%亮氨酸，圖3d :加入5%亮氨酸，圖3e :加入10%亮氨酸，圖3f :加入20%亮氨酸)；圖4a至圖4f雙黃連各樣品在RH75%下放置48h后的電鏡照片(圖4a :空白雙黃連圖4b :加入3%微粉硅膠和7% 3 -環(huán)糊精圖4c :加入3%亮氨酸圖4d :加入5%亮氨酸圖4e 加入10%亮氨酸圖4f :加入20%亮氨酸)；
圖5a至圖5f雙黃連各樣品在RH75%下放置48h后的DSC曲線(圖5a :空白雙黃連圖5b :加入3%微粉硅膠和7% 3 -環(huán)糊精圖5c :加入3%亮氨酸圖5d :加入5%亮氨酸圖5e 加入10%亮氨酸圖5f :加入20%亮氨酸)；圖6雙黃連微粒的可吸入性測試結(jié)果；圖7a至圖7b桑葉樣品吸濕百分率及吸濕速度曲線(圖7a:桑葉樣品在RH10_90%水吸附-解吸附曲線圖7b:桑葉樣品在恒定濕度 RH75%下吸濕速度曲線)；圖8a至圖8f桑葉樣品經(jīng)歷RH10_90%水吸附解吸附前后和在RH75%下放置70h前后的形態(tài)對比SEM照片(圖8a:桑葉空白組試驗前圖8b:加入10%亮氨酸組試驗前圖8c:桑葉空白組經(jīng)歷RH10-90%水吸附及解吸附后圖8d:加入10%亮氨酸組經(jīng)歷RH10-90%水吸附及解吸附后圖8e:桑葉空白組RH75%下放置70h后圖8f :加入10%亮氨酸組RH75%下放置70h后)；圖9a至圖9b桑葉樣品在RH75%下放置70h前后DSC曲線(圖9a:桑葉空白組圖9b:加入10%亮氨酸組)；圖IOa至圖IOb靈芝多糖樣品吸濕百分率及吸濕速度曲線(圖IOa:靈芝多糖樣品在RH10-90%水吸附-解吸附曲線圖IOb:靈芝多糖樣品在恒定濕度RH75%下吸濕速度曲線)；圖Ila至圖Ilf靈芝多糖樣品經(jīng)歷RH10-90%水吸附解吸附前后和在RH75%下放置70h前后的形態(tài)對比SEM照片(圖Ila:靈芝多糖空白組試驗前，圖Ilb:加入10%亮氨酸組試驗前，圖lie:靈芝多糖空白組經(jīng)歷RH10-90%水吸附及解吸附后，圖Ild:加入10%亮氨酸組經(jīng)歷RH10-90%水吸附及解吸附后，圖lie:靈芝多糖空白組RH75%下放置70h后，圖Ilf :加入10%亮氨酸組RH75%下放置70h后)；圖12a至圖12b靈芝多糖樣品經(jīng)歷RH10-90%水吸附解吸附前后的DSC曲線(圖12a:靈芝多糖空白組圖12b:加入10%亮氨酸組)。
具體實施例方式以下是實施例及其試驗數(shù)據(jù)等，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于這些實施例的范圍。實施例I亮氨酸對產(chǎn)率及流動性的影響根據(jù)《部頒標準》WS3-B-2104-96，Z11_38頁《雙黃連注射液》項下所述制法制備雙黃連提取物，分別精密稱定此提取物2g四份，各置于70ml容量瓶，分別用水超聲溶解得到雙黃連提取物溶液。各精密稱取亮氨酸0. 06g、0. lg、0. 2g、0. 4g，分別溶于約IOml水中，分別配成不同濃度的亮氨酸水溶液。將各濃度亮氨酸水溶液分別加入到上述四份雙黃連提取物水溶液中，超聲處理使其混勻，后定容至IOOml，備用。將含有雙黃連提取物和不同濃度的亮氨酸水溶液在如下條件下進行噴霧干燥進口溫度10(TC，霧化氣流量4701/h，進料速度10% (3.75ml/min)。噴霧干燥后的微粒置于五氧化二磷干燥器中貯存48h以上待用。微粒的形態(tài)如SEM圖Ia至圖Id所示。噴霧干燥過程中的掛壁現(xiàn)象(藥物微粒粘在旋風分離器上的情況)及噴后產(chǎn)率如下表I所示。發(fā)現(xiàn)不加輔料的空白組產(chǎn)率較低，微粒易粘附到分離器壁上，加入3%微粉硅膠和7%0_環(huán)糊精，以及不同重量比的亮氨酸后掛壁現(xiàn)象明顯改善，產(chǎn)率提高，其中亮氨酸的效果更好。隨著加入亮氨酸的比例提高，產(chǎn)率也有提高，但投入比例5% 20%之間產(chǎn)率差別不大。另外，加入亮氨酸后可顯著改善微粒流動性，粉末細膩易分散。以上結(jié)果說明，加入改善吸濕性的輔料可以提高產(chǎn)率，尤其是加入亮氨酸，其用量在5% 20%可以明顯提高產(chǎn)率和流動性。表I雙黃連微粒的制備處方及產(chǎn)率
權利要求
1.一種中藥提取物的防潮方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)將中藥提取物溶解或混懸于分散劑中，配制成中藥提取物溶液或混懸液，中藥提取物溶液或混懸液的濃度為5 300mg/ml ； (2)稱取防潮輔料，其中防潮輔料占中藥提取物重量的3% 20%，將防潮輔料溶解在分散劑中，配制成防潮輔料溶液； (3 )將步驟(I)的中藥提取物溶液或混懸液和步驟(2 )的防潮輔料溶液混合均勻，干燥除去分散劑，得到中藥提取物原料藥； 其中，步驟(I)和步驟(2)中所述的分散劑為水或者是乙醇和水任意比例的混合溶液；所述防潮輔料為亮氨酸。
2.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中防潮輔料占中藥提取物重量的 5%-10%。
3.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于所述步驟(I)中中藥提取物溶液或混懸液的濃度為20-100mg/ml。
4.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于所述干燥的方法為揮發(fā)、減壓干燥、噴霧干燥或冷凍干燥。
5.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于所述中藥提取物為中藥單味或復方提取物，或有效部位。
6.一種中藥固體制劑，將權利要求1-6任一項所述的方法得到的中藥提取物原料藥按照中藥固體制劑常規(guī)的制備方法制備得到。
7.根據(jù)權利要求6所述的中藥固體制劑，其特征在于含有中藥提取物和防潮輔料，其中防潮輔料占中藥提取物重量的3% 20%，所述防潮輔料為亮氨酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥提取物的防潮方法，包括以下步驟(1)將中藥提取物溶解或混懸于分散劑中，配制成中藥提取物溶液或混懸液，中藥提取物溶液或混懸液的濃度為5～300mg/ml；(2)稱取防潮輔料，其中防潮輔料占中藥提取物重量的3%～20％，將防潮輔料溶解在分散劑中，配制成防潮輔料溶液；(3)將步驟(1)的中藥提取物溶液或混懸液和步驟(2)的防潮輔料溶液混合均勻，干燥除去分散劑，得到中藥提取物原料藥；其中步驟(1)和步驟(2)中所述分散劑為水或乙醇和水任意比例的混合溶液；所述防潮輔料為亮氨酸。本發(fā)明方法亮氨酸用量低，防潮效果顯著，可提高微粒制備的產(chǎn)率，同時改善制備的微粒的流動性和分散性，方法簡單且可使所得制劑質(zhì)量提高。
文檔編號A61K47/18GK102743758SQ20121026518
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月27日 優(yōu)先權日2012年7月27日
發(fā)明者劉春雨, 常躍興, 廖永紅, 權麗輝, 楊晶晶 申請人:中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所