專利名稱：膠狀制劑及膠狀制劑的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有藥物的在口腔內(nèi)溶解的膠狀制劑及膠狀制劑的制造方法。
背景技術(shù)：
目前，作為可經(jīng)口給藥的藥劑，市場上已有例如素片劑、包衣片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、液劑等。作為在口腔內(nèi)崩解、被消化道吸收的制劑，市場上已有口腔內(nèi)崩解片、速溶型口腔內(nèi)薄膜。然而，如在口腔內(nèi)不咀嚼僅通過唾液使其崩解或溶解來服用的、增加對患者以及看護(hù)者的益處的劑型正在受到矚目。隨著高齡人口的增加，出現(xiàn)了飲食物攝入存在障礙、即
所謂咀嚼、吞咽困難的患者正在增加的背景，另外，根據(jù)《最適合高齡者給藥的新制劑和新包裝容器的制造研究》這一 1988年杉原正泰等人報(bào)告的舊厚生省(現(xiàn)厚生勞動(dòng)省)silverscience研究報(bào)告,作為未來期望的藥物劑型,可列舉出半固體制劑(果凍、酸奶、布丁)。也有該背景，近年來，含有藥物的膠狀制劑的開發(fā)正在推進(jìn)，在日本國內(nèi)也有數(shù)種制品在銷售。但是，這些膠狀制劑均為用勺子等服用的分裝型，或者從袋中擠出服用的枕型包裝型。并且，并不是該膠狀制劑自身在口腔內(nèi)溶解的類型，而是通過吞咽時(shí)的物理作用力而容易地?cái)U(kuò)散的類型。另外，例如作為含水的膠狀型劑型，例如公開了含有卡拉膠、刺槐豆膠、聚丙烯酸或其部分中和物或鹽的膠狀制劑(專利文獻(xiàn)I);由膠狀基劑和堿金屬鹽類組成的藥用膠狀組合物(專利文獻(xiàn)2)。但是，這些膠狀制劑使用了高溫(6(T10(TC左右)的熱可逆性膠凝劑，或者使用了通過將膠凝劑交聯(lián)的不可逆性膠凝劑，并不是膠狀制劑自身在口腔內(nèi)溶解的類型，而是利用吞咽時(shí)物理作用力使其容易地?cái)U(kuò)散的類型。因此，這些以往的膠狀制劑，由于調(diào)制時(shí)需要高溫或使用金屬鹽作為交聯(lián)劑，因此特別是含有熱穩(wěn)定性差的藥劑、與金屬鹽的相互作用高的蛋白質(zhì)、多肽時(shí)，可能其穩(wěn)定性成為問題。另外，例如，還已知有如專利文獻(xiàn)3或?qū)＠墨I(xiàn)4所公開的使藥物分散或溶解在水溶性聚合物中的薄膜狀的制劑。然而，這種薄膜狀的制劑是使用了水溶性聚合物而使其在口腔內(nèi)溶解或膨潤，但是為了使薄膜狀的制劑在口腔內(nèi)溶解或膨潤，需要一定的唾液量，對于吞咽困難的患者，可能需要長時(shí)間來溶解。另外，由于該薄膜狀的制劑容易吸收水分，因此容易附著在口腔粘膜上，有感到不適的缺點(diǎn)。特別是在口腔內(nèi)溶解型的薄膜狀的制劑的情況下，其溶解性與薄膜的厚度、尺寸有關(guān)，其結(jié)果是，難以使其含有超過IOOmg的藥物量。進(jìn)而，關(guān)于制造方法，公開了通過用水作為溶劑使水溶性聚合物溶解、使藥物溶解在其中并加熱干燥來調(diào)制這種薄膜狀的制劑的方法，但特別是在不耐熱的藥物的情況下，可能會由于加熱導(dǎo)致藥物含量降低。進(jìn)而，在藥物為液體的情況下，由于薄膜狀的制劑可能溶解，因此可能難以維持一定的形狀?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I :日本特開平9-187233號公報(bào)專利文獻(xiàn)2 日本特開2004-99558號公報(bào)專利文獻(xiàn)3 :日本特表2005-511522號公報(bào)專利文獻(xiàn)4 :日本特表2009-507854號公報(bào)·

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題本發(fā)明鑒于上述現(xiàn)狀，其課題在于提供在口腔內(nèi)可容易地使其溶解、且可容易地控制其溶解時(shí)間、可穩(wěn)定含有藥物的膠狀制劑及該膠狀制劑的制造方法。用于解決問題的方案本發(fā)明人等為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過使用在常溫下凝膠化并維持個(gè)體狀態(tài)、在體溫程度的溫度下容易溶解、并且有助于不耐熱的藥物的穩(wěn)定化的明膠作為基材，進(jìn)一步含有三價(jià)金屬離子，從而可以調(diào)制具有耐熱性的膠狀制劑。進(jìn)而，根據(jù)需要通過使其含有特定的添加物，可以調(diào)制使用上沒有問題的物性的膠狀制劑，成為也適于包括舌下給藥在內(nèi)的經(jīng)由口腔內(nèi)的藥物給藥的制劑特性，從而完成本發(fā)明。S卩，本發(fā)明為一種膠狀制劑，其特征在于，含有水、明膠、藥物和三價(jià)金屬離子。本發(fā)明的膠狀制劑中，上述明膠優(yōu)選含有源自豬的明膠，另外，上述明膠的含量以總重量基準(zhǔn)計(jì)優(yōu)選為1(Γ50重量％。另外，本發(fā)明的膠狀制劑優(yōu)選水分含量為5 90重量％。另外，上述三價(jià)金屬離子優(yōu)選為鋁離子。另外，本發(fā)明的膠狀制劑優(yōu)選厚度為3(Γ5000 μ m的范圍內(nèi)、平面面積優(yōu)選為O. 5^6. Ocm2的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明還為一種膠狀制劑的制造方法，其特征在于，為本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法，其具有將水、明膠、藥物和三價(jià)金屬離子混合而調(diào)制混合溶液的工序；使用上述混合溶液形成薄膜的工序，在上述調(diào)制混合溶液的工序中調(diào)節(jié)添加水分量；或者，在上述形成薄膜的工序后，使該薄膜干燥，調(diào)節(jié)水分含量。以下詳細(xì)說明本發(fā)明。本發(fā)明的膠狀制劑含有水、明膠、藥物和三價(jià)金屬離子。由這種組成構(gòu)成的本發(fā)明的膠狀制劑優(yōu)選被用于藥物由口腔粘膜及舌下吸收的用途、需要控制致敏時(shí)間的口腔內(nèi)脫敏療法用途，特別適于舌下脫敏療法。另外，本發(fā)明的膠狀制劑通過含有明膠、特定的穩(wěn)定劑，可以顯著地提高使用上的物性。作為本發(fā)明的膠狀制劑的形狀并無特別的限制，根據(jù)其膠狀強(qiáng)度以及使用用途不同，最適宜的形狀也不同。例如，用作患者、被看護(hù)者自己服藥的膠狀制劑時(shí)，優(yōu)選為使可食性膠狀組合物具有可充分自立的強(qiáng)度的片劑、薄膜、片狀。特別是從在口腔內(nèi)的溶解性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選為薄膜以及片狀的形狀，在該情況下優(yōu)選厚度為3(Γ5000 μ m。厚度不足30 μ m時(shí)，從薄膜強(qiáng)度以及制品的操作性的觀點(diǎn)出發(fā)會成為問題，超過5000 μ m時(shí)，在口腔內(nèi)、特別是向舌下給藥的情況下，恐怕會感到不適。另外，將本發(fā)明的膠狀制劑用作片狀的制劑使用時(shí)，平面面積優(yōu)選為O. 5^6. Ocm2的范圍內(nèi)。不足O. 5cm2時(shí),可能在拿起制劑進(jìn)行給藥時(shí)難以操作,超過6. Ocm2時(shí),可能無法完全放入口腔內(nèi)、特別是舌下。另外，對本發(fā)明的膠狀制劑的平面形狀并無特別的限定，例如可列舉出長方形、正方形等的矩形、五邊形等的多邊形、圓形、橢圓形等任意的形狀。這里所說的多邊形除了典型的多邊形之外，還包括角部有略圓角的形狀。本發(fā)明的膠狀制劑含有明膠。上述明膠是構(gòu)成本發(fā)明的膠狀制劑的基材的材料，能形成片狀形狀以及是可食性
高分子。通過含有這種明膠，本發(fā)明的膠狀制劑在常溫下凝膠化、可在口腔內(nèi)體溫程度的溫度下容易溶解。另外，明膠在熱可逆性膠凝劑中，能夠在最低溫下發(fā)生凝膠化，可在常溫至40°C附近的溫度下制造制劑，因而可以確保熱穩(wěn)定性低的藥物在制造時(shí)的穩(wěn)定性。予以說明，本說明書中“可食性”，是指能夠經(jīng)口給藥，在制劑學(xué)上被允許的意思。作為本發(fā)明的膠狀制劑中使用的明膠可舉出將動(dòng)物的皮、骨中所含的蛋白質(zhì)通過酶分解提取而得到的物質(zhì)，例如可以使用將源自豬、牛以及魚的蛋白質(zhì)進(jìn)行酸處理或堿處理而得到的任一物質(zhì)。作為上述明膠，制造時(shí)可以在常溫下調(diào)制，從不耐熱的藥物在制造時(shí)的穩(wěn)定性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選源自魚或豬的明膠。并且，從保存時(shí)凝膠物性的耐熱性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選源自豬的明膠，例如源自豬皮的明膠和源自豬骨的明膠，它們可以進(jìn)行酸處理或堿處理的任一種處理。其中，從30°C附近的實(shí)用性及保存穩(wěn)定性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選源自豬骨的明膠。另外，在基于本發(fā)明的膠狀制劑的總重量含有2(Γ40重量％的水時(shí)，從同樣理由出發(fā)也更優(yōu)選源自魚的明膠。作為本發(fā)明的膠狀制劑中的上述明膠的含量，可以根據(jù)所用的明膠種類不同而適當(dāng)選擇，例如上述明膠為源自豬的明膠時(shí)，其含量基于本發(fā)明的膠狀制劑的總重量優(yōu)選為1(Γ50重量％、更優(yōu)選為2(Γ50重量％。不足10重量％時(shí)，恐怕本發(fā)明的膠狀制劑沒有充分的耐熱性，并且有可能源自豬的明膠在常溫下不發(fā)生凝膠化。另一方面，超過50重量％時(shí)，本發(fā)明的膠狀制劑在口腔內(nèi)的溶解性變得極慢，恐怕使用上有問題。使用上述源自豬的明膠時(shí)，本發(fā)明的膠狀制劑的水分含量基于總重量優(yōu)選為5 90重量％、更優(yōu)選為5 80重量％。不足5重量％時(shí)，本發(fā)明的膠狀制劑在口腔內(nèi)的溶解性變得極慢，恐怕使用上有問題。另一方面，水分含量超過90重量％時(shí)，恐怕本發(fā)明的膠狀制劑沒有充分的耐熱性。另外，上述明膠為源自魚的明膠時(shí)，其含量基于本發(fā)明的膠狀制劑的總重量優(yōu)選為2(Γ50重量％、更優(yōu)選為3(Γ50重量％。不足20重量％時(shí)，恐怕本發(fā)明的膠狀制劑沒有充分的耐熱性，并且有可能源自魚的明膠在常溫下不發(fā)生凝膠化。另一方面，超過50重量％時(shí)，本發(fā)明的膠狀制劑在口腔內(nèi)的溶解性變得極慢，恐怕使用上有問題。予以說明，作為上述明膠使用源自魚的明膠時(shí)，與使用源自豬的明膠相比，本發(fā)明的膠狀制劑的耐熱性變低。但是，通過在上述范圍內(nèi)適當(dāng)調(diào)節(jié)上述源自魚的明膠的含量，也有可能顯示出與使用源自豬的明膠時(shí)相同的耐熱性。另外，通過制造本發(fā)明的膠狀制劑時(shí)的干燥處理來調(diào)節(jié)本發(fā)明的膠狀制劑的水分含量，即便作為上述明膠使用源自魚的明膠時(shí)，也可顯示出與使用源自豬的明膠時(shí)相當(dāng)?shù)哪蜔嵝?。使用上述源自魚的明膠時(shí)，本發(fā)明的膠狀制劑的水分含量基于總重量優(yōu)選為5 80重量％、更優(yōu)選為5 70重量％。不足5重量％時(shí)，本發(fā)明的膠狀制劑在口腔內(nèi)的溶解性變得極慢，恐怕使用上有問題。另一方面，水分含量超過80重量％時(shí)，恐怕本發(fā)明的膠狀制劑沒有充分的耐熱性。本發(fā)明的膠狀制劑除了上述可食性高分子的明膠之外，只要在不阻礙本發(fā)明效果的范圍內(nèi)，還可適量組合使用僅溶于水的可食性高分子或既不溶于水也不溶于有機(jī)溶劑的可食性高分子(以下也將它們統(tǒng)稱為其它的可食性高分子)。作為上述其它的可食性高分子，例如可列舉出聚乙二醇、聚乙烯基醇、羧乙烯基聚合物、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉等的合成高分子化合物，葡聚糖、酪素、瓜爾豆膠、黃原膠、黃芪膠、阿拉伯膠、阿拉伯樹膠、結(jié)冷膠、淀粉等由天然物而獲得的高分子化合物等。這些其它的可食性高分子可使用一種或者組合兩種以上使用。上述其它的可食性高分子的配合量以本發(fā)明的膠狀制劑的總重量基準(zhǔn)計(jì)優(yōu)選為ο. Γιο 重量 ％。本發(fā)明的膠狀制劑含有三價(jià)金屬離子。上述三價(jià)金屬離子是通過構(gòu)成三維的交聯(lián)結(jié)構(gòu)，有助于提高本發(fā)明的膠狀制劑的物性(在口腔內(nèi)的溶解性等)及耐熱性的材料。即，由于添加含上述三價(jià)金屬離子的添加劑，因此三價(jià)金屬離子作用于明膠的多肽鏈上，構(gòu)成三維的交聯(lián)結(jié)構(gòu)。由此，明膠的凝膠結(jié)構(gòu)變得更為牢固，結(jié)果認(rèn)為提高了本發(fā)明的膠狀制劑的物性及耐熱性。作為上述三價(jià)金屬離子，例如可舉出鋁離子(Al3+)、三價(jià)鐵離子(Fe3+)、鉻離子(Cr3+)、銦離子(In3+)等?？紤]到面向藥品而使用時(shí)，優(yōu)選使用有實(shí)際使用效果的、明礬中含有的鋁離子或氯化鐵中含有的三價(jià)鐵離子。其中，優(yōu)選使用鋁離子，特別是在上述明膠為魚明膠時(shí)，優(yōu)選為鋁離子。予以說明，一價(jià)及二價(jià)金屬離子無法提高膠狀制劑的物性及耐熱性。認(rèn)為其原因在于利用一價(jià)及二價(jià)金屬離子無法在膠狀制劑中構(gòu)成三維的交聯(lián)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的膠狀制劑中，上述三價(jià)金屬離子的含量基于本發(fā)明的膠狀制劑的總重量優(yōu)選為O. OfO. 15重量％、更優(yōu)選為O. 02 0. 10重量％。不足O. 01重量％時(shí)，有可能觀察不到三價(jià)金屬離子的交聯(lián)效果，另一方面，超過O. 15重量％時(shí)，本發(fā)明的膠狀制劑在口腔內(nèi)的溶解性變得極慢，恐怕使用上有問題。本發(fā)明的膠狀制劑含有藥物。作為上述藥物并無特別限定，上述藥物優(yōu)選為能夠通過人等哺乳動(dòng)物的舌下、口腔內(nèi)、腸道進(jìn)行給藥的、即能夠經(jīng)口給藥的藥物。作為這種藥物，具體而言，可列舉出例如全身麻醉藥、催眠鎮(zhèn)靜藥、抗癲癇藥、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、止暈藥、精神神經(jīng)用藥、中樞神經(jīng)藥、抗癡呆藥、局部麻醉藥、骨骼肌松弛藥、自主神經(jīng)用藥、鎮(zhèn)痙藥、抗帕金森藥、抗組胺藥、強(qiáng)心藥、心律不齊用藥、利尿藥、降壓藥、血管收縮藥、冠狀血管擴(kuò)張藥、末梢血管擴(kuò)張藥、動(dòng)脈硬化用藥、循環(huán)系統(tǒng)用藥、呼吸促進(jìn)藥、止咳祛痰藥、荷爾蒙藥物、化膿性疾病用外用藥、鎮(zhèn)痛/止癢/收斂/消炎用藥、寄生性皮膚病用藥、止血用藥、痛風(fēng)治療用藥、糖尿病用藥、抗惡性腫瘤用藥、抗生素、化學(xué)治療藥、麻藥、戒煙輔助藥、疫苗等。另外，上述藥物以對疾病、狀態(tài)或障礙的治療中帶來所期望的結(jié)果、例如所期望的治療結(jié)果而言充分的量，即本說明書中也稱為有效量的量含有。上述有效量的藥物，是指例如，雖為非毒性然而 對于經(jīng)過特定時(shí)間帶來選擇性效果而言是充分量的藥物。這種量可以根據(jù)本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地決定。另外，藥物可以為固體藥物也可以為液體藥物。這里所說的固體藥物是指在室溫(25°C)下為固體的藥物，即熔點(diǎn)高于25°C的藥物。這里的熔點(diǎn)是指用DSC、型號DSC6220 (Seikolnstruments Inc. (SII)制)所測定的數(shù)值。另外，液體狀的藥物是指在室溫、即25°C下具有流動(dòng)性的、即藥物的粘度為O. 05^10萬mPa *s的藥物。予以說明，上述藥物的粘度是將該藥物保溫于25°C并使用E型粘度計(jì)測定的值。作為上述藥物的配合量，根據(jù)其性質(zhì)等而異，但相對于本發(fā)明的膠狀制劑的總重量通常優(yōu)選IX IO-10^SO重量％。不足IX 10,重量％時(shí)，從臨床效果的觀點(diǎn)出發(fā)存在在多數(shù)藥物中不顯示藥效的情況。超過80重量％時(shí)，可能顯著降低本發(fā)明的膠狀制劑的強(qiáng)度，保型性存在問題。上述藥物的配合量的更優(yōu)選的范圍為IX 10_卜50重量％。通過在該范圍內(nèi)，可調(diào)制在制造上及實(shí)用上沒有問題的膠狀制劑。本發(fā)明的膠狀制劑含有水。上述水是具有輔助本發(fā)明的膠狀制劑溶解的作用的材料。另外，通過控制本發(fā)明的膠狀制劑內(nèi)的水分含量，可容易控制膠狀制劑的溶解時(shí)間。因此，本發(fā)明的膠狀制劑適于在口腔內(nèi)溶解服用的情況，也適于在口腔內(nèi)、特別是在舌下緩慢溶解將藥物緩慢釋放的情況。本發(fā)明中，基于膠狀制劑的總重量，水的含量優(yōu)選為廣60重量％、更優(yōu)選為5 50重
量％。不足I重量％時(shí)，在口腔內(nèi)的溶解性變得極差，可能使用上有問題。另一方面，超過60重量％時(shí)，可能在常溫下物性方面的保存穩(wěn)定性變差。另外，本發(fā)明的膠狀制劑還可進(jìn)一步含有提高物性及溶解性的添加劑，例如糖、糖醇及糖脂肪酸。作為上述糖，例如可列舉出如以下所示的單糖、二糖、三至六糖。作為單糖類，例如可列舉出赤蘚糖、蘇阿糖等丁醛糖；核糖、來蘇糖、木糖、阿拉伯糖等戊醛糖；阿洛糖、塔羅糖、古洛糖、葡萄糖、阿卓糖、甘露糖、半乳糖、艾杜糖等己醛糖；赤蘚酮糖等丁酮糖；木酮糖、核酮糖等戊酮糖；阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等己酮糖等。作為二糖類，例如可列舉出海藻糖、曲二糖、黑曲霉糖、麥芽糖、異麥芽糖等α-二葡糖苷；異海藻糖、槐糖、昆布二糖、纖維二糖、龍膽二糖等β - 二葡糖苷；新海藻糖等α，β - 二葡糖苷；以及乳糖、蔗糖、異麥芽酮糖(帕拉金糖)等。作為三糖類，例如可列舉出棉子糖等。作為三糖 六糖的低聚糖，例如可列舉出低聚果糖、半乳寡聚糖、低聚木糖、低聚異麥芽糖、幾丁寡糖、殼寡糖、低聚氨基葡萄糖、糊精、環(huán)糊精等環(huán)狀低聚糖等。
另外，作為單糖的醇，例如可列舉出赤蘚醇、D-蘇糖醇、L-蘇糖醇等丁糖醇；D_阿拉伯糖醇、木糖醇等戊糖醇；D_艾杜糖醇、半乳糖醇(衛(wèi)矛醇)、D-葡糖醇(山梨醇)、甘露醇等己糖醇；肌醇等環(huán)多醇等。另外，作為二糖醇，例如可列舉出麥芽糖醇、乳糖醇、還原帕拉金糖(異麥芽酮糖醇)等，作為低聚糖的醇，可列舉出季戊四醇、還原麥芽糖糖漿等。本發(fā)明的膠狀制劑中，上述糖或糖醇還可被取代，也可使用一種或混合兩種以上使用。上述糖或糖醇從本發(fā)明的膠狀制劑在口腔內(nèi)容易溶解的觀點(diǎn)或者制造工序中不會較大改變?nèi)芤赫承缘挠^點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選單糖類至三糖類或它們的糖醇。另外，作為上述糖脂肪酸，例如可列舉出山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。作為上述山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如可列舉出山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐椰子油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪
酸酷等。另外，作為上述蔗糖脂肪酸酯，例如可列舉出蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖肉豆蘧酸酯、蔗糖山崳酸酯、蔗糖芥酸酯、蔗糖混合脂肪酸酯等。這些糖脂肪酸除了具有作為蛋白質(zhì)、肽的穩(wěn)定劑的效果之外，還作為消泡劑起作用，因而非常方便。本發(fā)明的膠狀制劑中，上述添加劑的量基于本發(fā)明的膠狀組合物的總重量，優(yōu)選為f 80重量％，更優(yōu)選為5 70重量％。不足I重量％時(shí)，可能無法保證使用上充分的物性。另一方面，超過80重量％時(shí)，由于添加的添加劑，可能難以控制膠狀制劑的物性。進(jìn)而，本發(fā)明的膠狀制劑作為構(gòu)成基材的成分，除了上述材料以外，也可以根據(jù)期望適宜使用香料、矯味劑、甜味劑、著色劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、消泡劑等。這些材料并無特別限定，可使用以往公知的物質(zhì)。本發(fā)明的膠狀制劑如上所述含有明膠，因而在常溫下凝膠化、在口腔內(nèi)體溫程度的溫度下可容易使其溶解，另外通過含有明膠和特定的添加劑，可以顯著地提高使用上的物性。另外，本發(fā)明的膠狀制劑通過控制三價(jià)金屬離子的添加量或水分含量，可容易控制其溶解時(shí)間，適于使其從口腔粘膜及舌下粘膜吸收的藥物，并且適于需要控制致敏時(shí)間的口腔內(nèi)、特別是舌下脫敏療法。本發(fā)明的膠狀制劑當(dāng)然可以直接吞咽，還可以在口腔內(nèi)立即使其溶解、吞咽。進(jìn)而，還可控制在口腔內(nèi)的溶解時(shí)間、期待從口腔粘膜、舌下粘膜的吸收。從由于可以在體溫程度的溫度下使其完全溶解而沒有殘?jiān)械挠^點(diǎn)出發(fā)，另外從其形狀為片狀、其表面積比片劑等大、患者及看護(hù)者也可容易地用手指拿住的觀點(diǎn)出發(fā)，可以大幅度提高患者及看護(hù)者的生活質(zhì)量(quality of life, Q0L)。上述本發(fā)明的膠狀制劑，例如可通過以下方法制造所述方法具有將水、明膠、藥物和三價(jià)金屬離子混合而調(diào)制混合溶液的工序和使用上述混合溶液形成薄膜的工序，通過在上述調(diào)制混合溶液的工序中調(diào)節(jié)添加水分量，或者，在上述形成薄膜的工序后使上述薄膜干燥而調(diào)節(jié)水分含量的方法從而制造。這種制造本發(fā)明的膠狀制劑的方法也是本發(fā)明之
O在上述調(diào)制混合溶液的工序中，例如首先通過常溫或加熱使明膠、三價(jià)金屬離子及其它他添加劑溶解在規(guī)定量的水中，另外，對于不溶解的添加劑而言使其均勻分散，調(diào)制明膠溶液。在對熱穩(wěn)定的藥物的情況下，此時(shí)可添加該藥物調(diào)制混合溶液。另一方面，在對熱不穩(wěn)定的藥物的情況下，在將上述明膠溶液冷卻至常溫至35°C附近后添加上述藥物、進(jìn)行攪拌混合，調(diào)制混合溶液。予以說明，在上述混合溶液的調(diào)制時(shí)產(chǎn)生氣泡的情況下，還可放置一夜、或進(jìn)行真空或減壓脫泡。上述形成薄膜的工序中，例如在28V 35°C的溫度下將上述混合溶液的規(guī)定量分注到所需大小的塑料制泡罩盒內(nèi)，在分注后立即使其冷卻固化，形成薄膜。代替該分注方式，還可通過將上述混合溶液適當(dāng)量延展在剝離膜上，進(jìn)行冷卻固化來形成薄膜，裁剪成所需大小。本工序中形成的薄膜優(yōu)選具有與上述本發(fā)明的膠狀制劑相等的大小。本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法中，在上述調(diào)制混合溶液的工序中對添加水分量進(jìn)行調(diào)節(jié)；或者，在上述形成薄膜的工序后，使上述薄膜干燥，調(diào)節(jié)所得膠狀制劑中所含的水量。·S卩，當(dāng)在調(diào)制混合溶液的工序中進(jìn)行上述水量的調(diào)節(jié)時(shí)，通過形成上述薄膜，可以制造本發(fā)明的膠狀制劑。另一方面，在上述形成薄膜的工序后，使上述薄膜干燥進(jìn)行上述水量的調(diào)節(jié)時(shí)，通過使上述薄膜干燥，可以制造本發(fā)明的膠狀制劑。作為使上述薄膜干燥的方法，例如可舉出進(jìn)行冷風(fēng)干燥工序或冷卻減壓干燥工序的方法。予以說明，上述水量的調(diào)節(jié)優(yōu)選按照所得膠狀制劑中所含的水量達(dá)到在本發(fā)明的膠狀制劑中說明過的水含量的方式進(jìn)行調(diào)節(jié)。本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法，特別是相對于熱穩(wěn)定性低的藥物在35 V以下、優(yōu)選30°C以下的低溫下可以調(diào)制，這點(diǎn)是非常有用的。另外，所得膠狀制劑優(yōu)選根據(jù)需要進(jìn)行密封包裝制成制品。發(fā)明的效果本發(fā)明的膠狀制劑通過含有明膠，在常溫下凝膠化、在口腔內(nèi)體溫程度的溫度下可容易使其溶解。另外，通過控制三價(jià)金屬離子的添加量或膠狀制劑中的水分含量，可容易控制其溶解時(shí)間，因此本發(fā)明的片狀制劑適于使其從口腔粘膜及舌下粘膜吸收的藥物，并且適于需要控制致敏時(shí)間的口腔內(nèi)、特別是舌下脫敏療法。另外，本發(fā)明的膠狀制劑通過含有明膠和特定的添加劑，可以顯著提高使用上的物性。另外，本發(fā)明的膠狀制劑當(dāng)然可以直接吞咽，還可以在口腔內(nèi)立即使其溶解后吞咽。進(jìn)而，還可控制在口腔內(nèi)的溶解時(shí)間，期待從口腔粘膜、舌下粘膜的吸收。進(jìn)而，從由于可以在體溫程度的溫度下使其完全溶解而沒有殘?jiān)械挠^點(diǎn)出發(fā)，另外從其形狀為片狀、其表面積比片劑等大、患者及看護(hù)者也可容易地用手指拿住的觀點(diǎn)出發(fā)，可以大幅度提高患者及看護(hù)者的QOL。除此之外，本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法中，與以往的熱可逆性膠凝劑相比，通過使用能在低溫下進(jìn)行調(diào)制的明膠，可以在調(diào)制熱穩(wěn)定性低的藥物時(shí)減少含量損失，并且制造膠狀制劑。
具體實(shí)施方式
通過以下的實(shí)施例具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并非限于這些實(shí)施例。實(shí)施例Γ3在精制水40重量份中添加各O. I重量份的作為消泡劑的聚山梨酯80及中鏈脂肪酸三甘油酯(MCTG、Coconad MT、花王公司制)、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)O. I重量份，進(jìn)行超聲波溶解以及分散。向其中添加表I所示重量份的明礬(硫酸鋁鉀水和物、和光純藥工業(yè)公司制)(作為鋁離子含量為總明礬量的約5. 7重量％)使其溶解。向其中添加豬骨明膠(AEP、Nippi Gelatin公司制)10重量份，在3(T40°C的溫度下使其溶解，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold (方形)3號、Sakura Finetek Japan公司制)中各分注lg，在2 8°C下冷卻固化I晝夜，獲得凝膠狀的組合物。實(shí)施例4 12除了為表I所示的組成之外，通過與實(shí)施例f 3相同的順序獲得凝膠狀的組合物。實(shí)施例4 6中使用源自豬皮的酸處理豬明膠(AP-200F、Nippi Gelatin公司制)、實(shí)施例7 9中使用的源自豬皮的堿處理豬明膠(BP-200F、Nippi Gelatin公司制)、實(shí)施例10 12中使用源自豬皮的水溶性豬明膠(CS、Nippi Gelatin公司制)。比較例I在精制水40重量份中添加各O. I重量份的聚山梨酯80、中鏈脂肪酸三甘油酯(MCTG)及尼泊金甲酯，進(jìn)行超聲波溶解以及分散。向其中添加豬骨明膠(AEP、NippiGelatin公司制)10重量份,在3(T40°C的溫度下使其溶解，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3號)中各分注lg，在疒8°C下冷卻固化I晝夜，獲得凝膠狀的組合物。比較例2 4除了為表2所示的組成之外，利用與比較例I相同的順序獲得凝膠狀的組合物。比較例5在精制水40重量份中添加O. I重量份的尼泊金甲酯，進(jìn)行超聲波溶解以及分散。向其中添加明礬O. I重量份使其溶解。向其中添加10重量份的瓊脂，在8(T90°C的溫度下使其溶解，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold (方形)3號)中各分注Ig,在2、°C下冷卻固化I晝夜，獲得凝膠狀的組合物。比較例6 7除了為表2所示的組成之外，利用與比較例5相同的順序獲得凝膠狀的組合物。[表 I]
權(quán)利要求
1.一種膠狀制劑，其特征在于，含有水、明膠、藥物和三價(jià)金屬離子。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的膠狀制劑，其中，明膠包含源自豬的明膠。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的膠狀制劑，其中，明膠的含量以總重量基準(zhǔn)計(jì)為1(Γ50重量％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的膠狀制劑，其中，水分含量基于膠狀制劑的總重量為5 90重量％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的膠狀制劑，其中，三價(jià)金屬離子為鋁離子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的膠狀制劑，其中，厚度為3(Γ5000μπι的范圍內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述的膠狀制劑，其中，平面面積為O.5^6. Ocm2的范圍內(nèi)。
8.一種膠狀制劑的制造方法，其特征在于，為權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7所述的膠狀制劑的制造方法，其具有 將水、明膠、藥物和三價(jià)金屬離子混合而調(diào)制混合溶液的工序； 使用所述混合溶液形成薄膜的工序， 在所述調(diào)制混合溶液的工序中調(diào)節(jié)添加水分量；或者，在所述形成薄膜的工序后，使該薄膜干燥，調(diào)節(jié)水分含量。
全文摘要
本發(fā)明提供在口腔內(nèi)可容易溶解、且可容易控制其溶解時(shí)間、可穩(wěn)定含有藥物的膠狀制劑。該膠狀制劑的特征在于含有水、明膠、藥物和三價(jià)金屬離子。
文檔編號A61K47/42GK102871988SQ20121024031
公開日2013年1月16日 申請日期2012年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月13日
發(fā)明者宍戶卓矢, 淺利大介, 堀光彥 申請人:日東電工株式會社