專利名稱：用于治療冠心病的葛蘭心寧軟膠囊的固體脂質納米粒及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及一種用于治療冠心病的固體脂質納米粒及其制備方法和用途，具體涉及一種用于治療冠心病的葛蘭心寧軟膠囊的固體脂質納米粒及其制備方法和用途。
背景技術：
冠心病是一種最常見的心臟病，是指因冠狀動脈狹窄、供血不足而引起的心肌機能障礙和(或)器質性病變，故又稱缺血性心臟病(IHD)。冠心病的治療原則是改善冠狀動脈的供血和減輕心肌的耗氧，同時治療動脈粥樣硬化。已有的治療冠心病的化學藥物主要分為以下三類第I類，硝酸鹽制劑，其主要作用是擴張冠狀動脈，降低阻力，增加冠狀循環(huán)的血流量外，減低心臟前后負荷和心肌的需氧，以此來緩解心絞痛。常用的有硝酸甘油、亞硝酸異戊酯、戊四硝酯及硝酸異山梨醇酯等。第2類，β受體阻滯劑，其主要作用是阻斷擬交感胺類對心率和心收縮力的刺激作用，減慢心率，降低血壓，減低心肌收縮力和氧耗量，以此來緩解心絞痛的發(fā)作。最常用的有阿替洛爾、比索洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、普奈洛爾等。第3類， 鈣通道阻滯劑，主要作用為抑制鈣離子進入細胞內，也抑制心肌細胞興奮一收縮耦聯中鈣離子的作用，從而抑制心肌收縮，減少心肌氧耗，改善心內膜下心肌的血供。常用的有硝苯地平、尼莫地平、氨氯地平、地爾硫卓等。雖然目前這些化學藥物的治療作用在于緩解或減少心絞痛發(fā)作，對于冠心病、心絞痛急性發(fā)作期的臨床已能基本控制，但是仍然不能徹底解決冠狀動脈狹窄問題及動脈粥樣硬化問題，由于化學藥物還具有毒副反應大，不良反應多的缺點，不適用于冠心病、心絞痛的緩解期。葛蘭心寧軟膠囊(國家藥品標準(試行)WS-10370(ZD-0370)_2002，國藥準字Z20025490)的處方為葛根總黃酮200g ；山楂提取物60g ;絞股藍總皂苷20g ;色拉油254g;蜂蠟6g ;氫化棕櫚油20g ;大豆磷脂IOg;甲基硅油O. 5g，制成1000粒。其具有活血化瘀、通絡止痛的功能，用于瘀血閉阻所致的冠心病、心絞痛的治療。因此，在本申請人的中國專利CN1282467C中，公開了一種治療冠心病和心絞痛的中藥組合物，該藥物處方以葛根總黃酮、絞股藍總苷和山楂提取物為活性成分，具有擴張冠脈、降壓、降血脂的功效，特別適用于治療輕、中度的冠心病。但是，由于在該專利中制備的是中藥軟膠囊，存在貯存條件要求嚴格(晾暗處)，不到有效期就有可能出現崩解時限均超限的現象，藥物內容物易沉淀，易發(fā)生藥液滲漏，影響藥物的貯存、吸收和療效，嚴重阻礙了臨床應用；另外，軟膠囊生產過程復雜，質量較難控制，物料損耗高導致成品收率低、成本高，嚴重制約了此類產品的臨床應用，使處方治療優(yōu)勢無法實現經濟學優(yōu)勢。為此，在中國專利申請CN101703592A中，公開了將該中藥組合物進行羥丙基β環(huán)糊精包合后壓片，解決了軟膠囊在有效期內質量不穩(wěn)定的問題。但是，作為一種中藥分散片，也有其局限性，包括要選擇良好的崩解劑，成本較高；質量要求相對較高，質量標準控制難度較大；另外，由于分散片使用的崩解劑量較大，吸濕性較強，對包裝材料的阻濕效果要求更高，故包裝及貯藏成本也較高。

發(fā)明內容
因此，本發(fā)明的目的是，提供一種用于治療冠心病的固體脂質納米粒。本發(fā)明的另一個目的是，提供一種制備上述固體脂質納米粒的方法及其用途。本發(fā)明的目的是通過以下技術方案來實現的。一方面，本發(fā)明提供一種用于治療冠心病的固體脂質納米粒，所述固體脂質納米粒包括以下重量份的組分1)活性成分，1-50份，由以下重量份的原料制成葛根總黃酮4-60份，山楂提取物1-30份，絞股藍總苷
O.4-10份；2)磷脂或其衍生物，1-100份；3)固體脂質材料，1-100份；以及4)乳化劑，1-50份。優(yōu)選地，所述固 體脂質納米粒包括以下重量份的組分1)活性成分，5-20份，由以下重量份的原料制成葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份；2)磷脂或其衍生物，10-80份；3)固體脂質材料，10-100份；以及4)乳化劑，1-25份。優(yōu)選地，所述固體脂質納米粒包括以下重量份的組分1)活性成分，21份，由以下重量份的原料制成葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份；2)磷脂或其衍生物，80-100份；3)固體脂質材料，100-120份；以及4)乳化劑，10-12份。優(yōu)選地，所述葛根總黃酮為以葛根素計含量為15-40%的葛根提取物；所述山楂提取物為以蘆丁計總黃酮大于2. 0%的山楂提取物；所述絞股藍總苷為以絞股藍皂苷-A計含量大于70%的絞股藍提取物。優(yōu)選地，所述磷脂或其衍生物選自卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)和二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)中的一種或幾種。優(yōu)選地，所述固體脂質材料選自高級脂肪酸酯或高級脂肪醇，例如甘油棕櫚酸硬脂酸酯、鯨蠟醇十六酸酯和十八醇中的一種或幾種。優(yōu)選地，所述乳化劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯和泊洛沙姆188中的一種或幾種。優(yōu)選地，所述固體脂質納米粒的粒徑小于800nm,優(yōu)選為50-400nm,更優(yōu)選為50_200nm。另一方面，本發(fā)明提供一種制備上述固體脂質納米粒的方法，上述方法選自熔融超聲法、高壓乳勻法、乳化-溶劑揮發(fā)法或微乳法。此外，本發(fā)明還提供了一種用于治療冠心病的藥物制劑，所述藥物制劑包含上述固體脂質納米粒。優(yōu)選地，所述藥物制劑為片劑或膠囊劑。最優(yōu)選地，所述藥物制劑為葛蘭心寧軟膠囊。本發(fā)明還提供了上述固體脂質納米粒在制備用于治療冠心病的藥物制劑中的用途。優(yōu)選地，所述藥物制劑為片劑或膠囊劑。最優(yōu)選地，所述藥物制劑為葛蘭心寧軟膠囊。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所用葛根總黃酮是指取以葛根素計含量在15%-40%重量、粒度120-200目的葛根提取物；山楂提取物是指以蘆丁計總黃酮大于2. 0%重量、粒度150目的山楂提取物；絞股藍總苷是指以絞股藍皂苷-A計含量大于70%重量、粒度150目的絞股藍提取物。所提供的優(yōu)選制備方法如下(1)取葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份，置于混合機內混合均勻，備用；(2)取藥用磷脂(豆磷脂、卵磷月旨、腦磷脂)80-100份、乳化劑(聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、賣澤)10-12份、固體脂質材料(甘油棕櫚酸硬脂酸酯、鯨蠟醇十六酸酯、十八醇等)100-120份，將(I)中的混合物、磷脂、脂質材料溶于適量的有機溶劑構成有機相；將表面活性劑溶于適量的水中構成水相；有機相和水相分別加熱至相同溫度，在攪拌條件下將有機相注入水相中，形成透明體系；將此透明體系減壓除去有機溶劑，濃縮后混于0-4°C的水相中攪拌降溫再經高壓均質機處理，得固體脂質納米?；鞈乙海瑐溆?；(3)將(2)中得到的納米?；鞈乙簢婌F干燥或經冷凍干燥，即得固體脂質納米顆粒，置于混合機內，加入羧甲基淀粉鈉O. 6-1. O份或微粉硅膠O. 2-0. 6份，混合5-15 min;填充或壓片，分裝，即得?？梢?，本發(fā)明提供了一種治療冠心病和心絞痛的藥物，所述藥物為固體脂質納米粒，其處方以葛根總黃酮、絞股藍總苷和山楂提取物為主要成分，并含有可藥用的磷脂、乳化劑、固體脂質材料等，將處方中的原料藥(活性成分)包載于固體脂質納米粒中，然后再與其它輔料混合裝入膠囊或壓制成片劑。在前期研究中，為制備固體脂質納米粒，本發(fā)明人曾嘗試各種固體脂質材料的用量，當固體脂質材料的用量與藥物活性成分用量相同時，無論怎樣變化其它的輔料，結果所得的納米粒包封率都很低，只有20%左右。若增大固體脂質材料的量，如I份藥物中，按重量計算，投入100份或200份以上的固體脂質材料，即使增加高壓均質的壓力后，所制得的納米粒徑也很大，能達到將近600納米左右。此外，優(yōu)選處方的結果表明，如果乳化劑的用量太少，將不能形成穩(wěn)定的乳劑，如果乳化劑用量過大，則制得的納米粒混懸液泡沫很多，此外還要考慮乳化劑用量過高帶來的毒性問題，因此按重量計算，投入1-50份乳化劑，尤其是1-25份較為適宜；在選用磷脂用量的過程中，發(fā)現磷脂用量太低，則制得的納米粒體系比較粘稠，同時也不適合工業(yè)化生產，此外，適量的磷脂作為親脂基團，有利于活性成分的釋放。因此優(yōu)化的結果是投入磷脂1-100份，特別是10-80份。通過多種輔料、多種用量比的多次試驗，最后形成了適合固體脂質納米粒的配方，即活性成分原料藥、藥用磷脂、乳化劑、固體脂質材料按重量份數比為1-50 1-100 1-50 :1_100，較好的配方為5-20 10-80 1-25 :10-100。 可見，本發(fā)明對處方中藥理成份進行固體脂質納米處理，提高了其溶解性和吸收度，尤其是提高葛根素的生物利用度，發(fā)揮了藥物治療效果，還具有生產工藝簡單可控、療效確切、質量穩(wěn)定、便于貯存，有利于臨床大量應用，有顯著的臨床治療經濟學意義。


以下，結合附圖來詳細說明本發(fā)明的實施方案，其中圖1為本發(fā)明提供的固體脂質納米粒的電鏡照片；圖2為本實施例10中測試的累積釋放曲線。
具體實施例方式以下參照具體的實施例來說明本發(fā)明。本領域技術人員能夠理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。以下對各實施例中使用的原材料說明如下I)葛根總黃酮本品為豆科植物葛根[Pueraria lobata (ffilld. ) Ohwi]的乙醇提取物(總黃酮)，含葛根素(C 21 H 20 O 9)不得少于15.0%，其制備方法如下取野葛根，破碎成粗粉，第一次加70%乙醇8倍量浸潤，I小時后回流提取，第二次加70%乙醇8倍量回流提取，每次2小時，合并兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度至1.05 1. 15 (60°C熱測)的浸膏，噴霧干燥，即得葛根總黃酮。2)山楂提取物本品為薔薇科植物山里紅(Crataeguspinnatifida Bge var. major N. E.Br)或山楂(Crataegus pinnatif ida Bgede)的干燥成熟果實的70%乙醇提取物。于60°C干燥6小時，含蘆丁(C27H3tlO16)不得少于2.0%。具體的制備方法如下取山楂，粉碎成粗粉，第一次加70%乙醇8倍量，第二次加70%乙醇6倍量，加熱回流提取兩次，每次2小時，合并兩次提取液，濾過，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1. 05 1.15 (60°C熱測)的浸膏，噴霧干燥，即得。3)絞股藍總苷可以通過市場購買，例如購自安康正大制藥有限公司。以下實施例1-7提供了 制備本發(fā)明固體脂質納米粒的實施例。實施例1本實施例制備的固體脂質納米粒的原料重量組分如下葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份，卵磷脂80份，聚氧乙烯氫化蓖麻油10份，甘油棕櫚酸硬脂酸酯100份。制備方法如下I)取葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份，置于多維混合機內混合10分鐘，混合均勻，備用；2)取豆磷脂80份、聚氧乙烯氫化蓖麻油10份、甘油棕櫚酸硬脂酸酯100份，將步驟I)的活性成分、卵磷脂、甘油棕櫚酸硬脂酸酯溶于適量的丙酮溶液構成有機相；將聚氧乙烯氫化蓖麻油溶于適量的水中構成水相；有機相和水相分別加熱至75°C，在攪拌條件下將有機相注入水相中，形成透明體系；將此透明體系減壓除去有機溶劑，濃縮后混于0_4°C的水相中攪拌降溫，再經高壓均質機處理，得到固體脂質納米粒混懸液，備用；3)將步驟2)制備的納米?；鞈乙簢婌F干燥，即得固體脂質納米顆粒，置于混合機內，加入微粉硅膠O. 2份，混合5分鐘，填充，分裝，即得。實施例2本實施例制備的固體脂質納米粒的原料重量組分如下葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份，二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)100份，聚氧乙烯氫化蓖麻油12份，甘油棕櫚酸硬脂酸酯120份。制備方法如下I)取葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份，置于多維混合機內混合15分鐘,混合均勻,備用；2)取二棕櫚酰磷脂酰膽堿100份、聚氧乙烯氫化蓖麻油12份、鯨蠟醇十六酸酯120份，將步驟I)的活性成分、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、鯨蠟醇十六酸酯溶于適量的乙醇溶液構成有機相；將聚氧乙烯氫化蓖麻油溶于適量的水中構成水相；有機相和水相分別加熱至70°C，在攪拌條件下將有機相注入水相中，形成透明體系；將此透明體系減壓除去有機溶齊U，濃縮后混于0-4°C的水相中攪拌降溫再經高壓均質機處理，得固體脂質納米?；鞈乙?，備用;3)將步驟2)制備的納米?；鞈乙航浝鋬龈稍?，即得固體脂質納米顆粒，置于混合機內，加入微粉硅膠O. 4份，混合10分鐘，填充，分裝，即得。實施例3本實施例制備的固體脂質納米粒的原料重量組分如下葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份，二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)100份，泊洛沙姆188 10份，十八醇100份。制備方法如下I)取葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份，置于多維混合機內混合10分鐘，混合均勻，備用；2)取二硬脂酰磷脂酰膽堿100份、泊洛沙姆188 10份，十八醇100份，將步驟I)的活性成分、二硬脂酰磷脂酰膽堿、十八醇溶于適量的異丙醇溶液構成有機相；將泊洛沙姆188溶于適量的水中構成水相；有機相和水相分別加熱至80°C，在攪拌條件下將有機相注入水相中，形成透明體系；將此透明體系減壓除去有機溶劑，濃縮后混于0-4°C的水相中攪拌降溫再經高壓均質機處理，得固體脂質納米?；鞈乙?，備用；3)將步驟2)制備的納米?；鞈乙涸?40°C冷凍干燥，即得固體脂質納米顆粒，置于混合機內，加入微粉硅膠 O. 6份，混合15分鐘，填充，分裝，即得。實施例4本實施例制備的固體脂質納米粒的原料重量組分如下葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份，卵磷脂80份，聚氧乙烯氫化蓖麻油10份，甘油棕櫚酸硬脂酸酯100份。制備方法如下I)取葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份，置于多維混合機內混合10分鐘，混合均勻，備用；2)取卵磷脂80份、聚氧乙烯氫化蓖麻油10份、甘油棕櫚酸硬脂酸酯100份，將步驟I)的活性成分、卵磷脂、甘油棕櫚酸硬脂酸酯溶于適量的丙酮溶液構成有機相；將聚氧乙烯氫化蓖麻油溶于適量的水中構成水相；有機相和水相分別加熱至75°c，在攪拌條件下將有機相注入水相中，形成透明體系；將此透明體系減壓除去有機溶劑，濃縮后混于0-4°C的水相中攪拌降溫再經高壓均質機處理，得固體脂質納米?；鞈乙海瑐溆?；3)將步驟2)制備的納米?；鞈乙簢婌F干燥，即得固體脂質納米顆粒，置于混合機內，加入微粉硅膠O. 2份，羧甲基淀粉鈉O. 6份，混合5分鐘，壓片，分裝，即得。實施例5本實施例制備的固體脂質納米粒的原料重量組分如下葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份，二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)100份，聚氧乙烯氫化蓖麻油12份，甘油棕櫚酸硬脂酸酯120份。
制備方法如下I)取葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份，置于多維混合機內混合15分鐘，混合均勻，備用；2)取二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC) 100份、聚氧乙烯氫化蓖麻油12份、鯨蠟醇十六酸酯120份，將步驟I)的活性成分、卵磷脂、鯨蠟醇十六酸酯溶于適量的乙醇溶液構成有機相；將聚氧乙烯氫化蓖麻油溶于適量的水中構成水相；有機相和水相分別加熱至70°C，在攪拌條件下將有機相注入水相中，形成透明體系；將此透明體系減壓除去有機溶劑，濃縮后混于0-4°C的水相中攪拌降溫再經高壓均質機處理，得固體脂質納米?；鞈乙海瑐溆?；3)將步驟2)制備的納米?；鞈乙航浝鋬龈稍?，即得固體脂質納米顆粒，置于混合機內，加入微粉硅膠O. 4份，羧甲基淀粉鈉O. 8份，混合10分鐘，壓片，分裝，即得。實施例6本實施例制備的固體脂質納米粒的原料重量組分如下葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份，二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)100份，泊洛沙姆188 10份，十八醇100份。制備方法如下I)取葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份，置于多維混合機內混合10分鐘，混合均勻，備用；2)取二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC) 100份、泊洛沙姆188 10份，十八醇100份，將步驟I)的活性成分、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、十八醇溶于適量的異丙醇溶液構成有機相；將泊洛沙姆188溶于適量的水中構成水相；有機相和水相分別加熱至80°C，在攪拌條件下將有機相注入水相中，形成透明體系；將此透明體系減壓除去有機溶劑，濃縮后混于0-4°C的水相中攪拌降溫再經高壓均質機處理，得固體脂質納米?；鞈乙海瑐溆?；3)將步驟2)制備的納米粒混懸液在-40°C冷凍干燥，即得固體脂質納米顆粒，置于混合機內，加入微粉硅膠O. 6份，羧甲基淀粉鈉1. O份，混合15分鐘，填充，分裝，即得。實施例7本實施例制備的固體脂質納米粒的原料重量組分如下葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份，卵磷脂80份，聚氧乙烯氫化蓖麻油15份，甘油棕櫚酸硬脂酸酯100份。制備方法如下I)取葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份，置于多維混合機內混合10分鐘，混合均勻，備用；2)取卵磷脂80份、聚氧乙烯氫化蓖麻油15份，甘油棕櫚酸硬脂酸酯100份，將步驟I)的活性成分、卵磷脂、十八醇溶于適量的CH2Cl2溶解；置旋轉蒸發(fā)儀上40°C減壓干燥成膜脂質均勻成膜。再抽真空30 min除盡有機溶劑。加入一定量三羥甲基氨基甲烷緩沖溶液充分水合，在40°C水浴下震蕩水化2 h使膜脫落，冰水浴中超聲至形成固體脂質納米粒水性懸濁液，4°C下保存，備用。3)將步驟2)制備的納米?；鞈乙涸?40°C冷凍干燥，即得固體脂質納米顆粒，置于混合機內，加入微粉硅膠O. 6份，羧甲基淀粉鈉1. O份，混合15分鐘，填充，分裝，即得。實施例8包封率的測定
本實施例采用魚精蛋白凝聚法對以上實施例1-7中制備的固體脂質納米粒包封率進行了考察。葛根素的含量測定采用高效液相色譜法[參見《中國藥典》2011版一部“葛根中葛根素的含量測定方法”]。具體操作如下分別取固體脂質納米粒各試樣混懸液搖勻，精密量取O.1 mL，分別置50 mL量瓶中，加甲醇溶解，測定固體脂質納米粒中總藥物的濃度。另外，分別取固體脂質納米粒各試樣混懸液搖勻，精密量取O.1 mL，分別置于10 mL錐形離心管中，加入O.1 mL魚精蛋白溶液(10 mg/mL),攪勻,靜置3 min,再加3 mL生理鹽水,在室溫條件下離心20 min (2000轉/分鐘)吸取2 mL上清液，測定游離藥物的濃度。以甲醇為空白，分別取固體脂質納米粒各試樣溶液，測定其葛根素含量，并計算各制備工藝固體脂質納米粒的包封率。結果顯示，以上實施例制備的固體脂質納米粒的藥物包封率均達80%以上。實施例9粒徑和形態(tài)的觀察本實施例經透射電鏡觀察所制備的固體脂質納米粒粒徑和形態(tài)。經透射電鏡觀察可見，固體脂質納米粒是粒徑很小的圓形小球，粒徑較為均勻，相互之間沒有聚集現象，如圖1所示。 取實施例2制備的固體脂質納米粒適量，置激光散射儀中，測定其粒徑大小和粒徑分布。結果顯示最大粒徑為780nm，最小粒徑為20nm，平均粒徑為200nm，80%分布在50 400nm。實施例10體外釋放行為的考察將實施例2制備的固體脂質納米粒經離心洗滌除去游離的藥物，沉降的固體脂質納米粒用乙醇稀釋至I mL，加入裝有100 mL乙醇的廣口瓶中，置于37°C恒溫水浴搖床中。分別于O、O. 5、1、2、4、6、8、12、24h取樣，樣品經微孔濾膜濾過，測定續(xù)濾液中藥物濃度，計算各時間點的累積釋藥百分率累積釋放百分率=釋放的藥物總量/總藥物量xioo%。同時，以相同活性成分的軟膠囊和分散片樣品(參見CN1282467C和CN101703592A)作為對照。累積釋放曲線見圖2。體外釋放行為考察結果表明，固體脂質納米粒的體外釋放度比軟膠囊或分散片的體外釋放度顯著提高。實施例11穩(wěn)定性的考察取實施例2制備的固體脂質納米粒，4°C低溫保存，每隔I天測定其滲透率。固體脂質納米粒溶液20 d滲透率僅為2. 1%，表明所制備的固體脂質納米粒較為穩(wěn)定。
權利要求
1.一種用于治療冠心病的固體脂質納米粒，其特征在于，所述固體脂質納米粒包括以下重量份的組分1)活性成分，1-50份，由以下重量份的原料制成葛根總黃酮4-60份，山楂提取物1-30份，絞股藍總苷O. 4-10份；2)磷脂或其衍生物，1-100份；3)固體脂質材料，1-100份；以及4)乳化劑，1-50份。
2.根據權利要求1所述的固體脂質納米粒，其特征在于，所述固體脂質納米粒包括以下重量份的組分1)活性成分，5-20份，由以下重量份的原料制成葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份；2)磷脂或其衍生物，10-80份；3)固體脂質材料，10-100份；以及4)乳化劑，1-25份。
3.根據權利要求1或2所述的固體脂質納米粒，其特征在于，所述固體脂質納米粒包括以下重量份的組分1)活性成分，21份，由以下重量份的原料制成葛根總黃酮15份，山楂提取物4份，絞股藍總苷2份；2)磷脂或其衍生物，80-100份；3)固體脂質材料，100-12份；以及4)乳化劑，10-12份。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的固體脂質納米粒，其特征在于，所述葛根總黃酮為以葛根素計含量為15-40%重量的葛根提取物；所述山楂提取物為以蘆丁計總黃酮大于2. 0%重量的山楂提取物；所述絞股藍總苷為以絞股藍總苷-A計含量大于70%重量的絞股藍提取物。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的固體脂質納米粒，其特征在于，所述磷脂或其衍生物選自卵磷脂、豆磷脂、腦磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿和二硬脂酰磷脂酰膽堿中的一種或幾種。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的固體脂質納米粒，其特征在于，所述固體脂質材料選自高級脂肪酸酯或高級脂肪醇，例如甘油棕櫚酸硬脂酸酯、鯨蠟醇十六酸酯和十八醇中的一種或幾種。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的固體脂質納米粒，其特征在于，所述乳化劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯和泊洛沙姆188中的一種或幾種。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的固體脂質納米粒，其特征在于，所述固體脂質納米粒的粒徑小于600nm,優(yōu)選為50_400nm。
9.一種制備權利要求1至8中任一項所述固體脂質納米粒的方法，其特征在于，所述方法選自熔融超聲法、高壓乳勻法、乳化-溶劑揮發(fā)法、微乳法。
10.一種用于治療冠心病的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑包含權利要求1至8中任一項所述的固體脂質納米粒；優(yōu)選地，所述藥物制劑為片劑或膠囊劑；最優(yōu)選地，所述藥物制劑為揭蘭心寧軟I父囊。
11.權利要求1至8中任一項所述的固體脂質納米粒在制備用于治療冠心病的藥物制劑中的用途；優(yōu)選地，所述藥物制劑為片劑或膠囊劑；最優(yōu)選地，所述藥物制劑為葛蘭心寧軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于治療冠心病的葛蘭心寧軟膠囊的固體脂質納米粒及其制備方法和用途。本發(fā)明提供的固體脂質納米粒包括以下重量份的組分1)活性成分，1-50份，由以下重量份的原料制成葛根總黃酮4-60份，山楂提取物1-30份，絞股藍總苷0.4-10份；2)磷脂或其衍生物，1-100份；3)固體脂質材料，1-100份；以及4)乳化劑，1-50份。本發(fā)明通過對活性成份進行固體脂質納米處理，提高了其溶解性和吸收度，尤其是提高葛根素的生物利用度，發(fā)揮了藥物治療效果，還具有生產工藝簡單可控、療效確切、質量穩(wěn)定、便于貯存，有利于臨床應用。
文檔編號A61K36/734GK103027981SQ20121023569
公開日2013年4月10日 申請日期2012年7月9日 優(yōu)先權日2011年9月28日
發(fā)明者胡小虎, 趙宗平 申請人:西安千禾藥業(yè)有限責任公司