丁苯酞滴鼻劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及丁苯酞滴鼻劑及其制備方法，采用本發(fā)明所述方法制備的丁苯酞滴鼻劑穩(wěn)定性好、起效快、體積小、使用方便適用于臨床急救，并且制備工藝簡(jiǎn)單適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】丁苯酞滴鼻劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種藥物滴鼻劑及其制備方法，具體是指一種丁苯酞滴鼻劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]丁苯酞(3-n-butylpHthalide,簡(jiǎn)稱NBP),全名3_ 丁基-1 (H)-異苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是從芹菜籽中提取出來的消旋體，也可人工合成。丁苯酞是一種油狀液體，不溶于水，具有濃烈的芹菜味，分子中含有一個(gè)手性碳原子，因此它存在兩種光學(xué)異構(gòu)體，即左旋丁苯酞(1-3-n-butyIpHthalide)和右旋丁苯酞(d-3-n-butylpHthalide)。丁苯酞可縮小局灶性腦缺血后的梗死灶，增加缺血區(qū)腦血流量和改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，保護(hù)線粒體功能，減輕神經(jīng)功能損傷的程度，改善全腦缺血后腦的能量代謝等，作用于腦缺血病理的多個(gè)環(huán)節(jié)。中國(guó)專利 98125618.X,03137457.3、200310100222.2 和 200410001748.X 分別公布了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋丁苯酞在預(yù)防和治療癡呆、腦梗塞及腦缺血藥物中的應(yīng)用。
[0003]臨床上，丁苯酞主要用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中，對(duì)血管神經(jīng)性頭痛、高血壓、動(dòng)脈硬化引起的慢性頭痛、卒中頭悶頭痛等腦血管疾病的癥狀也有良好的預(yù)防和治療作用，后期開發(fā)的左旋丁苯酞也有類似醫(yī)療作用。
[0004]目前，丁苯酞的上市產(chǎn)品有軟膠囊和注射液兩個(gè)劑型，其中軟膠囊劑為口服制劑，雖然該劑型可掩蓋藥物的特殊 香味，但不能達(dá)到快速釋藥、迅速達(dá)到治療效果的目的；其中注射液采用環(huán)糊精包合技術(shù)，雖然解決了軟膠囊劑不能快速釋藥的問題，但由于體積大，只能進(jìn)行靜脈注射或滴注，仍不能很好的滿足臨床用藥需求。
[0005]一方面，腦卒中治療的最佳時(shí)間是在發(fā)病6小時(shí)之內(nèi)，因?yàn)槟X組織對(duì)缺血缺氧非常敏感，超過一定時(shí)間就會(huì)造成永久性的不可逆損傷；另一方面，腦卒中患者的臨床表現(xiàn)多伴有吞咽困難，因此醫(yī)患迫切需要一種快速起效、體積小、使用方便的藥物制劑，尤其是用于臨床急救。
[0006]因?yàn)槎”教睦砘再|(zhì)導(dǎo)致其難于制劑，現(xiàn)有技術(shù)中已公開的丁苯酞的液體制劑研究情況如下:
中國(guó)專利02123000.5，發(fā)明名稱為“丁苯酞環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物及其制備方法和用途”，公開了用環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合丁苯酞來提高丁苯酞水溶性，二者的分子摩爾比為1:1-10的技術(shù)方案。
[0007]中國(guó)專利200310119336.1，發(fā)明名稱為“丁苯酞軟膠囊及其制備工藝”，公開了將丁苯酞用植物油作為稀釋劑制成軟膠囊內(nèi)容物，二者的重量比為1:0-10的技術(shù)方案。
[0008]中國(guó)專利200410075068.2，發(fā)明名稱為“丁苯酞自乳化釋藥體系及其制備方法和應(yīng)用”，公開了由于丁苯酞和乳化劑構(gòu)成的丁苯酞自乳化體系，丁苯酞的重量百分比為1%-65%，乳化劑的重量百分比為1%_65%，，以及進(jìn)一步加入賦形劑后制得的各種自乳化釋藥體系的依托劑型的技術(shù)方案。[0009]中國(guó)專利200510136358.8，發(fā)明名稱為“丁苯酞滴丸及其制備方法”，公開了處方為丁苯酞:基質(zhì):分散劑:包衣材料=5-30%:60-85%:2-15%:1_4%的丁苯酞滴丸技術(shù)方案。
[0010]中國(guó)專利200510102355.2，發(fā)明名稱為“丁苯酞靜脈乳劑及其應(yīng)用”，公開了處方為:丁苯酞或其衍生物有效成分0.01-50% ;輔料50%-99.99%，其中輔料包含油相0_50%、水相50-98%、乳化劑0.01-50%、穩(wěn)定劑0-50%、滲透壓調(diào)節(jié)劑0-10%的技術(shù)方案。
[0011]中國(guó)專利200610081440.x,發(fā)明名稱為“注射用丁苯酞濃溶液及其制備方法”，公開了含有丁苯酞，并至少含有一種藥學(xué)上可接受的載體，載體包括非水溶劑、增溶劑、助溶劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑的技術(shù)方案。
[0012]中國(guó)專利200610012342.0，發(fā)明名稱為“含n_ 丁基苯酞的注射乳劑藥物及其制備方法”，公開了 n-丁基苯酞:油:表面活性劑:等滲調(diào)節(jié)劑:水=1:1-100:1-5-:1-20:50-700的技術(shù)方案。
[0013]中國(guó)專利201110111024.0，發(fā)明名稱為“ 一種丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝膠劑及其制備方法”，公開了油相(含丁苯酞)1-5份、乳化劑1-5份、助乳化劑0.1-1份、純化水1.5-15份、透皮促進(jìn)劑0.003-0.5份的技術(shù)方案。
[0014]經(jīng)檢索得知，一些急性疾病需迅速解除病癥,一般來說肌肉注射或靜脈給藥是急救的首選方法，但肌肉注射或靜脈注射可以引起注射部位疼痛及刺激，需要有專業(yè)醫(yī)護(hù)人員操作，還需要注射用品等，應(yīng)用上受到一定的醫(yī)療限制，不適于院外發(fā)病的患者。而鼻腔給藥具有以下優(yōu)點(diǎn):(I)速效；(2)使用方便，患者依從性好，適用于口服不能的患者；(3)生物利用度高，副作用小，與口服給藥相比鼻腔給藥的藥物不經(jīng)胃腸道而直達(dá)作用部位，避免藥物在胃腸液中降解和肝臟首過效應(yīng)，很少量的藥物即達(dá)到較高的血藥濃度。
[0015]滴鼻劑系指專供滴入鼻腔內(nèi)使用的液體制劑，以水、丙二醇、液態(tài)石蠟、植物油等為溶劑，常制成溶液劑，但也有制成混懸劑、乳劑、噴霧劑使用的。以前研制的滴鼻劑以局部作用為主，廣泛用來治療各種鼻腔和鼻竇疾病，也可作為輔助用藥用于與鼻病有關(guān)的臨近器官疾患。近年來隨著這一給藥途徑的深入研究，發(fā)現(xiàn)人類鼻腔粘膜表面積約為150cm2，呼吸區(qū)粘膜表層上皮細(xì)胞均有許多絨毛，可增加藥物吸收的有效面積，鼻粘膜上皮下層有豐富的毛細(xì)血管、靜脈竇、動(dòng)-靜脈吻合支、以及淋巴毛細(xì)血管交織網(wǎng)，使吸收的藥物可迅速進(jìn)入血循環(huán)，以提高鼻腔用藥的生物利用度?；诖碎_發(fā)了許多全身用藥的滴鼻劑，如用心安寧滴鼻劑及心絞痛滴鼻劑治療胸痹心痛病有一定的療效；用心力舒滴鼻劑治療擴(kuò)張性心肌病具有較好的療效。
[0016]綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)對(duì)丁苯酞制劑的研究尚不能滿足臨床使用的需求，臨床上迫切需要一種快速起效、體積小、使用方便、制備工藝簡(jiǎn)單適用于臨床急救的藥物制劑，現(xiàn)有技術(shù)也未公開丁苯酞制備滴鼻劑的技術(shù)方案。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]鑒于現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明主要目的在于提供一種快速起效、體積小、使用方便、制備工藝簡(jiǎn)單適用于臨床急救的丁苯酞滴鼻劑及其制備方法。
[0018]一方面本發(fā)明公開丁苯酞滴鼻劑包含丁苯酞、油相、水相、乳化劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑及PH調(diào)節(jié)劑，其中各組份的重量比為:丁苯酞2~40%，油相0~35%，水相0~65%，乳化劑5~60%，穩(wěn)定劑0~10%，滲透壓調(diào)節(jié)劑0~15%，PH調(diào)節(jié)劑0~6%。[0019]其中:
所述丁苯酞為消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
[0020]所述技術(shù)方案中，水包油型乳劑的技術(shù)方案為，丁苯酞15~35 %，油相2~20 %，水相50~60 %，乳化劑15~25 %，穩(wěn)定劑5~9 %，滲透壓調(diào)節(jié)劑5~9 %，PH調(diào)節(jié)劑5~
5.5%。
[0021]所述油相的選擇:油相在本發(fā)明所涉及的乳劑中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)(w/v) —般為2-20%，在本發(fā)明中要求能以較少的油相溶解處方量的藥物，并在低溫儲(chǔ)藏條件下也不會(huì)有藥物析出，同時(shí)在乳化劑的作用下能與水相生成穩(wěn)定的乳劑。在本發(fā)明中所應(yīng)用的油相為中鏈甘油酸三脂、亞油酸乙酯、薄荷油、茶油中的一種、兩種或兩種以上的組合。
[0022]所述乳化劑的選擇:本發(fā)明中采用的乳化劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚山梨酯80、泊洛沙姆188中的一種或兩種。
[0023]所述穩(wěn)定劑的選擇:本發(fā)明所適用的穩(wěn)定劑包括油酸、油酸鈉、辛酸鈉、膽固醇、膽酸、脫氧膽酸及其鈉鹽、維生素A、維生素C、維生素E等或以上物質(zhì)任意比例的混合物。
[0024]所述滲透壓調(diào)節(jié)劑的選擇:本發(fā)明所適用的等滲調(diào)節(jié)劑包括丙二醇、氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇、甘油中的一種，或者由這些物質(zhì)中的兩種或兩種以上組成的混合物。
[0025]所述PH調(diào)節(jié)劑的 選擇:滴鼻劑的PH值應(yīng)為5.5-7.5，本發(fā)明所適用的PH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸。
[0026]在本發(fā)明另一方面公開了丁苯酞滴鼻劑的制備方法，即通過將丁苯酞制成乳劑改善丁苯酞的水溶性，并掩蓋其濃烈的芹菜香味，具體制備方法如下:
(1)制備油相:稱取處方量丁苯酞、油相和穩(wěn)定劑混合均勻，在60°C水浴中預(yù)熱；
(2)制備水相:稱取處方量的滲透壓調(diào)節(jié)劑和乳化劑于注射用水中，在60°C水浴中預(yù)
執(zhí).(3)制備初乳:將步驟(1)所得油相緩慢倒入步驟(2)所得水相，用高速剪切分散乳化機(jī)分散5min，lOOOOrpm，初乳的制備是利用超聲法或高速剪切法(FA25型實(shí)驗(yàn)室高剪切分散乳化機(jī)，上海弗魯克機(jī)電設(shè)備有限公司)；
(4)均質(zhì)及調(diào)節(jié)pH值:在高壓均質(zhì)機(jī)上循環(huán)5次,一級(jí)壓力IOOMpa,二級(jí)壓力IOMpa,調(diào)整pH到5.5-7.5，過濾，均質(zhì)是采用二步高壓乳勻機(jī)(Niro-Soavi NS1001L型高壓均質(zhì)機(jī)和Avestin EmulsiFlex-C5型高壓均質(zhì)機(jī))或微射流技術(shù)。滅菌采用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌；
(5)滅菌:121°C下滅菌15min，整個(gè)過程要充氮?dú)獗Ｗo(hù)；
(6)分裝。
[0027]本發(fā)明公開丁苯酞滴鼻劑不包含水的技術(shù)方案即丁苯酞滴鼻劑包含丁苯酞、油相、乳化劑及其它輔料組成，其中各組份的重量比為:丁苯酞2~40%、油相15~50%、乳化劑20~50%。
[0028]所述丁苯酞為消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
[0029]所述油相的選擇:油相在本發(fā)明所涉及的乳劑中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)(w/v) —般為2_20%，在本發(fā)明中要求能以較少的油相溶解處方量的藥物，并在低溫儲(chǔ)藏條件下也不會(huì)有藥物析出，同時(shí)在乳化劑的作用下能與水相生成穩(wěn)定的乳劑。在本發(fā)明中所應(yīng)用的油相為中鏈甘油酸三脂、亞油酸乙酯、薄荷油、茶油中的一種、兩種或兩種以上的組合。[0030]所述乳化劑的選擇:本發(fā)明中采用的乳化劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚山梨酯80、泊洛沙姆188中的一種或兩種。
[0031]所述丁苯酞滴鼻劑，除了含有丁苯酞、油相、乳化劑之外還含有滲透壓調(diào)節(jié)劑，其中各組份的重量比為:丁苯酞2~40%、油相15~50%、乳化劑20~50%、滲透壓調(diào)節(jié)劑
0~15%。
[0032]制備方法:將除丁苯酞以外的組分加熱熔化，攪拌均勻后加入消旋丁苯酞混勻即得。
[0033]本發(fā)明的丁苯酞滴鼻劑起效快、體積小、制備工藝簡(jiǎn)單、使用方便，為患者尤其是院外發(fā)病口服不能的患者提供了更多用藥選擇。
【具體實(shí)施方式】
[0034]以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明所述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)的說明。
[0035]實(shí)施例1:
處方組成:
【權(quán)利要求】
1.丁苯酞滴鼻劑，其特征在于，由丁苯酞、油相、水相、乳化劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑組成，各組份的重量比為:丁苯酞2~40%，油相O~35%，水相0~65%，乳化劑 5~60%，穩(wěn)定劑0~10%，滲透壓調(diào)節(jié)劑0~15%，pH調(diào)節(jié)劑0~6%。
2.按照權(quán)利要求1所述的丁苯酞滴鼻劑，其特征在于，所述丁苯酞選自消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
3.按照權(quán)利要求1所述的丁苯酞滴鼻劑，其特征在于，油相為中鏈甘油酸三脂、亞油酸乙酯、薄荷油、茶油中的一種、兩種或兩種以上的組合。
4.按照權(quán)利要求1所述的丁苯酞滴鼻劑，其特征在于，水相為注射用水。
5.按權(quán)利要求1所述的丁苯酞滴鼻劑，其特征在于，乳化劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚山梨酯80、泊洛沙姆188中的一種或兩種。
6.按權(quán)利要求1所述的丁苯酞滴鼻劑，其特征在于，穩(wěn)定劑包括油酸、油酸鈉、辛酸鈉、膽固醇、膽酸、脫氧膽酸及其鈉鹽、維生素A、維生素C、維生素E中的一種或者由這些物質(zhì)中的兩種或兩種以上組成的混合物。
7.按權(quán)利要求1所述的丁苯酞滴鼻劑，其特征在于，滲透壓調(diào)節(jié)劑包括丙二醇、氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇、甘油中的一種，或者由這些物質(zhì)中的兩種或兩種以上組成的混合物。
8.按照權(quán)利要求1所述的丁苯酞滴鼻劑，其特征在于PH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸。
9.按照權(quán)利要求1所述的丁苯酞滴鼻劑，其特征在于，各組份的重量比為:丁苯酞15~35%，油相2~20%，水相50~60%，乳化劑15~25%，穩(wěn)定劑5~9%，滲透壓調(diào)節(jié)劑5~9%，pH調(diào)節(jié)劑5~5.5%。`
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丁苯酞滴鼻劑，其特征在于，包含丁苯酞、油相、乳化劑，其中各組份的重量比為:丁苯酞2~40%、油相15~50%、乳化劑20~50%。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的丁苯酞滴鼻劑，其特征在于，各組份的重量比為:丁苯酞2~40%、油相15~50%、乳化劑20~50%、滲透壓調(diào)節(jié)劑0~15%。
12.—種權(quán)利要求9所述的丁苯酞滴鼻劑的制備方法，包括如下步驟: (1)制備油相:稱取處方量丁苯酞、油相和穩(wěn)定劑混合均勻，在60°C水浴中預(yù)熱； (2)制備水相:稱取處方量的滲透壓調(diào)節(jié)劑和乳化劑于注射用水中，在60°C水浴中預(yù)執(zhí).(3)制備初乳:將步驟(1)所得油相緩慢倒入步驟(2)所得水相，用高速剪切分散乳化機(jī)分散 5min, 1000Orpm ； (4)均質(zhì)及調(diào)節(jié)pH值:在高壓均質(zhì)機(jī)上循環(huán)5次,一級(jí)壓力IOOMpa,二級(jí)壓力IOMpa,調(diào)整pH到5.5-7.5，過濾； (5)滅菌:121°C下滅菌15min，整個(gè)過程要充氮?dú)獗Ｗo(hù)； (6)分裝。
13.一種權(quán)利要求10所述的丁苯酞滴鼻劑的制備方法:將除丁苯酞以外的組分加熱熔化，攪拌均勻后加入消旋丁苯酞混勻即得。
【文檔編號(hào)】A61K9/107GK103505414SQ201210216980
【公開日】2014年1月15日 申請(qǐng)日期:2012年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月28日
【發(fā)明者】牛鋒, 郭海波, 李影, 劉曉輝, 李品穎 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司