專利名稱：治療冠心病心絞痛的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療冠心病心絞痛的中藥制劑及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來的流行病學顯示，冠心病、心絞痛是一種嚴重危害人類健康和生命的心血管系統(tǒng)疾病，目前在人類死因構(gòu)成比重中居于首位，又被稱為“第一殺手”，其發(fā)病率和致死率較高。心絞痛(anginapectoris)是冠狀動脈供血不足,心肌急劇的、暫時缺血與缺氧所引起的臨床綜合征。其特點為陣發(fā)性的前胸壓榨性疼痛感覺，可伴有其他癥狀，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前區(qū)與左上肢，常發(fā)生于勞動或情緒激動吋，持續(xù)數(shù)分鐘，休息或用硝酸酯制劑后消失。本病多見于男性，多數(shù)病人在40歲以上，勞累、情緒激動、飽食、受寒、陰雨天氣、急性循環(huán)衰竭等為常見的誘因。心絞痛的病因為對心臟予以機械性刺激并不引起疼痛，但心肌缺血與缺氧則會引起疼痛。當冠狀動脈的供血與心肌的需血之間發(fā)生矛盾，冠狀動脈血流量不能滿足心肌的代謝的需要，引起心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧吋，即產(chǎn)生心絞痛。市場上治療心絞痛的藥物也比較多，大多為西藥制劑。如硝酸酷類制劑、嗎多明等，上述制劑在治療心絞痛的同時會出現(xiàn)頭痛、面紅、胃腸道不適等癥狀。此外還有β阻滯劑和鈣通道阻滯劑等，β阻滯劑具有阻斷擬交感胺類對心率和心收縮カ受體的刺激作用，減慢心率，降低血壓，減低心肌收縮カ和氧耗量，從而緩解心絞痛的發(fā)作，但β阻滯劑可使心室噴血時間延長和心臟容積増加，這可能使得心肌缺血加重或引起心力衰竭。鈣通道阻滯劑能抑制鈣離子進入細胞內(nèi)、抑制心肌細胞興奮-收縮耦聯(lián)中鈣離子的作用，但會產(chǎn)生頭暈、惡心、嘔吐、乏力、血壓下降等不良作用。中藥在治療冠心病心絞痛方面取得了可喜的成績，但是単獨使用中藥治療心絞痛，其療效多不夠顯著，臨床上，醫(yī)生常常將西藥和中藥混合使用。大果木姜子作為貴州苗族特色藥材收載于《貴州省中藥材、民族藥材質(zhì)量標準》，具有溫中散寒、理氣止痛的功效，藥理研究表明，大果木姜子油對對貓急性實驗性心肌缺血和梗塞有良好的保護作用，可改善麻酔貓血流動力學和增加冠脈流量、抗實驗性心律失常，鎮(zhèn)痛等作用。申請人于2008年5月19日申請了ー種治療冠心病心絞痛的中藥制劑及其制備方法，申請?zhí)枮?00810301631. I。該制劑由大果木姜子、三七及冰片制備而成，在繼續(xù)研究中，申請人發(fā)現(xiàn)，該制劑的組方及エ藝存在ー些的問題，使得藥品的療效不夠顯著。本發(fā)明在該制劑的基礎(chǔ)上進行了改進，獲得了顯著的治療效果
發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種治療冠心病心絞痛的中藥制劑及其制備方法，該中藥制劑具有溫心通竅，化瘀止痛的功效，能快速地緩解冠心病所引起的疼痛，療效顯著，且無毒副作用。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案實現(xiàn)
一種治療冠心病心絞痛的中藥制劑，按照重量組份計算，它由大果木姜子油150-250份、三七總皂苷50-150份、艾片30-120份及輔料制備而成。具體地，前述治療冠心病心絞痛的中藥制劑按照重量組份計算，它由大果木姜子油200份、三七總皂苷100份、艾片70份及輔料制備而成。前述治療冠心病心絞痛的中藥制劑的制備方法為取三七總皂苷、大果木姜子油和艾片，與藥物中可以接受的藥用輔料進行組合，并按照常規(guī)的制備方法制成相應(yīng)的藥物制劑。前述治療冠心病心絞痛的中藥制劑的制備方法中，所述藥物制劑為滴丸劑、膠囊齊U、片劑或軟膠囊劑。 所述滴丸劑這樣制備取三七總皂苷加入聚こニ醇ー 4000和聚こニ醇ー 6000的
混合熔融液，混勻，加入大果木姜子油和艾片，混勻，移至滴丸機貯液器中，70°C保溫，滴制成滴丸劑，包衣，即得。前述滴丸劑的制備方法中，所述聚こニ醇ー 4000的用量為藥物總量的O. 7-0. 8倍；所述聚こニ醇ー 6000的用量為藥物總量的I. 1-1. 2倍。前述滴丸劑的制備方法中，所述包衣的エ藝條件為包衣鍋傾角為40°C，轉(zhuǎn)速為80r/min,進風溫度38°C，進風流量20_40m3/分，物料溫度30°C，霧化壓力I. 6 kg/cm2,噴液流速10 mL/min,包衣時間1-2小時。前述滴丸劑的制備方法中，所述包衣エ藝中，所用包衣溶劑這樣制備以O(shè)padry 0Y-C-7240為包衣材料，用60%こ醇配制成含Opadry 0Y-C-7240為4%的包衣溶劑；方法為取Opadry 0Y_C_7240均勻加入到正在攪拌的60%こ醇的漩渦中，待包衣材料全部加入后，降低攪拌速度，使漩渦消失，繼續(xù)攪拌45分鐘，即得。所述片劑或膠囊劑這樣制備取三七總皂苷，加入3倍量糊精，混勻，制成顆粒，干燥；用無水こ醇將艾片溶解后，與大果木姜子油一起均勻噴入顆粒，混勻，密封30分鐘后壓片或裝入膠囊，即得片劑或膠囊劑。所述軟膠囊劑這樣制備取大果木姜子油、三七總皂苷和艾片與I倍量大豆油混合研磨均勻，制成軟膠囊，定型，洗囊，干燥，即得軟膠囊劑。中醫(yī)中藥治療冠心病心絞痛分為治標和治本兩種方法。治標主要是在疼痛期應(yīng)用，以“通”為主，有活血、化瘀、理氣、通陽、化痰等法；治本一般在緩解期應(yīng)用，以調(diào)整陰陽、臟腑、氣血為主、有補陽、滋陰、補氣血、調(diào)理臟腑等法。本發(fā)明所述中藥制劑由大果木姜子油、三七總皂苷和艾片制成。其中大果木姜子油為大果木姜子提取的揮發(fā)油，大果木姜子為樟科植物米槁Cinnamomum migao H. W. Li的干燥果實，其性溫，味辛，歸胃、肝經(jīng)，具有溫中散寒，理氣止痛之功效，主治胃痛，腹痛，胸痛，風濕關(guān)節(jié)痛以及嘔吐，胸悶等癥，它能夠直接通過松弛胃腸道及心臟血管平滑肌產(chǎn)生止痛作用。大果木姜子油為大果木姜子的主要藥用部位，現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，大果木姜子油(CV-3)對離體腸平滑肌有明顯的松弛作用，井能對抗こ酰膽堿、組胺及BaC12等腸肌興奮劑的作用，是ー個內(nèi)臟平滑肌松弛劑；對貓急性實驗性心肌缺血和梗塞有良好的保護作用，不僅能減輕心肌缺血程度，而且缺血范圍也有縮小；還可改善麻醉貓血流動力學，CV-3在施藥量為O. 2 ml/kg時有緩慢的降壓作用，在降壓同時，對心臟呈負性變力作用，有助于減少心肌耗氧量，増加心肌供氧，還能增加冠脈流量、抗實驗性心律失常。三七總皂苷為三七中提取的活性有效成分，主要為人參皂甙Rbl、Rgl、Rg2和少量人參皂甙Ra、Rb2、Rb和Re ；三七總皂苷具有活血祛瘀、通脈活絡(luò)的作用，藥理研究表明，三七總皂苷具有抑制血小板聚集和增加腦血流量、改善心腦缺血、縮小心肌梗塞范圍等作用，能抗心律失常、抗動脈粥樣硬化、抗血栓形成、抗纖維化、促進造血細胞的生長、改善微循環(huán)等作用，對神經(jīng)細胞的損傷也具有保護作用；三七總皂苷對心血管系統(tǒng)方面的作用主要表現(xiàn)為降低心肌收縮力，減慢心率，擴張外周血管，降低外周血管的阻カ藥。艾片辛苦走竄，通諸竅，散郁火，消腫止痛，藥理研究表明艾片中所含的龍腦、異龍腦均能顯著抑制蛋血清所致的大鼠足趾腫脹，具有抗炎的作用，能使離體豚鼠心臟冠脈流量増加，并減慢心率，降低心機耗養(yǎng)量，具有抗心肌缺血的作用，對葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、大腸桿菌等有抑制作用，對部分致病性皮膚真菌亦有明顯抑制作用，還有局部鎮(zhèn)痛作用，外用是對感覺神經(jīng)末梢有輕微刺激作用，同時呈現(xiàn)局部溫和的止痛效果，此外，O. 5%艾片可抑菌而具有防腐作用，在臨床應(yīng)用中主要用于咽喉腫痛、口腔潰瘍；化膿性中耳炎、皮膚?。还谛牟?、心絞痛等。方中大果木姜子油作為君藥具有溫中散寒，理氣止痛之功效，用于寒凝胸痹；三七總皂苷活血祛瘀，通脈活絡(luò)，并協(xié)同大果木姜子增強溫通心脈之效為臣藥；艾片辛、苦，微寒，具有開竅醒神，清熱止痛的功效，為佐藥。三藥合用共奏溫心通竅，化瘀止痛之效，用于寒凝血瘀之胸痹(冠心病、心絞痛)，癥見胸痛徹背，感寒痛甚，胸悶氣短、心悸、重則哮喘，不能平臥，面色蒼白，四肢厥冷，舌苔白或有瘀點，脈緊遲；具有抑制血小板聚集和増加心腦血流量的作用。本發(fā)明是在專利申請CN200810301631. I組方的基礎(chǔ)上進行的改進。 CN200810301631. I所述中藥制劑由大果木姜子、三七及冰片制備而成，申請人在繼續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，由于三七中所含成分十分復雜，某些活性成分在治療冠心病心絞痛的過程中，不僅不能起到有益的作用，反而會起到相反的作用。如三七中所含三七氨酸，三七氨酸長于止血，具有收縮血管的作用，能促進凝血過程，使出血時間明顯縮短，有較強的止血作用。而冠心病心絞痛是禁忌凝血的，如冠心病心絞痛患者在安裝支架擴張冠狀動脈降支后要長期服用抗凝血藥，因此服用含三七氨酸的藥物可能會加重血栓對心臟的影響，甚至禍及患者的生命，對冠心病心絞痛的治療是起相反作用的。而三七中所含三七總皂苷長于活血化瘀，能抑制血小板聚集，降低血液粘度，三七總皂苷還通過阻止Ca2+內(nèi)流，以擴張血管，降低血壓，并對心肌缺血和腦缺血有保護作用。因此本發(fā)明用三七總皂苷替換三七，不僅能充分發(fā)揮藥物的療效，還能解決三七中三七氨酸等物質(zhì)降低藥物療效的問題。申請人進行的藥效學研究結(jié)果表明，本發(fā)明所述中藥制劑的藥效優(yōu)于專利申請CN200810301631. I所述中藥制劑的藥效，更令人驚喜的是，研究結(jié)果還表明，本發(fā)明所述原料組方產(chǎn)生了協(xié)同增效的作用。此外，申請人在繼續(xù)研究過程中還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所述藥物制成滴丸劑時，由于藥物中含有大果木姜子油和艾片，為揮發(fā)性成分，因此藥物性質(zhì)不夠穩(wěn)定，如果將制成后的滴丸進行包衣，將能很好的解決上述技術(shù)問題，但是由于本發(fā)明所述滴丸中含有揮發(fā)性物質(zhì)冰片和大果木姜子油，遇熱易熔化，所以在包衣過程中溫度不能太高；經(jīng)大量實驗研究得出，當控制進風溫度在38°C，進風流量20-40m3/分，物料表面溫度在30°C吋，既能保證包衣液溶劑的及時揮發(fā)，便于成膜，又能保證滴丸在包衣過程中不會受熱變形；霧化壓力在I. 6kg/cm2時,噴出的液滴大小合適,所得包衣滴丸表面均勻，圓整。將本發(fā)明所述エ藝條件制成的包衣滴丸采用普通塑料瓶裝后放置于常溫，2個月后進行觀察，發(fā)現(xiàn)包衣后的滴丸外觀光滑、圓整、無粘連，滴丸有少許冰片的味道，指標成分檢測符合質(zhì)量標準要求。而將未包衣的滴丸在同等條件下放置2個月后進行觀察，滴丸外觀無光滑感，有干裂狀，指標成分檢測不符合質(zhì)量標準要求。證明包衣后的滴丸質(zhì)量更穩(wěn)定。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述中藥制劑具有辛溫散寒，理氣止痛的功效，能快速地緩解冠心病所引起的疼痛，療效顯著且無毒副作用，選用的大果木姜子油、艾片和三七總 皂苷均為中藥的有效部位，能保證藥效的高效性和穩(wěn)定性；且上述藥物配伍后還產(chǎn)生了協(xié)同增效的作用，符合現(xiàn)代劑型“速效、高效，劑量小、毒副作用小”的選擇原則，是現(xiàn)代中藥的發(fā)展方向，與傳統(tǒng)制劑相比有很多優(yōu)勢，制成滴丸劑時將制成的滴丸進行包衣，可使滴丸的性質(zhì)更穩(wěn)定，確保藥物的療效；達到了發(fā)明目的。
實驗例I。本發(fā)明處方的篩選
I實驗材料
1.1藥物按照如下A、B、C、D、E五種配方制備滴丸剤
A :大果木姜子油三七總皂苷艾片=2:1:0. 6 B :大果木姜子油三七總皂苷艾片=2:1:0. 65 C :大果木姜子油三七總皂苷艾片=2:1:0. 7 D :大果木姜子油三七總皂苷艾片=2:1:0. 75 E :大果木姜子油三七總皂苷艾片=2:1:0. 8 制劑均按實施例I所述方法制備
I.2動物昆明種小鼠體重20±2g，早 各半，由中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學實驗動物研究中心提供。大耳白兔1.5-2kg，早 兼用，市售。2實驗方法與結(jié)果
2.1對小鼠常壓缺氧耐受作用的比較以小鼠在常壓缺氧條件下存活時間長短為觀察指標，將健康合格的昆明種小鼠180只，隨機分成6組，即生理鹽水對照組及Α、B、C、D、E組灌胃(PO)給藥，劑量均為五種制劑的LD50值的1/30 (LD50值見實驗例3)。PO給藥一次，每組取出10只小鼠于藥后O. 5小時，將小鼠逐只放入預先盛有5g鈉石灰的250ml廣ロ瓶內(nèi)，嚴密蓋封瓶ロ，觀察各鼠在瓶內(nèi)存活時間，即耐缺氧時間；另外每組再取出10只小鼠于藥后lh，仿上述方法測定各組各鼠耐缺氧時間；最后將各組10只鼠每天PO給藥一次，共三次，末次藥后lh，同樣仿上述方法測定各組各鼠耐缺氧時間，結(jié)果見表I。結(jié)果表明C種配比對小鼠耐缺氧作用強，存活時間長，并且作用穩(wěn)定。表I對小鼠耐缺氧作用的影響(X土s，n=10)組別 -1-1-1-
藥.后O. 5h 藥后Ih —3次藥后Ih _K —
i28.5+ 4.5 33.3±0.3 36.6 ± 1.8 | 32.8
B23.1 ± 2’ 9 33.1 ±1,5 36.2 ±6. O [ 32.5
C312±5,1 35.1±6.4 3 .S±2.8 Γ 35. T
D31.3*3.9 32.2 ±8,7 32.4 ±6.7 [ 32.0
E30.8±5.3 2a 6 ± I 32.2± 5.5 | 30.5
對麗靈 29.4+ 6.8 27.3 ± 6.3 29.4 ±2,4 28.9 2.2不同配比制劑對離體兔心冠脈流量及心率影響
仿照文獻(孫學蕙，葉家齊，馮興芬，等，大果木姜子油對離體內(nèi)臟平滑肌的藥理作用。中藥藥理與臨床，1990,6 (2)32)的方法，以各種不同配比制劑對離體兔心冠脈流量、心率為觀察指標。將健康合格的昆明種小鼠120只，隨機分成5組，藥物劑量均為O. Ig加在IOml營養(yǎng)液內(nèi)，不斷供給適量氧氣，記錄藥前、藥后冠脈流量及心率，結(jié)果(見表2)表明，C種配比制劑更能夠擴張冠脈，増加供氧，減慢心率，減少耗氧，比其他四種配比作用強。表2對離體兔心冠脈流量及心率的影響(X土 s，n=6)
_■靈■ 流靈(nl/mii)增加心率(次/nin)減擧
別藥ir 藥括搴〈X)mm 藥ism(%y
A43.8 ± 3. 658. 2±5.3孝+19.3176 土 6. 9 165 ±6. 5-6. 25
B47. 7 ±5. 858. I ± 5. 7*+21.8177 土？.。164+5. I*-7. SI
C47.5 ± 4.162. 2 ±6.7*+30, 9173 ± 6. 2152 ±4. T**-12,1
D49:.6-±3. 658. 2±6.I*+17.3175 ±4.7 162±6. 442
I47. 4 ±5. 258. 3 ±5.7*+23.0177 ±6.4168 ±4. ^-5. OS
注給藥前與給藥后比較，*Ρ〈0· 05 **Ρ〈0· 01
3、結(jié)論
經(jīng)過動物試驗研究確定本品制劑C種配比(大果木姜子油三七總皂苷艾片=2 1
O.7)的療效最好。實驗例2 :藥效學研究
I.材料與條件
I.I動物昆明種小鼠體重20±2g，雌雄各半；SD大鼠，體重220— 250g，雌雄兼用。
由重慶第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院實驗動物中心提供。I. 2藥物本發(fā)明滴丸按照本發(fā)明實施例I的方法進行制備，溶于蒸餾水中。陽性藥按照已駁回專利申請CN200810301631. I中實施例I的方法進行制備，溶于蒸餾水中。
1.3溶剤蒸餾水。1.4 條件溫度 18_25°C ;濕度 50-65%。2.方法與結(jié)果
2.I對異丙腎上腺素致心肌耗氧量増加模型小鼠耐缺氧時間影響取體重為18-22g的小鼠60只，雌雄各半，隨機分成正常組、模型組、陽性藥組(135. 00mg/kg,按體表面積計算相當于人用量810mg/天的5倍)、本發(fā)明滴丸小、中、大劑量組(75. 00,125. 00,150. 00mg/kg，按體表面積計算相當于人用量750mg/天的6、10、12倍)，各組動物按劑量灌胃給藥，正常組、模型組給予等容量蒸餾水，連續(xù)7天，末次給藥后30分鐘，除正常組外，其他各組動物皮下注射異丙腎上腺素10mg/kg，15分鐘后分別將小鼠置于含有鈉石灰的250ml廣ロ瓶中，密閉瓶ロ，觀察動物的存活時間。結(jié)果 見表3。表3對異丙腎上腺素致心肌耗氧量増加模型小鼠耐缺氧時間影響 ±s0
權(quán)利要求
1.一種治療冠心病心絞痛的中藥制劑，其特征在于按照重量組份計算，它由大果木姜子油150-250份、三七總皂苷50-150份、艾片30-120份及輔料制備而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述治療冠心病心絞痛的中藥制劑，其特征在于按照重量組份計算，它由大果木姜子油200份、三七總皂苷100份、艾片70份及輔料制備而成。
3.制備權(quán)利要求I或2所述治療冠心病心絞痛的中藥制劑的方法，其特征在于取三七總皂苷、大果木姜子油和艾片，與藥物中可以接受的藥用輔料進行組合，并按照常規(guī)的制備方法制成相應(yīng)的藥物制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述藥物制劑為滴丸劑、膠囊劑、片劑或軟膠囊劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述滴丸劑這樣制備取三七總皂苷加入聚乙二醇一 4000和聚乙二醇一 6000的混合熔融液，混勻，加入大果木姜子油和艾片，混勻，移至滴丸機貯液器中，70°C保溫，滴制成滴丸劑，包衣，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述聚乙二醇一4000的用量為藥物總量的O. 7-0. 8倍；所述聚乙二醇一 6000的用量為藥物總量的I. 1-1. 2倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述包衣的工藝條件為包衣鍋傾角為400C，轉(zhuǎn)速為80r/min，進風溫度38°C，進風流量20_40m3/分，物料溫度30°C，霧化壓力I. 6kg/cm2,噴液流速10 mL/min,包衣時間1-2小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或7所述的方法，其特征在于所述包衣工藝中，所用包衣溶劑這樣制備以O(shè)padry 0Y-C-7240為包衣材料，用60%乙醇配制成含Opadry 0Y-C-7240為4%的包衣溶劑；方法為取Opadry 0Y_C_7240均勻加入到正在攪拌的60%乙醇的漩渦中，待包衣材料全部加入后，降低攪拌速度，使漩渦消失，繼續(xù)攪拌45分鐘，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述片劑或膠囊劑這樣制備取三七總皂苷，加入3倍量糊精，混勻，制成顆粒，干燥；用無水乙醇將艾片溶解后，與大果木姜子油一起均勻噴入顆粒，混勻，密封30分鐘后壓片或裝入膠囊，即得片劑或膠囊劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述軟膠囊劑這樣制備取大果木姜子油、三七總皂苷和艾片與I倍量大豆油混合研磨均勻，制成軟膠囊，定型，洗囊，干燥，即得軟膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療冠心病心絞痛的中藥制劑及其制備方法，其是由大果木姜子油、三七總皂苷和艾片按照一定的比例制成，本發(fā)明所述中藥制劑具有辛溫散寒，理氣止痛的功效，能快速地緩解冠心病所引起的疼痛，療效顯著且無毒副作用，選用的原料藥物配伍后能產(chǎn)生了協(xié)同增效的作用，符合現(xiàn)代劑型“速效、高效，劑量小、毒副作用小”的選擇原則，是現(xiàn)代中藥的發(fā)展方向。
文檔編號A61P9/10GK102697853SQ201210203389
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月20日
發(fā)明者李江, 邱德文 申請人:貴州興誼民族醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司