專利名稱：4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和制 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類有機小分子4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的制備方法與在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥是嚴重危害人類健康的主要疾病之一，每年死于癌癥的人數(shù)呈逐年遞增趨勢。癌癥已成為僅次于心血管病的人類第二大殺手。攻克癌癥一直是世界矚目的研究課題。目前對于癌癥的治療主要有手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)藥物治療等方法，其中化學(xué)藥物治療在癌癥的治療中占著舉足輕重的地位。傳統(tǒng)的抗癌藥物主要是細胞毒類藥物，這類抗癌藥物主要作用于細胞的DNA、RNA和微觀蛋白等關(guān)鍵組分，并且大多數(shù)是非選擇性的，在殺傷癌細胞的同時，也會殺傷機體的正常細胞，具有難以避免的選擇性差、毒副作用強、易產(chǎn)生耐藥性等缺點。為了克服傳統(tǒng)抗癌藥物的這些顯著不足，人類對于具有靶向特征的有機小分子抗癌新藥的研究開發(fā)非?；钴S。有機小分子抗癌新藥利用其分子或結(jié)構(gòu)位點的靶向性，達到顯著提高抗癌藥物的選擇性、降低抗癌藥物的毒性的目的。近年來，隨著吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib) ,PD 183805和H) 153035等這些含有氨基喹唑啉結(jié)構(gòu)單元的抗癌新藥的陸續(xù)上市或進入臨床試驗階段，氨基喹唑啉結(jié)構(gòu)單元展示出的良好抗癌活性和高選擇性引起廣泛關(guān)注。雖然國內(nèi)、國外在利用氨基喹唑啉結(jié)構(gòu)開發(fā)抗癌新藥方面已有不少文獻包括專利文獻的報道，但是，現(xiàn)有有機小分子類靶向抗癌新藥的種類有限，并且由于不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的氨基喹唑啉類化合物在體內(nèi)不同組織中的分布和生物利用度不盡相同，因此，它們對不同類型的癌細胞的抑制作用仍不理想。盡管目前報道的氨基喹唑啉類化合物在抑制癌細胞的異常增長和提高對癌細胞的選擇性等方面顯示出許多優(yōu)點，但仍然有很多不盡人意之處。因此，利用氨基喹唑啉結(jié)構(gòu)的多變性，進一步研究開發(fā)更多、效果更好的氨基喹唑啉類抗癌新藥具有重大的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有有機小分子類靶向抗癌藥物的種類有限，癌癥治療效果仍不理想的缺點，提供一類具有較好抗癌活性的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述4- (3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。本發(fā)明的另一個目的是提供上述4- (3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的上述目的是通過如下方案予以實現(xiàn)的
一種4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示
權(quán)利要求
1.一種4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)式如式(I )所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的無機鹽或有機鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲基磺酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽或乳酸鹽。
3.權(quán)利要求I所述4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于該制備方法包括如下步驟 步驟I. 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉的制備 以4-氯-6-碘喹唑啉和3-氯-4-甲氧基苯胺為原料，在溶劑的存在下，在4(Tl00°C下反應(yīng)f 12小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，沉淀用溶劑洗滌至淺黃綠色，最后收集濾紙上的淺黃綠色粉末，于50°C真空干燥，得到4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉，其結(jié)構(gòu)如下
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述步驟I中，4-氯-6-碘喹唑啉和3-氯-4-甲氧基苯胺的摩爾比為I: 0. 33 3 ;所述步驟2中，4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉與呋喃-2-硼酸或5-甲醛基呋喃-2-硼酸或5-甲基呋喃-2-硼酸化合物的摩爾比為I 0. 33 3。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述步驟I中，溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇中的一種或一種以上混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述步驟2中，催化劑為三苯基磷與醋酸鈀或三苯基磷與氯化鈀的混合物；縛酸劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、三乙胺、三亞乙基二胺、四甲基丁二胺、N，N-二甲基芐胺、N-乙基嗎啉、N，N-二甲基環(huán)已胺、N，N-甲基二環(huán)已基胺、N-甲基嗎啉、N，N- 二乙基哌嗪、N，N- 二甲基哌嗪、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的一種或一種以上混合物；溶劑選自水、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚、乙醚、丙酮、丁酮、環(huán)已酮、苯、甲苯、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、乙酸乙酯中的一種或一種以上混合溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述步驟2中，硅膠柱層析的流動相選自乙酸乙酯、正己烷、環(huán)已烷、石油醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、丙酮、丁酮中的一種或一種以上混合溶劑。
8.權(quán)利要求I所述4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉類化合物。其中R取自-H，-CHO，-CH3中的任意一種。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法，該化合物藥學(xué)上可接受的鹽，以及本發(fā)明化合物和其藥學(xué)可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物上的應(yīng)用。
文檔編號A61P1/16GK102702179SQ20121019414
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月13日
發(fā)明者何經(jīng)緯, 劉偉, 劉芳, 周博, 黃唯燕 申請人:華南理工大學(xué)