專利名稱：地西他濱組合物及其制備方法和其在藥用凍干制劑中的應(yīng)用、成品及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及地西他濱的制備領(lǐng)域，更為具體的說(shuō)是涉及地西他濱組合物及其制備方法和其在藥 用凍干制劑中的應(yīng)用、成品及制備方法。
背景技術(shù)：
地西他濱(Decitabine)，化學(xué)名為4_氨基_1_ (2_脫氧-P -D-赤型-呋喃核糖)_1，3，5-三嗪-2 (IH)-酮，CAS號(hào)2353-33-5，是一種核苷類似物。地西他濱屬于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其作用機(jī)理為地西他濱磷酸化后直接與DNA結(jié)合抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，引起DNA低甲基化和細(xì)胞分化凋亡。體外地西他濱抑制DNA甲基化濃度下不引起DNA合成抑制，地西他濱在腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的低甲基化，在嚴(yán)格控制細(xì)胞分化和增殖后可能會(huì)恢復(fù)正常功能。地西他濱首次合成于1964年，由SuperGen公司研發(fā)并由MGI PHARMA公司上市，商品名Dacogen，為注射劑，規(guī)格50mg。2006年4月和5月由歐洲EMEA和美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2008年獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)管局(SFDA)批準(zhǔn)，免臨床試驗(yàn)直接上市，主要用于治療原發(fā)性和繼發(fā)性骨髓增生異常綜合癥(MDS)的罕見(jiàn)病。地西他濱略溶于水,在水中的溶解度較低。地西他濱在水溶液中穩(wěn)定性很差,極易發(fā)生降解，轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的同分異構(gòu)體形式。地西他濱水溶液在室溫條件下放置時(shí)，有關(guān)物質(zhì)激增，因此地西他濱的制備過(guò)程中必須低溫配制和保存，并且要盡量縮短灌裝前的放置時(shí)間。所以地西他濱制劑制備的關(guān)鍵過(guò)程在于加快地西他濱原料在水溶液中的溶解速度，并盡量減少水溶液狀態(tài)的放置時(shí)間。為了解決地西他濱溶解溶解速度慢，以及為了提高溶液穩(wěn)定性，現(xiàn)有公知技術(shù)提出了多種解決該問(wèn)題的技術(shù)方案，多采用先將地西他濱利用有機(jī)溶劑溶解，再和水混溶形成制劑水溶液的制備工藝，利用此制備工藝制備地西他濱凍干制劑會(huì)帶來(lái)多方面的問(wèn)題及安全隱患。首先有機(jī)溶劑的引入會(huì)造成成品制劑中含有較多的有機(jī)溶劑殘留，而有機(jī)溶劑對(duì)人體毒性很大，會(huì)造成一系列的身體毒性；其次，凍干前制劑溶液中含有有機(jī)溶劑，會(huì)對(duì)凍干設(shè)備造成較大損害，而且在凍干過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致主藥隨有機(jī)溶劑帶出，影響藥物制劑的成型性。美國(guó)專利2006128653提到利用環(huán)糊精將地西他濱包裹后從而減少與水環(huán)境的接觸，此制備工藝不但繁瑣，而且環(huán)糊精具有溶血及腎毒性的副作用，臨床安全風(fēng)險(xiǎn)較高；中國(guó)專利CN101966157提供了一種地西他濱緩釋微球的制備工藝，該工藝中采用多種載體材料，并使用了多種有機(jī)溶劑，根據(jù)原料的不穩(wěn)定性，臨床使用上具有較多不安全因素。中國(guó)專利CN101361718、CN102106831、CN10231922等專利提供了多種地西他濱凍干制劑制備的工藝，但是均使用了有機(jī)溶劑，用量從0. 3^4. 0%至5、0%不等，有機(jī)溶劑的使用給人體帶來(lái)極大的副作用及身體毒害，不適宜于臨床安全使用。中國(guó)專利CN101623267提供一種地西他濱與其他輔料直接分裝的無(wú)菌粉末，但是由于地西他濱在水中溶解困難，臨床使用時(shí)不能及時(shí)溶解，造成使用困難。中國(guó)專利CN101843592提供了一種地西他濱凍干粉針的制備方法，該制備工藝中未使用有機(jī)溶劑，但在制備過(guò)程中使用了活性炭進(jìn)行脫碳處理，但是我們多次試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)活性炭對(duì)于主藥地西他濱具有較大的吸附作用，降低了主藥含量，影響質(zhì)量；此外其采用的常規(guī)溶解主藥的方法，在生產(chǎn)許可條件下根本不能完全溶解原料。專利CN101637458雖然未采用有機(jī)溶劑，但為了提高地西他濱的溶解性，同時(shí)為了達(dá)到制劑溶液濃度，該發(fā)明引入額外的葡萄糖或乳糖等輔料，增大了制劑的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的地西他濱組合物、及其制備方法和在凍干制劑中的應(yīng)用、成品及制備方法，從而同時(shí)滿足加快地西他濱在制劑過(guò)程中的溶解速，提高地西他濱制劑成品穩(wěn)定性，制劑成品中無(wú)有機(jī)溶劑殘留等多種要求。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明公開(kāi)了以下技術(shù)方案
地西他濱組合物，以微粉化地地西他濱為主藥，以磷酸二氫鉀和氫氧化鈉組成的輔料溶液為溶解液形成的乳狀組合物。 所述微粉化地地西他濱粒徑為1(T50 u m。所述輔料溶液中磷酸二氫鈉的濃度為0. 06mol/L"0. 08mol/L，氫氧化鈉的濃度為
0.03 mol/L 0. 05 mol/L。并且進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了一種地西他濱組合物的方法，包括以下步驟
a)將原料藥地西他濱微粉化處理；
b)將處方量的磷酸二氫鉀和氫氧化鈉溶解于水溶液,得到輔料溶液；
c)將步驟b中得到的輔料溶液降溫，量取待混合原料藥重量20飛0倍的輔料溶液，加入步驟a中得到的原料藥，低溫水浴超聲，至均一乳狀，即得。所述步驟c中將步驟b中得到的輔料溶液降溫至2 8°C。所述步驟c中在2 8°C的溫度條件下，低溫水浴超聲。本發(fā)明提供的地西他濱制劑新型制備工藝采用微粉化的地西他濱為原料，以磷酸二氫鉀及氫氧化鈉為輔料，采用超聲溶解原料的方法先將主藥溶解成為乳狀，與傳統(tǒng)的直接以地西他濱為原料相比，極大地縮短了制劑配制時(shí)間，減少了地西他濱與水的接觸時(shí)間，有效減少了地西他濱在制劑過(guò)程中特別是在水中發(fā)生的降解，提高了產(chǎn)品品質(zhì)。同時(shí)，作為本發(fā)明所公開(kāi)地西他濱組合物的應(yīng)用，本發(fā)明進(jìn)一步公開(kāi)了地西他濱組合物在制備藥用凍干制劑中的應(yīng)用。同時(shí)本發(fā)明還公開(kāi)了含有本發(fā)明所公開(kāi)的地西他濱組合物的凍干制劑。進(jìn)一步地，本發(fā)明還公開(kāi)了上述含有地西他濱組合物的凍干制劑的制備方法，包括以下步驟
i.將原料藥地西他濱微粉化處理；、 ii.將處方量的磷酸二氫鉀和氫氧化鈉加入至全量609^90%體積的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液；
iii.將步驟(2)中得到的輔料溶液降溫至疒8°C，量取待混合原料藥重量2(T50倍的輔料溶液，加入步驟(I)得到的微粉化處理的原料藥地西他濱，在2l°C的溫度條件下低溫水浴超聲，至溶液呈均一乳狀；
iv.將步驟(3)中得到的乳狀地西他濱組合物逐漸加入至剩余的輔料溶液中，攪拌，至完全溶解，補(bǔ)注射用水至全量，攪拌均勻，得凍干前制劑溶液；
V.檢測(cè)中間體合格后，灌裝，凍干，得最終凍干制劑。本發(fā)明所公開(kāi)的技術(shù)方案，采用超聲溶解原料的方法先將主藥溶解成為乳狀，然后再加入輔料溶液中全溶，獲得制劑溶液。按照此工·藝獲得的制劑溶液，不但大大縮短了主藥在不含有機(jī)溶劑的水中的溶解時(shí)間，而且有效防止了地西他濱的降解，凍干后獲得不含有機(jī)溶劑的地西他濱凍干制劑的穩(wěn)定性更好。綜上所述，采用本發(fā)明所公開(kāi)的技術(shù)方案后，避免了有機(jī)溶劑的使用，從而防止有機(jī)溶劑在藥物制劑成品中的殘留，大大提高了制劑在臨床使用中的安全性；同時(shí)也避免了在凍干制劑生產(chǎn)中，有機(jī)溶劑對(duì)凍干設(shè)備的損傷，改造的制備工藝簡(jiǎn)單可行，減少了生產(chǎn)成本，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式 下面通過(guò)具體的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，在以下的實(shí)施例中，未詳細(xì)描述的各種過(guò)程與方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法。應(yīng)該正確理解的是本發(fā)明的實(shí)施例是為了說(shuō)明本發(fā)明而說(shuō)出，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下對(duì)本發(fā)明的簡(jiǎn)單改造也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明中微粉化地地西他濱是采用目前醫(yī)藥領(lǐng)域中常用的微粉化技術(shù)獲得，根據(jù)進(jìn)一步制劑的要求不同，可以使用打粉機(jī)、氣流粉碎機(jī)等成熟的微粉化技術(shù)獲得。以下實(shí)施例中，所采用高效液相色譜的檢測(cè)條件為
色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充柱(250 mmX4.6 mm, 5 u m)；
流動(dòng)相0. 03mol/L磷酸二氫鉀(用4mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為6. 8);
檢測(cè)波長(zhǎng)220nm ；
流速2ml/min ；
柱溫15°C ±2°C ；
進(jìn)樣量5 ii I。實(shí)施例I
(一)本發(fā)明公開(kāi)方法樣品的制備
a)量取60ml50°C的注射用水，加入磷酸二氫鉀0. 68g，氫氧化鈉0. 116g，攪拌溶解，得到輔料溶液；
b)將輔料溶液降溫至2、°C，量取IOml的輔料溶液，加入處方量的微粉化粒徑為50ii m地西他濱原料0. 5g，2l°C條件下低溫水浴超聲，超聲約4分鐘時(shí)溶液成均一的乳狀溶液；
c)將主藥乳狀溶液加至輔料溶液中，攪拌至主藥完全溶解，補(bǔ)注射用水至IOOml全量，攪拌均勻，得凍干前制劑溶液；
d)檢測(cè)中間體合格后，灌裝，凍干，得最終凍干制劑成品。成品經(jīng)高效液相色譜檢測(cè)得其含量100. 1%，總雜質(zhì)為0. 79%，最大單雜0. 32%
(二)對(duì)照制劑的制備(參考專利CNlO1637458公開(kāi)技術(shù))
量取80ml室溫的注射用水，加入磷酸二氫鉀0. 68g，氫氧化鈉0. 116g，攪拌溶解，得到輔料濃溶液；將輔料溶液降溫至2 8°C，加入處方量的未經(jīng)過(guò)微粉化處理地西他濱0. 5g，在低溫條件下機(jī)械攪拌(500rpm) 3小時(shí),主藥仍未完全溶解，最終溶液渾池，補(bǔ)注射用水至全量，過(guò)濾灌裝，凍干，得最終凍干制劑成品。成品含量測(cè)定為67. 8%，有關(guān)物質(zhì)總雜質(zhì)為3. 28%，最大單雜2. 31%。實(shí)施例2
(一)本發(fā)明公開(kāi)方法樣品的制備
a)量取80ml60°C的注射用水，加入磷酸二氫鉀0. 68g，氫氧化鈉0. 116g，攪拌溶解，得到輔料溶液；
b)將輔料溶液降溫至2、°C，量取20ml的輔料溶液，加入處方量的微粉化粒徑為50ii m地西他濱原料0. 5g,低溫水浴超聲,超聲約3min時(shí)溶液成均一的乳狀溶液；
c)將主藥乳狀溶液加至輔料溶液中，攪拌至主藥完全溶解，補(bǔ)注射用水至IOOml全量，攪拌均勻，得凍干前制劑溶液；
d)檢測(cè)中間體合格后，灌裝，凍干，得最終凍干制劑成品。成品經(jīng)高效液相色譜檢測(cè)得其含量100. 2%，總雜質(zhì)為0. 59%，最大單雜0. 26%。含量及有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法同實(shí)施例I。(二)對(duì)照制劑的制備(參考專利CNlO 1637458公開(kāi)技術(shù))
量取60ml室溫的注射用水，加入磷酸二氫鉀0. 68g，氫氧化鈉0. 116g，攪拌溶解，得到輔料溶液；將輔料溶液降溫至2l°C，加入未經(jīng)過(guò)微粉化處理地西他濱0. 5g，在低溫條件下機(jī)械攪拌(500rpm) 3小時(shí),主藥仍未完全溶解,最終溶液渾池,補(bǔ)注射用水至全量,過(guò)濾后加入活性炭攪拌，過(guò)濾除碳，灌裝凍干，得最終凍干制劑成品。凍干前制劑溶液脫碳前含量測(cè)定為65. 4%，脫碳后含量52. 3%，凍干成品有關(guān)物質(zhì)總雜質(zhì)為4. 04%，最大單雜2. 65%，該工藝不能滿足基本的生產(chǎn)工藝要求。
成品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)得其含量100. 1%，總雜質(zhì)為0. 74%，最大單雜0. 35%。實(shí)施例3
(一)本發(fā)明公開(kāi)方法樣品的制備
a)量取90ml50°C的注射用水，加入磷酸二氫鉀0. 68g，氫氧化鈉0. 116g，攪拌溶解，得到輔料溶液；
b)將輔料溶液降溫至2、°C，量取25ml的輔料溶液，加入處方量的微粉化粒徑為10y m地西他濱原料0. 5g，2l°C條件下低溫水浴超聲，超聲約2分鐘時(shí)溶液成均一的乳狀溶液；
c)將主藥乳狀溶液加至輔料溶液中，攪拌至主藥完全溶解，補(bǔ)注射用水至IOOml全量，攪拌均勻，得凍干前制劑溶液；
d)檢測(cè)中間體合格后，灌裝，凍干，得最終凍干制劑成品。成品經(jīng)高效液相色譜檢測(cè)得其含量100. 0%，總雜質(zhì)為0. 49%，最大單雜0. 23%，無(wú)有機(jī)殘留，含量及有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法同實(shí)施例I。(二)對(duì)照制劑的制備(參考專利CN102319222公開(kāi)技術(shù))
量取60ml室溫的注射用水，加入磷酸二氫鉀0. 68g，氫氧化鈉0. 116g，攪拌溶解，得到輔料濃溶液；將輔料溶液降溫至2 8°C，稱取未經(jīng)過(guò)微粉化處理地西他濱0. 5g，加入Iml的無(wú)水乙醇分散均勻，然后將主藥乙醇溶液加至2 8°C的輔料溶液中，攪拌約r5min主藥完全溶解，過(guò)濾，灌裝凍干，得最終凍干成品。
中間體脫碳前含量測(cè)定為99. 8%，凍干成品有關(guān)物質(zhì)總雜質(zhì)為0. 87%，最大單雜0. 46%，有機(jī)殘留0. 45%，有機(jī)溶劑殘留量按照中國(guó)藥典2010版附錄中的方法進(jìn)行檢查。實(shí)施例4
(一)本發(fā)明公開(kāi)方法樣品的制備
1、量取60ml50°C的注射用水，加入磷酸二氫鉀0. 68g，氫氧化鈉0. 116g，攪拌溶解，得到輔料溶液；
2、將輔料溶液降溫至2、°C，量取20ml的輔料溶液，加入處方量的微粉化粒徑為40ii m地西他濱原料0. 5g，2l°C條件下低溫水浴超聲，超聲約5分鐘時(shí)溶液成均一的乳狀溶液；
3、將主藥乳狀溶液加至輔料溶液中，攪拌至主藥完全溶解，補(bǔ)注射用水至IOOml全量，攪拌均勻，得凍干前制劑溶液；
4、檢測(cè)中間體合格后，灌裝，凍干，得最終凍干制劑成品。 成品經(jīng)高效液相色譜檢測(cè)得其含量為99. 8%，總雜質(zhì)為0. 69%，最大單雜0. 37%，含量及有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法同實(shí)施例I。實(shí)施例5
1、量取80ml50°C的注射用水，加入磷酸二氫鉀0. 68g，氫氧化鈉0. 116g，攪拌溶解，得到輔料溶液；
2、將輔料溶液降溫至2、°C，量取20ml的輔料溶液，加入處方量的微粉化粒徑為30ii m地西他濱原料0. 5g，2l°C條件下低溫水浴超聲，超聲約4分鐘時(shí)溶液成均一的乳狀溶液；
3、將主藥乳狀溶液加至輔料溶液中，攪拌至主藥完全溶解，補(bǔ)注射用水至IOOml全量，攪拌均勻，得凍干前制劑溶液；
4、檢測(cè)中間體合格后，灌裝，凍干，得最終凍干制劑成品。成品經(jīng)高效液相色譜檢測(cè)得其含量為99. 9%，總雜質(zhì)為0. 64%，最大單雜0. 32%，含量及有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法同實(shí)施例I。實(shí)施例6
1、量取80ml50°C的注射用水，加入磷酸二氫鉀0. 68g，氫氧化鈉0. 116g，攪拌溶解，得到輔料溶液；
2、將輔料溶液降溫至2、°C，量取20ml的輔料溶液，加入處方量的微粉化粒徑為20ii m地西他濱原料0. 5g，2l°C條件下低溫水浴超聲，超聲約3分鐘時(shí)溶液成均一的乳狀溶液；
3、將主藥乳狀溶液加至輔料溶液中，攪拌至主藥完全溶解，補(bǔ)注射用水至IOOml全量，攪拌均勻，得凍干前制劑溶液；
4、檢測(cè)中間體合格后，灌裝，凍干，得最終凍干制劑成品。成品經(jīng)高效液相色譜檢測(cè)得其含量為99. 9%，總雜質(zhì)為0. 62%，最大單雜0. 28%，含量及有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法同實(shí)施例I。實(shí)施例7不同粒徑原料制備凍干制劑對(duì)比 以下所涉及的降解產(chǎn)物II的結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.地西他濱組合物，其特征是所述地西他濱組合物是以微粉化地地西他濱為主藥，以磷酸二氫鉀和氫氧化鈉組成的輔料溶液為溶解液形成的乳狀組合物。
2.如權(quán)利要求I所述的地西他濱組合物，其特征是所述微粉化地地西他濱粒徑為10 50 u mD
3.如權(quán)利要求I所述的地西他濱組合物，其特征是所述輔料溶液中磷酸二氫鈉的濃度為 0. 06mol/L 0. 08mol/L,氧氧化納的濃度為 0. 03 mol/L 0. 05 mol/L。
4.一種制備如權(quán)利要求I至3中任意一項(xiàng)所述的地西他濱組合物的方法，其特征是包括以下步驟 將原料藥地西他濱微粉化處理； 將處方量的磷酸二氫鉀和氫氧化鈉溶解于水溶液，得到輔料溶液； 將步驟b中得到的輔料溶液降溫，量取待混合原料藥重量20飛0倍的輔料溶液，加入步驟a中得到的原料藥，低溫水浴超聲，至均一乳狀，即得。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是所述步驟c中將步驟b中得到的輔料溶液降溫至2 8°C。
6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是所述步驟c中在2l°C的溫度條件下，低溫水浴超聲。
7.權(quán)利要求I至3中任意一項(xiàng)所述的地西他濱組合物在制備藥用凍干制劑中的應(yīng)用。
8.含有如權(quán)利要求I至3中任意一項(xiàng)所述的地西他濱組合物的凍干制劑。
9.一種含有如權(quán)利要求I至3中任意一項(xiàng)所述的地西他濱組合物的凍干制劑的制備方法，其特征是包括以下步驟 將原料藥地西他濱微粉化處理； 將處方量的磷酸二氫鉀和氫氧化鈉加入至全量609^90%體積的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液； 將步驟(2)中得到的輔料溶液降溫至2 8°C，量取待混合原料藥重量2(T50倍的輔料溶液，加入步驟(I)得到的微粉化處理的原料藥地西他濱，在疒8°C的溫度條件下低溫水浴超聲，至溶液呈均一乳狀； 將步驟(3)中得到的乳狀地西他濱組合物逐漸加入至剩余的輔料溶液中，攪拌，至完全溶解，補(bǔ)注射用水至全量，攪拌均勻，得凍干前制劑溶液； (5 )檢測(cè)中間體合格后，灌裝，凍干，得最終凍干制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及地西他濱的制備領(lǐng)域，更為具體的說(shuō)是涉及地西他濱組合物及其制備方法和其在藥用凍干制劑中的應(yīng)用、成品及制備方法。本發(fā)明的目的在于提供一種同時(shí)滿足加快地西他濱在制劑過(guò)程中的溶解速，提高地西他濱制劑成品穩(wěn)定性，制劑成品中無(wú)有機(jī)溶劑殘留等多種要求的地西他濱組合物及其制備方法。本發(fā)明采用微粉化的地西他濱為原料，以磷酸二氫鉀及氫氧化鈉為輔料，采用超聲溶解原料的方法先將主藥溶解成為乳狀，避免了有機(jī)溶劑的使用，從而防止有機(jī)溶劑在藥物制劑成品中的殘留，大大提高了制劑在臨床使用中的安全性；同時(shí)也避免了在凍干制劑生產(chǎn)中，有機(jī)溶劑對(duì)凍干設(shè)備的損傷。
文檔編號(hào)A61K9/19GK102743343SQ20121015751
公開(kāi)日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月21日
發(fā)明者宗在偉, 徐琨, 賈元超, 趙小偉 申請(qǐng)人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司