專(zhuān)利名稱：一種含有氨氯地平和纈沙坦的固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含氨氯地平和纈沙坦降壓藥的固體制劑，屬于藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
諾華制藥研制將氨氯地平和繳沙坦聯(lián)合應(yīng)用(商品名Exforge ),從不同角度和不同機(jī)制發(fā)揮了抗高血壓的協(xié)同作用，顯著降低血壓，更好地保護(hù)靶器官；有利于兼顧病人存在的多種危險(xiǎn)因素與并存疾病；聯(lián)合用藥可減少單藥劑量，使與劑量相關(guān)的副作用或不良反應(yīng)明顯降低；固定復(fù)方制劑使治療簡(jiǎn)化，每日一次給藥，能改善病人的依從性與生活質(zhì)量。氨氯地平和纈沙坦均為疏水性藥物，其中纈沙坦幾乎不溶于水，將這些強(qiáng)疏水性 的藥物結(jié)合在一起，通常采用干法制?；蛘叻勰┲苯訅浩?。但是根據(jù)我國(guó)現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備和輔料質(zhì)量，采用干法制粒，存在耗能高、適應(yīng)面小，對(duì)設(shè)備要求高或需對(duì)車(chē)間改造，有一定粉塵污染的缺點(diǎn)，工業(yè)化生產(chǎn)難度大。選擇濕法制粒工藝有很大難度，若選用疏水性輔料作為粘合劑，勢(shì)必會(huì)降低主藥的溶出、影響藥效；若選用親水性輔料作為粘合劑，粘合劑的溶媒如選用水，制粒的成粒性差且用量不易控制，粘合劑的溶媒如選用一定比例的醇，纈沙坦遇醇變粘的性質(zhì)會(huì)嚴(yán)重影響制粒效果，同時(shí)使顆粒過(guò)硬、可壓性差，以至于壓片時(shí)填充不穩(wěn)，影響主藥的溶出。因此選擇濕法制粒同時(shí)保證不降低主藥的溶出是關(guān)鍵。對(duì)于如何提高難溶性藥物的溶出，藥劑學(xué)領(lǐng)域研究人員一直尋求各種各樣的技術(shù)改善藥物的溶解性能，然而這些技術(shù)包括對(duì)合成水溶性前體藥物、采用環(huán)糊精包合技術(shù)、表面活性劑增溶、固體分散技術(shù)、微乳、聚合物納米粒、脂質(zhì)系統(tǒng)及納米混懸劑等可解決一些難溶性藥物的低生物利用度問(wèn)題，均存在載藥量低、穩(wěn)定性較差及制備工藝復(fù)雜等問(wèn)題，不適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。將氨氯地平和纈沙坦二者常規(guī)混合濕法制粒達(dá)不到溶出效果，如果通過(guò)改變處方中藥物粒徑的大小來(lái)助溶，能達(dá)到更好的效果。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中意外發(fā)現(xiàn)，在不加入常規(guī)增溶劑表面活性劑的情況下，通過(guò)改變藥物間粒徑大小的比例，并采用濕法制粒的制備方法，能極大的促進(jìn)難溶性藥物的溶出度，達(dá)到表面活性劑所起的作用，甚至更好于表面活性劑，避免在溶出過(guò)程中出現(xiàn)突釋現(xiàn)象。改變藥物粒徑的大小比例在藥劑學(xué)中具有重要意義⑴由于粒徑大小有一定比例，有助于提高藥物的溶解速度及溶解度，有助于提高難溶性藥物的生物利用度；(2)有利于提高不同粒徑大小的藥物在介質(zhì)中的分散性與穩(wěn)定性；(3)具有不同粒徑大小的藥物在體內(nèi)分布上具有一定的選擇性；(4)通過(guò)控制粒徑的大小比例使其具有緩釋作用，可以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的時(shí)間，減少劑量，降低毒副作用；(5)還可以改善藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性等等?？偠灾刂屏降拇笮”壤哂泻芏鄡?yōu)良的性能，在緩控釋、靶向制劑等方面發(fā)揮著重要的作用。未來(lái)幾十年內(nèi)，圍繞著藥物粒徑大小比例的研究和應(yīng)用，必將有一個(gè)非常廣闊的前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種既能有效提高難溶性藥物的溶出，同時(shí)制備工藝簡(jiǎn)單，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的固體制劑，該固體制劑通過(guò)控制一定的粒徑比值范圍，就能達(dá)促進(jìn)難溶性藥物溶出，提高生物利用度的作用，且不存在體內(nèi)安全性問(wèn)題，并且其具有優(yōu)異的制劑特性例如血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)和鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥的含量均勻性及制劑硬度等。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在生產(chǎn)含有血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥物和鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥物的固體制劑時(shí)，均勻地分散上述兩種組分，就可以獲得一種血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)和鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥物的含量均勻性和制劑硬度方面優(yōu)異的固體制劑?；谠摪l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人繼續(xù)進(jìn)行研究，結(jié)果完成了本發(fā)明。
換句話說(shuō)，本發(fā)明涉及
I)一種固體制劑，其具有血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥和鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥在其中均勻分散的相，并且硬度為100-300N。2)上述I)的固體制劑，其中血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥是纈沙坦；
3)上述I)的固體制劑，其中鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥是氨氯地平；
4)上述3)的固體制劑，其中氨氯地平是苯磺酸氨氯地平；
5)一種固體制劑，其具有血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥和鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥在其中均勻分散的相，上述二者平均粒徑的比值為0. 5-15。6)上述5)的固體制劑，其中血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥是纈沙坦；
7)上述5)的固體制劑，其中鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥是氨氯地平；
8)上述7)的固體制劑，其中氨氯地平是苯磺酸氨氯地平；
9)一種固體制劑，其具有血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥和鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥在其中均勻分散的相，并且按照溶出度測(cè)定方法，以37°C，pH6. 8PBS為介質(zhì)、轉(zhuǎn)速為50rpm下進(jìn)行溶出試驗(yàn)，其中血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥第5分鐘時(shí)溶出不小于80%，第30分鐘時(shí)溶出不小于90% ;而鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥第5分鐘時(shí)溶出不小于70%，第30分鐘時(shí)溶出不小于90%。10)上述9)的固體制劑，其中血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥是纈沙坦；
II)上述9)的固體制劑，其中鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥是氨氯地平；
12)上述11)的固體制劑，其中氨氯地平是苯磺酸氨氯地平；
13)一種固體制劑，其具有纈沙坦和苯磺酸氨氯地平在其中均勻分散的相，上述二者平均粒徑的比值為0. 5-15。14)上述13)的固體制劑，其被薄膜包衣；諸如此類(lèi)。同時(shí)，本發(fā)明涉及的固體組合物，其特征在于，所述的固體組合物選自血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥物和鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥物。上述鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥物選自氨氯地平、非洛地平、馬尼地平、尼卡地平、依福地平、硝苯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽。上述血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥物選自纈沙坦、氯沙坦、替米沙坦、依普沙坦、他索沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦或奧美沙坦酯。在本發(fā)明中，鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥物和血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥物可以以合適的比例使用。鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥物的平均粒徑優(yōu)選為l-25i!m，更優(yōu)選為2-21i!m。血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥物的平均粒徑優(yōu)選為I-IOOy m，更優(yōu)選為1-70 u m。上述優(yōu)選的平均粒徑適用于血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥物和鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥物等活性成分，其用作生產(chǎn)本發(fā)明固體制劑的原料(包括在固體制劑生產(chǎn)過(guò)程中，經(jīng)粉碎獲得的粉狀產(chǎn)物、經(jīng)與賦形劑一起粉碎獲得的混合粉狀產(chǎn)物等)。換句話說(shuō)，在本發(fā)明固體制劑的生產(chǎn)過(guò)程中，或在生產(chǎn)過(guò)后固體制劑的保存過(guò)程中，由于活性成分等的凝聚作用，活性成分等的平均粒徑可能已經(jīng)發(fā)生了改變。在本說(shuō)明書(shū)中，平均粒徑是指將粗顆粒從占50%重量分布或數(shù)量分布的顆粒中分開(kāi)的粒徑。此外，具有所需平均粒徑的氨氯地平和纈沙坦還可以通過(guò)下述方法生產(chǎn)將具有大平均粒徑的纈沙坦、氨氯地平與必要的賦形劑等一起粉碎。這里，根據(jù)已知的方法例如使 用切碎機(jī)、垂磨機(jī)、噴墨機(jī)等進(jìn)行粉碎。特別是，當(dāng)使用具有弱結(jié)合力和比較大的平均粒徑的鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥時(shí)，可以設(shè)計(jì)使用大量的添加劑如粘合劑等以達(dá)到足夠的制劑硬度。但是通過(guò)使鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥的平均粒徑較小，大量的添加劑如粘合劑等變得不必要，這使得可以增加固體制劑中的藥物含量。上述血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥物和鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥物這兩種活性成分的平均粒徑的比值優(yōu)選為0. 5-15，更優(yōu)選為0. 5-10。通過(guò)采用上述平均粒徑的比值，可將活性成分更均勻的分散。上述優(yōu)選的比值適用于血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥物和鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥物等活性成分用作生產(chǎn)本發(fā)明固體制劑的原料(包括在固體制劑生產(chǎn)過(guò)程中，經(jīng)粉碎獲得的粉狀產(chǎn)物、經(jīng)與賦形劑一起粉碎獲得的混合粉狀產(chǎn)物等)。換句話說(shuō)，在本發(fā)明固體制劑的生產(chǎn)過(guò)程中，或在生產(chǎn)過(guò)后固體制劑的保存過(guò)程中，上述優(yōu)選的比值可能已經(jīng)發(fā)生了改變。本發(fā)明固體制劑具有血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥物和鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥物活性成分在其中均勻分散的相(部分)。也就是說(shuō)，本發(fā)明固體制劑可以是血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥物和鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥物活性成分在整個(gè)制劑中均勻分散的制劑，或者可以是部分含有上述制劑的制劑，例如通過(guò)包衣血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)降壓藥物和鈣通道阻滯劑類(lèi)降壓藥物活性成分在整個(gè)制劑中均勻分散的制劑而獲得的包衣制劑等。在本發(fā)明中，固體制劑的劑型例如可以提及的是片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、錠劑等。固體制劑的劑型優(yōu)選是片劑。此外，所述固體制劑的形狀可以是如圓形、橢圓膠囊形、長(zhǎng)方形等的任何形狀。當(dāng)固體制劑的重量大時(shí)，從容易給藥的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選橢圓膠囊形和長(zhǎng)方形的形狀。在本發(fā)明中采用濕法制粒，濕法制粒是在藥物粉末中加入液體粘合劑，靠粘合劑的架橋或粘結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。由于濕法制粒的產(chǎn)物具有外形美觀、流動(dòng)性好、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成形性好等優(yōu)點(diǎn)，克服了工藝復(fù)雜的現(xiàn)狀。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)將會(huì)隨著描述而更為清楚。但這些實(shí)施例僅是范例性的，并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案的細(xì)節(jié)和形式進(jìn)行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
實(shí)施例I 以每1000片量計(jì)
M斗名稱I重量比例W
苯磺酸氨氯地平(平均粒徑10 U m) I. 99_
纈沙坦(平均粒徑60 U m)46. 11
觀晶纖維素101 (填充劑)24. 50
交聯(lián)羧甲纖維素(崩解劑)__ 羥丙甲纖維素(粘合劑)_2^_
微晶纖維素102 (崩解劑)_15. 29
硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑)_1-18
-微粉硅膠(助流劑)|o. 86
表I
方法將苯磺酸氨氯地平和纈沙坦粉碎過(guò)120目篩，加入相應(yīng)處方量微晶纖維素101、羥丙甲纖維素和交聯(lián)羧甲纖維素混合均勻，用5%羥丙甲纖維素水溶液制軟材，過(guò)18目篩，控制烘干溫度在50°C，顆粒水分在3. 0%以內(nèi)，24目篩整粒，稱量，按比例加入微晶纖維素102、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。按照溶出度測(cè)定方法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄)測(cè)定發(fā)明實(shí)施例I所制備的復(fù)方氨氯地平纈沙坦藥物組合物，分別以900m，pH6. 8PBS為介質(zhì)、轉(zhuǎn)速為50rpm，分別于5、10、15、30、45、60分鐘取樣檢測(cè)樣品溶出度，結(jié)果見(jiàn)表2 :
對(duì)照制劑和實(shí)施例I在PH6. 8PBS介質(zhì)中的溶出度％(n=6)
時(shí)間緶■(%)
^M對(duì)照制剤雛例I 對(duì)照制劑
549-1048.7290JO91J27
1091009067997698 86
1592JS0M_41IOflLS99—74
3096 65mmIOLlIOftJS
4597 009941101410Q3
m96 00996510L7101J
表2
實(shí)施例2
以每1000片量計(jì)
If斗名稱I重量比例
苯磺酸氨氯地平(平均粒徑5 u m)_I. 99_
纈沙坦(平均粒徑55 U m)46. 11
觀晶纖維素101 (填充劑)28. 38
交聯(lián)羧甲纖維素(崩解劑)__
羥丙甲纖維素(粘合劑)__
交聯(lián)聚維酮K30(崩解劑)_15. 29
M旨酸鎂(潤(rùn)滑劑)I. 18 —
-微粉硅膠(助流劑)|o. 86
表3方法將苯磺酸氨氯地平和纈沙坦粉碎過(guò)120目篩，加入相應(yīng)處方量微晶纖維素101和交聯(lián)羧甲纖維素混合均勻，用5%羥丙甲纖維素水溶液制軟材，過(guò)18目篩，控制烘干溫度在500C，顆粒水分在3. 0%以內(nèi)，24目篩整粒，稱量，按比例加入微晶纖維素102、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。按照溶出度測(cè)定方法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄)測(cè)定發(fā)明實(shí)施例2所制備的復(fù)方氨氯地平纈沙坦藥物組合物，分別以900m，pH6. 8PBS為介質(zhì)、轉(zhuǎn)速為50rpm，分別于5、10、15、30、45、60分鐘取樣檢測(cè)樣品溶出度，結(jié)果見(jiàn)表4
對(duì)照制劑和實(shí)施例2在pH6. 8PBS介質(zhì)中的溶出度％(n=6)
'5ST~纈;
(min)對(duì)照制劑麵例2對(duì)照制劑
549J0€839MJO S5J5
10910078^899J6 86 60
1592J081.44IOftJ MJ4
3096MmmIOLl 90.72
45970085JI10L4 SGJM
6096.0085JO1017 94J25
表4
實(shí)施例3
以每1000片量計(jì)
M斗名稱I重量比例W
苯磺酸氨氯地平(平均粒徑2011 m) I. 99_
纈沙坦(平均粒徑10 U m)46. 11
觀晶纖維素101 (填充劑)24. 50
交聯(lián)羧甲纖維素(崩解劑)_^88_
羥丙甲纖維素(粘合劑)_2^_
微晶纖維素102 (崩解劑)_15. 29
硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑)_1-18
-微粉硅膠(助流劑)|o. 86
表5
方法將苯磺酸氨氯地平和纈沙坦粉碎過(guò)120目篩，加入相應(yīng)處方量微晶纖維素101、羥丙甲纖維素和交聯(lián)羧甲纖維素混合均勻，用5%羥丙甲纖維素水溶液制軟材，過(guò)18目篩，控制烘干溫度在50°C，顆粒水分在3. 0%以內(nèi)，24目篩整粒，稱量，按比例加入微晶纖維素102、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。按照溶出度測(cè)定方法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄)測(cè)定發(fā)明實(shí)施例I所制備的復(fù)方氨氯地平纈沙坦藥物組合物，分別以900m，pH6. 8PBS為介質(zhì)、轉(zhuǎn)速為50rpm，分別于5、10、15、30、45、60分鐘取樣檢測(cè)樣品溶出度，結(jié)果見(jiàn)表2 :
對(duì)照制劑和實(shí)施例I在PH6. 8PBS介質(zhì)中的溶出度％(n=6)蒙纈艦作)
w對(duì)_荊難例Inmmm1
549.7048.72903091J27
109100906799-769&B6
1592_509*_4110CL599.74
3096.65mmIOLl100JS
97-0099_4110L4IOO
m96.0099JSIOOIOlJ 表6
實(shí)施例4
以每1000片量計(jì)
M斗名稱I重量比例W
苯磺酸氨氯地平(平均粒徑5 u m)_I. 99_
纈沙坦(平均粒徑75 U m)46. 11
觀晶纖維素101 (填充劑)28. 38
交聯(lián)羧甲纖維素(崩解劑)_^88_
羥丙甲纖維素(粘合劑)__
交聯(lián)聚維酮K30(崩解劑)_15. 29
HI旨酸鎂(潤(rùn)滑劑)I. 18 —
-微粉硅膠(助流劑)|o. 86
表7
方法將苯磺酸氨氯地平和纈沙坦粉碎過(guò)120目篩，加入相應(yīng)處方量微晶纖維素101和交聯(lián)羧甲纖維素混合均勻，用5%羥丙甲纖維素水溶液制軟材，過(guò)18目篩，控制烘干溫度在500C，顆粒水分在3. 0%以內(nèi)，24目篩整粒，稱量，按比例加入微晶纖維素102、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。按照溶出度測(cè)定方法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄)測(cè)定發(fā)明實(shí)施例2所制備的復(fù)方氨氯地平纈沙坦藥物組合物，分別以900m，pH6. 8PBS為介質(zhì)、轉(zhuǎn)速為50rpm，分別于5、10、15、30、45、60分鐘取樣檢測(cè)樣品溶出度，結(jié)果見(jiàn)表4
對(duì)照制劑和實(shí)施例2在pH6. 8PBS介質(zhì)中的溶出度％(n=6)蒙纈艦作)
w對(duì)_荊難例2nmmmmm 2
549
6^9SWJO85J5
109100mjgm]6mm
1592JS012,4410115S6J4
3096.66mmIOLl90.72
97.00m3110L493J24
m96.00SSJOIOO94J25表8。
權(quán)利要求
1.一種固體制劑，其具有氨氯地平和纈沙坦在其中均勻分散的單一相，所述纈沙坦的平均粒徑與所述氨氯地平的平均粒徑的比值為O. 5-15，其中所述氨氯地平的平均粒徑為1-25 μ m,所述纈沙坦的平均粒徑為1-100 μ m。
2.—種固體制劑，其具有氨氯地平和纈沙坦在其中均勻分散的相，并且硬度為100-300N。
3.—種固體制劑，其具有氨氯地平和纈沙坦在其中均勻分散的相，并且按照溶出度測(cè)定方法，以37°C，pH6. 8PBS為介質(zhì)、轉(zhuǎn)速為50rpm下進(jìn)行溶出試驗(yàn)，其中纈沙坦第5分鐘時(shí)溶出不小于80%，第30分鐘時(shí)溶出不小于90% ;而氨氯地平第5分鐘時(shí)溶出不小于70%，第30分鐘時(shí)溶出不小于90%。
4.按照權(quán)利要求1、2和3所述的固體制劑，其特征在于其中的氨氯地平為苯磺酸氨氯地平。
5.按照權(quán)利要求1、2、3和4所述的固體制劑，其特征在于為薄膜包衣。
6.按照權(quán)利要求1、2、3、4和5所述的固體制劑，其特征在于采用濕法制粒。
全文摘要
本文提供了含有氨氯地平和纈沙坦的固體制劑，該固體制劑用作高血壓等的治療藥物，其中氨氯地平和纈沙坦在一定粒徑比值范圍內(nèi)，具有優(yōu)異的含量均勻性、溶出性和制劑硬度等制劑特性。
文檔編號(hào)A61K31/41GK102670602SQ20121007164
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月19日
發(fā)明者宋雪梅, 胡畔盼, 郭夏 申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司