專利名稱：巴柳氮制劑及其生產(chǎn)和應(yīng)用的制作方法
巴柳氮制劑及其生產(chǎn)和應(yīng)用本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00680030809. 2、申請(qǐng)日為2006年8月24日的發(fā)明專利申請(qǐng)
的分案申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
巴柳氮是一種非留族、消炎的氨基水楊酸酯衍生物，其用于治療胃腸疾病，例如活性潰瘍結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和克羅恩氏病?？梢詤⒁?jiàn)例如W095/18622、US6197341和US6326364，其通過(guò)引用，全部引入本文中。巴柳氮的一個(gè)缺陷在于相對(duì)大的劑量，這使得其難以在單一劑量中給藥。巴柳氮還是深色的，由于其會(huì)污染口腔，因此以溶液形式給藥存在缺陷。為了順從的原因，將要被病人每天吞咽的大量膠囊必須盡可能地小。

目前，巴柳氮被每天給藥3次，每次3顆膠囊。因此，患者順從性是一個(gè)問(wèn)題。在現(xiàn)有技術(shù)中需要更方便地將巴柳氮給藥，需要減少每天給藥的次數(shù)。因此，在現(xiàn)有技術(shù)中還需要新的制備巴柳氮的方法，以適應(yīng)更方便的劑量時(shí)間表。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本申請(qǐng)中所述的是能適應(yīng)目前工業(yè)需要的巴柳氮的新制備方法和給藥時(shí)間表，其用于更方便的給藥，還能減少處理患者所需巴柳氮的量。根據(jù)一個(gè)方面，本申請(qǐng)示出的是一種用于治療胃腸疾病的藥物制劑，其包括每天約6g巴柳氮或其藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個(gè)每日劑量。根據(jù)一個(gè)方面，示出的是一種用于治療胃腸疾病的藥物制劑，其包括每天約6. 6g巴柳氮或其藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個(gè)每日劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中,所述的兩個(gè)每日劑量每個(gè)包括約3. 3g。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述的胃腸疾病是胃腸細(xì)菌感染、細(xì)菌過(guò)度繁殖、直腸炎或結(jié)腸癌中的一種或多種。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，所述的藥物制劑為可注射液體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠囊、糖漿或經(jīng)皮膚貼的形式。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本申請(qǐng)示出的藥物制劑可以進(jìn)一步包括賦形劑(例如羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂和OpadryII黃)。在相關(guān)的實(shí)施方式中，制劑包含占制劑總重量的約I 約5%的羥丙甲纖維素。在另一個(gè)相關(guān)實(shí)施方式中，制劑包括占制劑總重量約O. 5% 2. 5%的硬脂酸鎂。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本申請(qǐng)示出的藥物制劑可以進(jìn)一步包括二氧化鈦、聚葡萄糖、甘油三乙酸酯、聚乙二醇(macrogol)、D&C黃#10鋁色淀或FD&C黃#6鋁色淀。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本申請(qǐng)示出的藥物制劑可以進(jìn)一步包括涂料溶液。在一個(gè)相關(guān)實(shí)施方式中，涂料溶液包括羥丙甲纖維素和羥丙纖維素。一種含有治療胃腸疾病的藥物制劑的包裝，其包含相當(dāng)于每天約6g巴柳氮的兩個(gè)每日劑量。根據(jù)另一方面，本申請(qǐng)示出的是一種含有治療胃腸疾病的藥物制劑的包裝，其包含約3. 3g每一種巴柳氮的兩個(gè)每日劑量。在一個(gè)相關(guān)實(shí)施方式中，該包裝可以進(jìn)一步含有用于治療一種或多種胃腸疾病的說(shuō)明書(shū)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，所述劑量為可注射液體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠囊、糖漿或經(jīng)皮膚貼的形式。根據(jù)一個(gè)方面，本申請(qǐng)還示出的是治療胃腸疾病的方法，其包括以兩個(gè)每日劑量每天向需要治療胃腸疾病的患者給藥約6g 約6. 7g的巴柳氮。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述兩個(gè)每日劑量每個(gè)為約3. 3g。在一個(gè)相關(guān)實(shí)施方式中，所述的三個(gè)片劑每個(gè)包括約IlOOmg巴柳氮。在一個(gè)相關(guān)實(shí)施方式中，所述劑量是可注射液體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠囊、糖漿或經(jīng)皮膚貼的形式。

根據(jù)一個(gè)方面，所述治療方法可以進(jìn)一步包括鑒定需要治療一種或多種胃腸疾病或直腸炎的患者。根據(jù)另一個(gè)方面，本申請(qǐng)示出的是制備膠囊的方法，包括將巴柳氮二鈉和一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；篩分顆粒；將顆粒混合約20分鐘以形成粉末混合物；和將粉末混合物裝入膠囊。在一個(gè)實(shí)施方式中，將一種或多種賦形劑與巴柳氮混合并且所述賦形劑可以包含膠體二氧化硅或硬脂酸鎂中的一種或多種。在一個(gè)相關(guān)實(shí)施方式中，所述賦形劑占顆粒重量的約2 約3%。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述篩分采用12目篩網(wǎng)。在另一個(gè)相關(guān)實(shí)施方式中，所述混合采用雙錐體混合機(jī)進(jìn)行。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，制備方法進(jìn)一步包括將裝入膠囊的粉末混合物拋光。在一個(gè)實(shí)施方式中，將約700mg 約1200mg的粉末混合物裝入膠囊。在另一個(gè)實(shí)施方式中，每一個(gè)膠囊含有772mg最終混合物。根據(jù)另一個(gè)方面，本申請(qǐng)還示出的是用于溶解測(cè)試巴柳氮膠囊的方法，包括在溶解介質(zhì)中攪拌巴柳氮膠囊；過(guò)濾溶液以形成濾液；采用濾液樣品；和稀釋濾液。在一個(gè)實(shí)施方式中，溶解介質(zhì)包括50mM pH約為6. 8的磷酸鹽緩沖液。在一個(gè)相關(guān)實(shí)施方式中，稀釋濾液包括將2mL稀釋在約98mL溶解介質(zhì)中。在另一個(gè)相關(guān)實(shí)施方式中，攪拌在50rpm下進(jìn)行。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法可以進(jìn)一步包括分析稀釋的濾液。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本申請(qǐng)?zhí)峁┑氖峭ㄟ^(guò)下列方法制備的巴柳氮藥物制劑，所述方法包括將巴柳氮二鈉進(jìn)料粉末與一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；混合顆粒約20分鐘以形成粉末混合物；以及將粉末混合物裝入膠囊，其中將每天約6g的巴柳氮或其藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包含物的兩個(gè)每日劑量給藥。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本申請(qǐng)?zhí)峁┑氖峭ㄟ^(guò)下列方法制備的巴柳氮藥物制劑所述方法包括將巴柳氮二鈉與一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；混合顆粒約20分鐘以形成粉末混合物；以及將粉末混合物裝入膠囊，其中所述粉末混合物的平均粒徑為約300 約675 μ m0在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包括在混合前篩分顆粒。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述進(jìn)料粉末的平均粒徑為約8 約30 μ m。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述粉末混合物的平均粒徑為約300 約675 μ m。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述粉末混合物的比表面積為約3500 約8500cm2/ml。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述粉末混合物的硬度(保持力)為約85 約90 (60目)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述粉末混合物的松體積密度(LBD)為約O. 67 約O. 69g/
CCo在一個(gè)實(shí)施方式中，巴柳氮二鈉進(jìn)料粉末的20K壓縮力為約I. 28 約I. 47g/cc。在另一個(gè)實(shí)施方式中，巴柳氮二鈉進(jìn)料粉末的松體積密度(LBD)為約O. 57 約O.63g/cc。在一個(gè)實(shí)施方式中，巴柳氮二鈉進(jìn)料粉末的濕度為約O. 10% 約O. 15%。在以下描述本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式。


圖I描述了制備巴柳氮膠囊的方法流程圖。圖2描述了第一批藥物物質(zhì)(進(jìn)料材料)的粒度分布。圖3描述了第二批藥物物質(zhì)(進(jìn)料材料)的粒度分布。圖4描述了第三批藥物物質(zhì)(進(jìn)料材料)的粒度分布。圖5描述了第四批藥物物質(zhì)(進(jìn)料材料)的粒度分布。圖6描述了四批藥物物質(zhì)(進(jìn)料材料)粒度分布的對(duì)比。圖7描述了三批藥物物質(zhì)(進(jìn)料材料)粒度分布的對(duì)比。圖8描述了使用圖7中描述的三批藥物物質(zhì)(進(jìn)料材料)的三批藥物制品的最終混合物的粒度分布對(duì)比。發(fā)明詳述本申請(qǐng)中公開(kāi)的巴柳氮和制劑的劑量方案提供無(wú)法預(yù)料的效果，這些效果對(duì)患者具有極大的重要性。含有較少巴柳氮的新劑量制劑比已知的制劑更安全，但本發(fā)明的劑量方案獲得的癥狀緩解，尤其是腹部疼痛、浮腫和痙攣的減輕與每天給藥三次的劑量方案基本相同，并且其中活性基本水平更高。如通過(guò)不利事件發(fā)生所測(cè)定的，本發(fā)明提供了更方便的制劑，降低了患者順從的明顯壁壘。與更頻繁、更多藥量給藥相比，本發(fā)明劑量方案的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其提供了更高的安全邊界，這是由于其較低的藥量。新的劑量制劑使得有必要重新制定包裝巴柳氮的方法，因此本申請(qǐng)示出的是新的制備巴柳氮膠囊和片劑的方法。新的制備巴柳氮產(chǎn)品方法的優(yōu)點(diǎn)是由于其能使用來(lái)自具有不同粒度的一種以上的產(chǎn)品(例如API)的粉末混合物，并且混合而意外地具有相似的溶解曲線。巴柳氮是一種前藥,其會(huì)在結(jié)腸中被酶切割而產(chǎn)生馬沙拉嗪(mesalamine) (5-氨基水楊酸)_ 一種消炎藥。巴柳氮二鈉的化學(xué)名是(E)-5-[[-4-[[(2-羧基乙基)氨基]羰基]苯基]偶氮]-2-羥基苯甲酸二鈉鹽二水合物。其結(jié)構(gòu)式是C17H13N3O6Na2CH2O,分子量為 437. 32。巴柳氮二鈉是穩(wěn)定的、無(wú)味的、橙色到黃色的微晶粉末。其在水中自由地溶解并且是等滲的鹽，在甲醇和乙醇中少量溶解，在所有其它的有機(jī)溶劑中基本上不溶。巴柳氮二鈉被完整地輸送至結(jié)腸，在此，其被細(xì)菌偶氮還原而釋放出等摩爾量分子治療活性部分的馬沙拉嗪以及4-氨基苯甲?；?β-丙氨酸。對(duì)于活性疾病的治療，目前的推薦劑量為6. 75g/天，從而向結(jié)腸提供2. 4g游離的5-氨基水楊酸。本申請(qǐng)示出的制劑有利之處在于可以向患者提供較少的巴柳氮。一旦給藥，在巴柳氮二鈉分解時(shí)，能釋放出
4-氨基苯甲?；?β-丙氨酸。載體僅會(huì)被最少量地吸收且是非常惰性的。5-氨基水楊酸的活性機(jī)理是未知的，但顯示出局部性的，而不是系統(tǒng)性的。伴隨著慢性炎癥腸疾病，花生四烯酸代謝物的粘膜產(chǎn)物通過(guò)環(huán)加氧酶途徑，即前列腺素類化合物，以及通過(guò)脂加氧酶途徑，即白三烯和二十碳四烯酸，會(huì)在患者內(nèi)增加，5-氨基水楊酸可以通過(guò)在結(jié)腸中阻斷花生四烯酸代謝物的產(chǎn)生而減輕炎癥。

到達(dá)結(jié)腸后，細(xì)菌偶氮還原酶將化合物切割，從而釋放出分子治療活性部分的
5-氨基水楊酸以及4-氨基苯甲?；?β-丙氨酸。如本申請(qǐng)中使用的，“治療、防止或緩解胃腸疾病”是指本申請(qǐng)中描述的治療劑，例如巴柳氮的預(yù)防用途，和其預(yù)防用途，在診斷胃腸疾病后的用途。術(shù)語(yǔ)“患者”包括能患有胃腸疾病或其它能從本發(fā)明組合物的給藥中獲利的生物體，例如人類和非人類動(dòng)物。優(yōu)選的人類動(dòng)物包括患有或傾向于患有胃腸疾病或如本申請(qǐng)所述相關(guān)狀態(tài)的人類患者。本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“非人類動(dòng)物”包括所有的脊椎動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物,如嚙齒動(dòng)物，比如老鼠,和非哺乳動(dòng)物,例如非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物,如綿羊、狗、牛、小雞、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物等。制劑也可以用于獸醫(yī)用途。包括本申請(qǐng)中所述的5-氨基水楊酸化合物的組合物也可以向非人類脊椎動(dòng)物給藥，這些動(dòng)物包括，但不限于野生、馴養(yǎng)或農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物。如本申請(qǐng)中使用的用于“預(yù)測(cè)或診斷”的方法是指基于觀察、測(cè)試或狀況，對(duì)患者狀況的臨床或其它診斷。如本申請(qǐng)中使用的“治療有效量”是指在向細(xì)胞或患者給藥一劑或多劑后，在患有這種病癥的患者的存活或延長(zhǎng)存活或舒適度方面比沒(méi)有這樣治療所預(yù)期的有效的制劑量。術(shù)語(yǔ)“有效量”是指足以在患者中減少、減輕或改善胃腸疾病的癥狀或在在本申請(qǐng)中所述診斷測(cè)試中測(cè)量時(shí)，獲得期望的生物學(xué)結(jié)果。如本申請(qǐng)中使用的，“胃腸病癥”是指并包括例如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、急性腸綜合癥、結(jié)腸癌、細(xì)菌感染、細(xì)菌增生、和/或直腸炎(例如輻射導(dǎo)致的直腸炎)。如本申請(qǐng)中使用的，“治療”被定義為將治療劑向患者施用或給藥，或?yàn)榱酥委?、治愈、緩解、減輕、改變、救護(hù)、改善、提高或影響癥狀，將治療劑向從患有胃腸病癥，或存在患有胃腸病癥風(fēng)險(xiǎn)的患者提取的分離組織或細(xì)胞線施用或給藥。藥物制劑在本申請(qǐng)中描述了巴柳氮的藥物制劑。該制劑適用于治療胃腸疾病，例如細(xì)菌感染或細(xì)菌增生，合適的非全身輸送途徑包括例如攝食性輸送途徑，其中巴柳氮通過(guò)經(jīng)由口腔的自愿或強(qiáng)迫服用進(jìn)行胃腸道或消化道。胃腸道器官包括食管、胃、大腸、小腸和直腸。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)注意到在非人類脊椎動(dòng)物中，消化道可能包括瘤胃、嗉囊、食道、盲腸、或?qū)儆谔赜屑棺祫?dòng)物類的其它特殊器官。適于口服給藥的劑型可以被包衣而減輕或避免活性成分在胃腸道中降解。藥物制劑例如是片劑、囊片和膠囊的形式，其中含有約IOOmg 1400mg藥物組合物(即巴柳氮和賦形劑)，更優(yōu)選含有約700mg 約1200mg組合物。本發(fā)明的特定單一單元?jiǎng)┬秃?50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、750、1000、1100、1200、1300、2000、2500、3000或3300mg活性成分。膠囊可以是任意尺寸的。標(biāo)準(zhǔn)尺寸的例子包括#000、#00、#0、#1、#2、#3、#4 和 #5ο 參見(jiàn)例如 Remington，s Pharmaceutical Science,pl658-1659(Alfonso Gennaro ed., Mack Publishing Company, Easton Pa. ,18th ed.,1990)本發(fā)明的優(yōu)選膠囊尺寸為#00、#2或#4。本發(fā)明的藥物制劑和劑型優(yōu)選含有少于全部組合物或劑型重量約75%的一種或多種賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物和藥物制劑含有約0. I 約60重量％，優(yōu)選約0. 5 約10重量％，更優(yōu)選為約3%的賦形劑。 賦形劑包括載體、稀釋劑、填料、潤(rùn)滑劑、助流劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、著色劑和pH緩沖劑。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的藥物組合物包括巴柳氮、載體、稀釋劑或填料。載體、稀釋劑或填料優(yōu)選為約0. I 約30重量％，更優(yōu)選為約I 約5重量％。優(yōu)選的藥物組合物進(jìn)一步包括潤(rùn)滑劑、助流劑，其量為約0. 01 約4重量％，更優(yōu)選為約0. I 約I重量％。在另一個(gè)實(shí)施方式中，組合物進(jìn)一步包括崩解劑，其量?jī)?yōu)選為約I 約8重量％，更優(yōu)選為約I 約3重量％。適用于藥物組合物和制劑的載體、稀釋劑和填料包括，但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、二堿價(jià)磷酸鈣、三堿價(jià)硫酸鈣、羧基甲基纖維素鈣、纖維素、纖維素(例如微晶纖維素、硅酸化微晶纖維素和纖維素乙酸酯)、dextrate、糊精、葡萄糖(glucose)、果糖、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、羥丙甲纖維素、麥芽糖醇、麥芽糊精(maltodextine)、麥芽糖、聚葡萄糖、山梨糖醇、淀粉(例如預(yù)明膠化淀粉)、蔗糖、糖和木糖醇。預(yù)明膠化淀粉的一個(gè)例子是SPRESSB-820。微晶纖維素的優(yōu)選例包括，但不限于出售的材料，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103A VICEL RC-581、AVICEL-PH-105(有 FMC Corporation, Amercian Viscose Division,Avicel Sales, Marcus Hook, Pa. ), PR0S0LV SMCC 90HD (Penwest, Patterson, N. Y.)及其混合物。載體、稀釋劑和填料還可以以預(yù)混合物的形式使用?？梢杂糜诒景l(fā)明藥物組合物和劑型的潤(rùn)滑劑包括，但不限于瓊脂、硬脂酸鈣、油酸乙酯、月桂酸乙酯、甘油、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化植物油(例如玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、芝麻油、大豆油和向日葵油)、聚乙二醇、氧化鎂、硬脂酸鎂、甘露糖醇、泊洛沙姆、二醇(例如聚乙二醇)、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、山梨糖醇、硬脂酸、滑石、甘油醋酸酯、硬脂酸鋅及其混合物。助流劑包括例如膠體二氧化硅、合成二氧化硅膠體二氧化硅的凝固氣溶膠、三硅酸鎂、粉末纖維素、熱解二氧化娃制品(例如Boston,Mass.的Cabot Co.出售的CAB-O-SIL)、淀粉、syloid 二氧化娃凝膠(例如AER0SIL200,由Baltimore, Md.的ff. R. Grace Co.制備)、滑石、三堿價(jià)磷酸鈣及其混合物。如果使用，潤(rùn)滑劑的使用量通常小于包括它們的藥物組合物或劑型重量的約1%。著色劑可以包括例如D&C黃#10鋁色淀和/或FD&C黃#6鋁色淀?？梢詫⒈澜鈩┯糜诮M合物中以提供當(dāng)暴露于含水環(huán)境時(shí)能崩解的片劑。含有過(guò)多崩解劑的片劑在貯藏時(shí)會(huì)發(fā)生崩解，但含有過(guò)少崩解劑的片劑無(wú)法以期望的速率崩解或在期望的環(huán)境下無(wú)法崩解。因此，崩解劑的足夠量是既不過(guò)多，也不過(guò)少而不利地改變用于形成本發(fā)明組合物的活性成分的釋放。崩解劑的使用量可以基于制劑的類型而進(jìn)行改變，并且本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能容易地獲知?？梢杂糜诒景l(fā)明藥物組合物和劑型的崩解劑包括，但不限于瓊脂、褐藻膠(例如褐藻酸)、碳酸鈣、羧基甲基纖維素、纖維素(例如羥基丙基纖維素、微晶纖維素和硅酸化微晶纖維素)、粘土、膠體二氧化硅、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、樹(shù)膠、硅鋁酸鈉、甲基纖維素、波拉克林鈉、藻酸鈉、乙醇酸淀粉鈉、淀粉(預(yù)明膠化的淀粉、土豆淀粉和木薯淀粉)和它們的混合物。適于給藥的本發(fā)明藥物組合物可以是分散劑型，例如膠囊(例如膠囊錠)、囊片、片劑、錠劑、糖錠、分散體、栓劑，其分別含有預(yù)定量的活性成分，該活性成分為粉末、顆粒、溶液、在水性液體或非水性液體中的懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液的形式。由于它們易于給藥，因此片劑、囊片和膠囊是優(yōu)選的口服劑型單元形式。片劑可以通過(guò)任選地與一種或多種輔助成分?jǐn)D壓或模壓而制造。擠壓片劑可以使用粘合劑(例如明膠或羥基丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如 乙醇酸淀粉鈉或交聯(lián)羧基甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來(lái)制備。模壓片劑可以在適合的機(jī)器中，將用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉末化合物模壓而制備。片劑和本發(fā)明藥物組合物的其它固體劑型，例如糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑，可以任選地采用包衣或外殼獲得或制備，例如采用藥物制劑領(lǐng)域中公知的腸包衣和其它包衣。其可以進(jìn)行配制，使能減慢或控制活性成分在使用中的釋放，例如，改變比例的羥基丙基甲基纖維素能提供期望的釋放曲線，其它的聚合物材料、脂質(zhì)體和/或微球體。其可以通過(guò)如下方式進(jìn)行無(wú)菌化，例如，通過(guò)截留細(xì)菌的過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，或通過(guò)引入滅菌劑進(jìn)行，該滅菌劑為在使用前能迅速地溶解在無(wú)菌水或其它無(wú)菌注射介質(zhì)的無(wú)菌固體組合物。這些組合物可以任選含有乳濁劑并可以形成如下的組合物其僅釋放活性成分或優(yōu)選在胃腸道的某特定部分，任選以延遲的方式釋放活性成分?？梢允褂玫陌慕M合物例子包括聚合物物質(zhì)和蠟。活性成分還可以為微膠囊形式，如果合適，具有一種或多種上述賦形劑。 本申請(qǐng)示出，與目前已經(jīng)批準(zhǔn)的750mg/膠囊的劑量濃度/劑相比，在一個(gè)用于巴柳氮二鈉的改變片劑劑型中，含有I. Ig巴柳氮二鈉/片劑。用于Colazal(巴柳氮二鈉)膠囊(NDA 20-610)在2000. 07. 18由FDA批準(zhǔn)用于溫和治療潰瘍性結(jié)腸炎，使用的劑量和服用方法為每天三次，每次三粒750mgColazal膠囊(6. 75g/天)，持續(xù)8周。本申請(qǐng)示出的服用方法是每天兩次，每次三片巴柳氮片(I. Ig/片)(6. 6g/天)。治療周期可以為I天 15周，I 9周，或例如6周。對(duì)于例如潰瘍性結(jié)腸炎的治療效果可以通過(guò)修改的Mayo疾病活性指數(shù)(MMDAI)的直腸出血擴(kuò)散測(cè)定，其中，臨床改進(jìn)被定義為比MMDAI中的基線降低3點(diǎn)。此外，單劑量食用效果研究也可以用于確認(rèn)效果。根據(jù)本發(fā)明的單元制劑優(yōu)選提供了包衣，優(yōu)選是抗唾液的，任選為腸衣的包衣的。包衣優(yōu)選含有4 8重量％,更優(yōu)選約6%的單元制劑。包衣優(yōu)選為含有聚合物(例如輕基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚丙烯酸酯甲酯(例如Eudragit E、Eudragit L、EudragitS或乙基纖維素)、增塑劑(例如PEG、丙二醇、甘油和其酯或鄰苯二甲酸酯))和/或著色齊U，例如水不溶性顏料的薄膜。優(yōu)選的藥物制劑包括兩個(gè)每日劑量，每天約6g巴柳氮或其藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物。更優(yōu)選的劑型包括兩個(gè)每日劑量，每天約6g巴柳氮或其藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物，其中，每日2次的劑量包括每次約3. 3g。每日2次的劑量可以以3片的形式給藥。除了巴柳氮以外，本申請(qǐng)?zhí)峁┑闹苿┛梢赃M(jìn)一步包括羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂和Opadry II黃中的一種或多種。羥丙甲纖維素可以占制劑總重量的約I 約5重量％，硬脂酸鎂可以占制劑總重量的約O. 5 約2. 5重量％。該制劑可以進(jìn)一步包括二氧化鈦、聚葡萄糖、三醋精、聚乙二醇、D&C黃#10鋁色淀或F D&C黃#6鋁色淀以及涂料溶液(例如羥丙甲纖維素和羥基丙基纖維素)中的一種或多種。表I示出了例示性的巴柳氮制劑
_成分__mg/片 巴柳氮二鈉，二水合物__1100 羥丙曱纖維素36 — 硬脂酸鎂(植物來(lái)源)__17 Opadry II 黃(# Y-22-12553 )35
]丙曱纖維素
二氧化欽__聚葡萄糖 三醋精 聚乙二醇
D&C黃# 10鋁色淀 FD&C黃#6鋁色淀 涂料溶液4.3
~羥丙Y纖維素
丙基纖維素"I本發(fā)明的藥物組合物和劑型還可以含有一種或多種第二活性成分或可以與第二活性成分共給藥。第二活性成分的例子包括，但不限于抗癌藥物、消炎劑(類固醇或非類固醇藥物制劑)和/或防嘔吐劑。有效的非類固醇消炎劑包括，但不限于阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、苯ρ惡洛芬、艾氟洛芬、非諾洛芬、flubufen、酮洛芬、噴哚洛芬、piroprofen、卡洛芬、奧沙普秦、pramoprofen、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、aminoprofen、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、環(huán)氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、diflurisal、氟苯柳、批羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、水楊酸衍生物類、包括阿司匹林、水楊酸鈉、膽堿鎂、三水楊酸酯、雙水楊酯、二氟尼柳、水楊基水楊酸、柳氮磺吡啶和奧沙拉秦；對(duì)氨基苯酚衍生物類，包括對(duì)乙酰氨基酚、非那西丁 ；吲哚和茚乙酸類，包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；雜?；宜犷?，包括托美丁、雙氯芬酸和酮咯酸；鄰氨基苯甲酸類(芬那酯)，包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸類，包括〃惡昔康(吡羅昔康、替諾昔康)和吡唑烷酮類(苯基丁氮酮、oxyphenthartazone);和鏈燒酮類包括萘丁美酮及其藥學(xué)上可接受的鹽和其混合物。對(duì)于NSAIDs 的更詳細(xì)描述，參見(jiàn)Paul A. InseI,Anagesic-Antipyretic and AntiinflammatoryAgents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in th Goodman & Gilman’ sThePharmacological Basis of Therapeutics6 17-57 (Perry B. Molomhoff and Raymondff. Ruddon eds. ,9th ed 1996)和 Glen R. Hanson,Analgesic,Analgesic,Antipyretic andAnti-Inflammatory Drugs in Remington The Science and Practice of Pharmacy Vol
II1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)，其通過(guò)引用整體引入本申請(qǐng)中。其它第二活性成分可以包括，但不限于免疫調(diào)節(jié)劑，消炎劑(例如腎上腺類固醇類、皮質(zhì)類固醇類(例如倍氯米松、布地奈德、氟尼縮松、氟替卡松、曲安西龍、甲潑尼龍、潑 尼松龍、潑尼松、氫化可的松)、糖皮質(zhì)激素類、類固醇類、非類固醇消炎藥(例如阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸和C0X-2抑制劑)和Ieukotreine拮抗劑(例如孟魯司特、甲基黃嘌呤類、扎魯司特和齊留通)、β2-促效劑(例如沙丁胺醇(albuterol)、biterol、非諾特羅、isoetharie、奧西那林、批布特羅、沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林、福莫特羅、沙美特羅、和沙丁胺醇(salbutamol)特布他林)、抗類膽堿劑(例如異丙托溴銨和氧托溴銨)、柳氮磺吡啶、青霉胺、氨苯砜、抗組胺劑類、抗瘧劑類(例如羥化氯喹)、抗病毒劑和抗生素類(例如放線菌素(正式地為actinomycin)、博來(lái)霉素、紅霉素、青霉素、普卡霉素、安曲霉素(AMC)))和抗癌藥?？拱┧幍睦影ɡ绨⑽骶S辛、阿柔比星、阿考達(dá)唑鹽酸鹽、阿克羅寧、阿多來(lái)新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、阿美蒽醌乙酸鹽、氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、門冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴馬司他、苯佐替派、比卡魯胺、比生群鹽酸鹽、雙奈法德二甲磺酸鹽、比折來(lái)新、博來(lái)霉素硫酸鹽、布喹那鈉、溴匹立明、白消安、放線菌素、卡普睪酮、卡醋胺、卡貝替姆、卡鉬、卡莫司汀、卡柔比星鹽酸鹽、卡折來(lái)新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西羅霉素、順鉬、克拉屈濱、crisnatol甲磺酸鹽、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、放線菌素D、柔紅霉素鹽酸鹽、地西他濱、右?jiàn)W馬鉬、地扎胍寧、地扎胍寧甲磺酸鹽、達(dá)佐霉素、依達(dá)曲沙、efIomithine鹽酸鹽、依沙蘆星、恩洛鉬、恩普氨酯、依匹哌啶、表柔比星鹽酸鹽、厄布洛唑、吉西他濱、吉西他濱鹽酸鹽、羥基脲、伊達(dá)比星鹽酸鹽、異環(huán)磷酰胺、伊莫福新、白介素II (包括重組白介素II或112)、干擾素a _2a、干擾素a _2b、干擾素α-η 、干擾素α-η3、干擾素β-Ia、干擾素Y _Ib、異丙鉬、伊立替康鹽酸鹽、蘭瑞肽乙酸鹽、來(lái)曲唑、亮丙瑞林乙酸鹽、利阿唑鹽酸鹽、洛美曲索鈉、洛莫司汀、洛索蒽醌鹽酸鹽、馬索羅酚、美諾立爾、巰嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤鈉、metoprine、美妥替哌、米丁度胺、mitocarcin、米托潔林、米托馬星、絲裂霉素、米托司培、葉吩姆鈉、泊非霉素、潑尼莫司汀、丙卡巴肼鹽酸鹽、嘌羅霉素、嘌羅霉素鹽酸鹽、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、羅谷亞胺、沙芬戈、沙芬戈鹽酸鹽、司莫司汀、辛曲秦、sparfosate鈉、司帕霉素、鍺螺胺鹽酸鹽、螺莫司汀、螺鉬、鏈黑霉素、鏈佐星、磺氯苯脲、他利霉素、tecogalan鈉、替加氟、替洛蒽醌鹽酸鹽、替莫泊芬、曲普瑞林、妥布氯唑鹽酸鹽、烏拉莫司汀、烏瑞替派、伐普肽、維替泊芬、長(zhǎng)春堿硫酸鹽、長(zhǎng)春新堿硫酸鹽、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春地辛硫酸鹽、長(zhǎng)春匹定硫酸鹽、長(zhǎng)春甘酯硫酸鹽、長(zhǎng)春羅新硫酸鹽、長(zhǎng)春瑞濱酒石酸鹽、長(zhǎng)春羅定硫酸鹽、長(zhǎng)春利定硫酸鹽、伏氯唑、折尼鉬、凈司他丁、佐柔比星鹽酸鹽、端粒酶抑制劑、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、tetrazomine、thaliblastine、thiocoraline、血小板生成素、擬血小板生成素、胸腺法新、胸腺生成素受體促效劑、胸腺曲南、甲狀腺刺激激素、乙基初卟啉錫、替拉扎明、尿激酶受體拮抗劑、伐普肽、variolin B、載體體系、紅血球基因治療、維拉雷瑣、藜蘆胺、verdins、維替泊芬、長(zhǎng)春瑞濱、vinxaltine、vitaxin、伏氯唑、扎諾特隆、折尼鉬、亞芐維和凈司他丁斯酯。在聯(lián)合治療中，本發(fā)明的化合物和其它藥物制劑可以通過(guò)常規(guī)方法向哺乳動(dòng)物給藥(例如人類，男性或女性)。該藥物制劑可以以一個(gè)劑型或多個(gè)劑型給藥。其它治療劑的有效量對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。然而，可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員的觀點(diǎn)下確定其它治療劑的適合有效量的范圍。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，在將另一種治療劑向動(dòng)物給藥中，本發(fā)明化合物的有效量小于在不給藥其它治療劑中它的有效量。在另一個(gè)實(shí)施方式中，常規(guī)藥物制劑的有效量小于在不給藥本發(fā)明化合物中它的有效量。在該方法中，可以減小伴隨著高劑量的其它試劑導(dǎo)致的不期望的副效果。其它潛在的優(yōu)點(diǎn)(包括沒(méi)有限制的改進(jìn)的服藥方法和/或降低的藥物成本)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。 含有本申請(qǐng)公開(kāi)的藥物組合物或劑型的藥物包裝或試劑盒也被包含在本發(fā)明中。試劑盒的例子包括由政府機(jī)構(gòu)規(guī)定的控制藥物或生物制品的制造、使用或銷售的注意事項(xiàng)，該注意事項(xiàng)反映了機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)對(duì)人類的給藥可以進(jìn)行制造、使用或銷售。含有治療胃腸疾病藥物制劑的包裝可以包括例如相當(dāng)于每天約6g 約6. 7g的巴柳氮，優(yōu)選約6. 6g的兩個(gè)每日劑量。包裝可以含有例如約3. 3g每一種巴柳氮的兩個(gè)每日劑量。治療方法本申請(qǐng)中示出的治療胃腸疾病的方法優(yōu)于已知的方法。治療方法可以以預(yù)防方式使用或在診斷后使用。對(duì)診斷(鑒定需要治療的患者)方法已經(jīng)進(jìn)行了討論，也在以下討論了監(jiān)護(hù)治療。本發(fā)明還包括減輕或防止伴隨化療或放療導(dǎo)致的不利效果的方法，其包括向需要該治療或防護(hù)的患者給藥本發(fā)明的藥物組合物或劑型，其量足以減輕化療或放療導(dǎo)致的不利效果。該實(shí)施方式包括使用藥物組合物和劑型以保護(hù)或治療使用化療或放療導(dǎo)致的不利效果，這包括提高患者對(duì)化療或放療的耐受力。需要治療、診斷和治療監(jiān)視的患者的鑒定可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法測(cè)定，例如通過(guò)測(cè)定腸道中細(xì)菌過(guò)度繁殖。在胃腸道中存在的大量發(fā)酵細(xì)菌種類在特定糖的存在下會(huì)產(chǎn)生可探測(cè)量的氫或甲醇?xì)怏w，該氣體進(jìn)入主體的血流并被呼出。這是腸道細(xì)菌細(xì)菌過(guò)度繁殖測(cè)定方法的基礎(chǔ)，例如，但不限于乳果糖、葡萄糖或乳糖的呼吸氫測(cè)試(例如，P. Kerlin and L. Wong, Breath hydrogen testing in bacterial overgrowth of thesmall intestine,Gastroenterol. 95(4) :982-88[1988] ；A. Strocchi et al. ,Detectioinof malabsorption of low doses of carbohydrate ；accuracy of various breath H2criteria, Gastroenterol. 105(5) :1404_1410[1993])。可替代地，胃腸道中的細(xì)菌過(guò)度繁殖通過(guò)在同位素標(biāo)記糖給藥后，測(cè)定13CO2或14CO2呼出來(lái)測(cè)定，該糖會(huì)被胃腸道細(xì)菌代謝，但不會(huì)被主體消化，例如，但不限于木糖或乳果糖° (例如，G. R. Swart and J. ff. van den Berg, 13C breath test in gastrointestinalpractice, Scand.J.Gastroenterol. [Suppl.] 225 13-18 [1998] ；C.E.King andP. P.Toskes, Breath tests in the diagnosis of small intestinal bacterialovergrowth, Crit. Rev. Lab. Sci. 21 (3) :269-81 [1984] ；C. S. Chang et al. , Increasedaccuracy of the carbon-14D_xylose breath test in detecting small-intestinalbacterial overgrowth by correction with the gastric emptying rate, Eur. J. NucI.Med. 22 (10) :1118_22[1995] ；A. Schneider et al. , Value of the 14C_D_xylose breathtest in patients with intestinal bacterial overgrowth, Digestion 32(2)86-91[1985])。來(lái)自任意身體部位或組織的直接胃腸取樣或活組織檢查還可以用于測(cè)定對(duì)細(xì)菌在胃腸道或其它身體部位或組織中繁殖的抑制。如本領(lǐng)域技術(shù)人員注意到的，在一定時(shí)間內(nèi)的直接取樣可以提供關(guān)于感興趣的特定細(xì)菌種類繁殖的抑制，這是呼吸測(cè)試無(wú)法適合的。將試樣稀釋，并且細(xì)菌數(shù)量可以通過(guò)常規(guī)微生物方法確定，例如，但不限于菌落培養(yǎng)或最大可能數(shù)量(MPN)技術(shù)，或細(xì)菌細(xì)胞的直接計(jì)數(shù)。對(duì)于直接細(xì)菌細(xì)胞計(jì)數(shù)，可以任選用特定標(biāo)記標(biāo)記細(xì)胞，計(jì)數(shù)可以人工或通過(guò)裝置完成，例如通過(guò)熒光活性細(xì)胞挑選(FACS)。 此外，細(xì)菌繁殖抑制的證據(jù)可以通過(guò)如下推斷醫(yī)生在治療人類或非人類脊椎動(dòng)物患者中的細(xì)菌感染或腸細(xì)菌過(guò)度繁殖時(shí)，對(duì)將本發(fā)明抗微生物組合物給藥所反應(yīng)出的不同感染或過(guò)度繁殖相關(guān)癥狀改進(jìn)的觀察。在根據(jù)本發(fā)明方法抑制的細(xì)菌種類中有專性厭氧菌，例如，但不限于梭菌類。本發(fā)明的特定優(yōu)點(diǎn)在于5-氨基水楊酸是如下的一種抗微生物劑，其不會(huì)影響大量有益的共生的胃腸道細(xì)菌，但能選擇性地抑制致病性的梭菌類物種，例如，但不限于產(chǎn)氣莢膜梭菌、艱難梭菌、破傷風(fēng)梭菌和肉毒梭菌。患者還可以被自我鑒定或由治療呼吸護(hù)理專業(yè)人員基于癥狀進(jìn)行鑒定。本申請(qǐng)?zhí)峁┑奈改c道疾病的治療方法可以包括向需要的患者給藥，兩個(gè)每日劑量，每天約6g 6. 7g的巴柳氮。兩個(gè)每日劑量可以例如是每個(gè)劑量約3. 3g。兩個(gè)每日劑量可以包括每劑3片，其中，這3片每個(gè)包括約I IOOmg的巴柳氮。兩個(gè)每日劑量可以不與或與食物或液體一起服用，并且可以間隔約I 23小時(shí)，優(yōu)選間隔約4至約12小時(shí)。巴柳氮片劑的制備方法以下示出的是制備巴柳氮片劑例示性的方法初始稱重分配合適量的巴柳氮二鈉和其它合適的賦形劑，例如羥丙甲纖維素和硬脂酸鎂。濕造粒使用低剪切(衛(wèi)星)混合器將巴柳氮二鈉羥丙甲纖維素造粒。將濕顆粒在烘箱中托盤(pán)干燥至潮濕程度為約NMT2. 0%。碾磨通過(guò)Fitzpatrick碾磨機(jī)去碾磨干燥的顆粒,該碾磨機(jī)裝配了例如#2AA目不銹鋼篩，刀以中速前進(jìn)。最終混合在碾磨后，將緊密的顆粒裝入V-混合器并與硬脂酸鎂混合。壓縮
使用自動(dòng)片劑壓制機(jī),最終混合物被壓縮成IlOOmg的片劑。片劑包衣將壓制的片劑包衣。封裝將巴柳氮片劑封裝入箔泡或HDPE瓶中。制備巴柳氮膠囊的方法以下示出的是制備巴柳氮膠囊例示性的方法

750mg巴柳氮二鈉膠囊是立即釋放的藥物制品。巴柳氮膠囊的制備方法包括將成分輥壓縮、振動(dòng)和混合而制備出最終混合物，其可以在限定填料重量范圍內(nèi)被裝入膠囊，從而制備出均勻分布的巴柳氮二鈉。本申請(qǐng)中描述的巴柳氮膠囊包括活性藥物成分巴柳氮二鈉和(2)賦形劑。賦形劑占制劑的約1% 約5%，優(yōu)選約2. 84%。膠體二氧化硅可用于降低內(nèi)部特定粘合力并提供流動(dòng)性；硬脂酸鎂部分作為潤(rùn)滑劑并且能幫助粉末流動(dòng)而封入膠囊。一旦巴柳氮二鈉被輥擠壓和振動(dòng)，其會(huì)與賦形劑在最終混合物中組合，完成復(fù)合過(guò)程。以下描述的該分步完成方法能確保在最終混合物裝入硬明膠00膠囊中之前，可以將活性成分充分、均勻地混合。該方法包括將巴柳氮二鈉和一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；篩分顆粒；將顆?；旌霞s20分鐘以形成粉末混合物；以及將粉末混合物裝入膠囊?？梢匀芜x對(duì)裝入膠囊的粉末混合物在裝入膠囊后進(jìn)行清潔。適宜的膠囊清潔器包括例如Acta膠囊清潔器。分配稱出巴柳氮二鈉和賦形劑(例如膠體二氧化硅和硬脂酸鎂)并將其移送至復(fù)合區(qū)域。造粒通過(guò)輥擠壓將巴柳氮二鈉造粒。通過(guò)水平螺旋鉆，將巴柳氮二鈉強(qiáng)迫進(jìn)料至2個(gè)水平方向相反的輥鼓中。該擠壓過(guò)程將藥物成分轉(zhuǎn)換為巴柳氮二鈉的緊密顆粒條。顆?；缈梢酝ㄟ^(guò) Fitzpatrick Roller Compactor 完成。調(diào)整尺寸通過(guò)振蕩器裝置減小巴柳氮二鈉緊密顆粒條的尺寸，例如使用12目不銹鋼篩網(wǎng)得到均勻尺寸的顆粒。膠體二氧化硅和硬脂酸鎂也可以通過(guò)12目不銹鋼篩網(wǎng)過(guò)篩。其它適合的篩網(wǎng)包括11目篩網(wǎng)和13目篩網(wǎng)。用于篩分的振蕩器包括例如具有#12目篩網(wǎng)的Colton搖振器#1。混合將上述篩過(guò)的膠體二氧化硅、硬脂酸鎂和巴柳氮二鈉顆粒移送至雙圓錐混合器中并混合約15分鐘 20分鐘。適宜的混合包括例如Gemco雙圓錐混合器。裝入膠囊使用半自動(dòng)化或全自動(dòng)灌封器，將粉末混合物裝入硬明膠00膠囊中。然后，在將填充的膠囊分散在發(fā)泡容器中之前進(jìn)行清潔。適宜的半自動(dòng)灌封器包括例如Parke DavisType8。適宜的全自動(dòng)灌封器包括例如Bosch 1500。在制劑中，裝入或擠壓本申請(qǐng)所述的約700mg 約1200mg粉末混合物。每片和/或每膠囊優(yōu)選約750mg 約11OOmg。
以下，表2概括了根據(jù)本申請(qǐng)所述新方法的用于制備巴柳氮膠囊的例示性操作條件。操作條件

對(duì)于目前確認(rèn)批次對(duì)于目前確認(rèn)批次
操作參數(shù)先前確定的操作范圍
__ 的目標(biāo)設(shè)置__的實(shí)際范圍
空氣壓力30psi3 Opsi30psi
輥壓力800kp800kp800kp
棍速8-I5rpm8 - 15rpm12.1 - 14.6rpm
水平螺旋速度 17-30rpm17-30rpm26 - 3Orpm
垂直螺旋速度 300 - 400rpm300-4OOrpm365 - 375rpm
輥縫隙在設(shè)備上0.02 -0.03 監(jiān)視0.070-0.203*
振蕩篩網(wǎng)# 12目# 12目# 12目
混合時(shí)間28 - 32分鐘20分鐘20分鐘
: 合速度12rpm]2rpm2rpm
灌封器的環(huán)尺寸 N/A“00”環(huán)尺寸00”環(huán)尺寸
灌封器速度IOrpmIOrpmIOrpm
清潔速度5-9rpm5-9rpm7rpm*在批次處理中輥縫隙的監(jiān)視范圍(每30分鐘檢查)以下，表3概述了根據(jù)本申請(qǐng)所述方法制備膠囊的例示性過(guò)程中的混合確認(rèn)結(jié)果O

測(cè)規(guī)范一測(cè)試結(jié)果
頂部0.57 g/ml
體積密度記錄信息中段0.60 g/ml
底部0.60 g/ml
頂部0.86 g/ml
振實(shí)密度 0.83 - 0.93g/ml中段0.86 g/ml
底部0.86 g/ml
混合分析** 95.0 - 105.0% RSD NMT 6.0 96 - 101 % RSD= 1.4以下，表4概述了根據(jù)本申請(qǐng)所述方法制備膠囊的例示性最終產(chǎn)品的確認(rèn)結(jié)果。

權(quán)利要求
1.一種用于治療胃腸疾病的藥物制劑，其包括每天約6g巴柳氮或其藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個(gè)每日劑量。
2.一種用于治療胃腸疾病的藥物制劑，其包括每天約6. 6g巴柳氮或其藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個(gè)每日劑量。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的藥物制劑，其中兩個(gè)每日劑量每個(gè)包括約3 3.3g。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2的藥物制劑，其中所述的胃腸疾病是胃腸細(xì)菌感染、細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、直腸炎或結(jié)腸癌中的ー種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2的藥物制劑，其中所述的藥物制劑是可注射流體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠囊、糖漿或經(jīng)皮膚貼的形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物制劑，其進(jìn)ー步包括載體、潤(rùn)滑劑或著色劑中的ー種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物制劑，其中所述的載體是羥丙甲纖維素、碳酸鈣、磷酸鈣、ニ堿價(jià)磷酸鈣、三堿價(jià)硫酸鈣、羧基甲基纖維素鈣、纖維素、纖維素、dextrate、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、聚葡萄糖、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖和木糖醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物制劑，其中所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂、瓊脂、硬脂酸鈣、油酸こ酷、月桂酸こ酷、甘油、棕櫚酸硬脂酸甘油酷、氫化植物油、聚こニ醇、氧化鎂、甘露糖醇、泊洛沙姆、ニ醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、山梨糖醇、硬脂酸、滑石、甘油醋酸酷、硬脂酸鋅中的ー種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物制劑，其中所述著色劑是OpadryII黃、D&C黃#10鋁色淀、或FD&C黃#6鋁色淀中的ー種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物制劑，其中所述羥丙甲纖維素占制劑總重量的約I 約5%。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物制劑，其中所述硬脂酸鎂占制劑總重量的約O.5 約2. 5%。
12.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物制劑，其進(jìn)ー步包括ニ氧化鈦、聚葡萄糖、甘油三こ酸酷、聚こニ醇、D&C黃#10鋁色淀或FD&C黃#6鋁色淀中的ー種或多種。
13.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物制劑，其進(jìn)ー步包括涂料溶液。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物制劑，其中所述涂料溶液包括羥丙甲纖維素和羥丙纖維素。
15.ー種含有用于治療胃腸疾病的藥物制劑的包裝，其包含相當(dāng)于每天約6g的巴柳氮的兩個(gè)每日劑量。
16.ー種含有用于治療胃腸疾病的藥物制劑的包裝，其包含約3. 3g每ー種巴柳氮的兩個(gè)每日劑量。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的包裝，其進(jìn)ー步含有用于治療一種或多種胃腸疾病的說(shuō)明書(shū)。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的包裝，其中所述劑量是可注射流體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠囊、糖漿或經(jīng)皮膚貼的形式。
19.ー種治療胃腸疾病的方法，其包括以兩個(gè)毎日劑量每天向需要治療胃腸疾病的患者給藥約6g 約6. 7g的巴柳氮。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述兩個(gè)毎日劑量每個(gè)為約3.3g。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述兩個(gè)每日劑量每個(gè)包含3個(gè)片劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述三個(gè)片劑每個(gè)包括約IlOOmg巴柳氮。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述劑量是可注射液體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠囊、糖漿或經(jīng)皮膚貼的形式。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，所述治療方法進(jìn)ー步包括鑒定需要治療ー種或多種胃腸疾病或直腸炎的患者。
25.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述患者是哺乳動(dòng)物。
26.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述患者是人類。
27.一種制備膠囊的方法，包括 將巴柳氮ニ鈉和ー種或多種賦形劑造粒以形成顆粒； 篩分顆粒； 將顆?；旌霞s20分鐘以形成粉末混合物；和 將粉末混合物裝入膠囊。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述賦形劑包括膠體ニ氧化硅或硬脂酸鎂中的ー種或多種。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述賦形劑占顆粒重量的約2 約3%。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述篩分采用12目篩網(wǎng)。
31.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中混合采用雙錐體混合機(jī)。
32.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，所述方法進(jìn)ー步包括將裝入膠囊的粉末混合物拋光。
33.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中將約700mg 約1200mg的粉末混合物裝入膠囊。
34.一種用于溶解測(cè)試巴柳氮膠囊的方法，包括 在溶解介質(zhì)中攪拌根據(jù)權(quán)利要求19制備的巴柳氮膠囊； 過(guò)濾溶液以形成濾液； 米集濾液樣品；和 稀釋濾液。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述溶解介質(zhì)包括50mMpH約為6. 8的磷酸鹽緩沖液。
36.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述稀釋濾液包括將2mL稀釋在約98mL溶解介質(zhì)中。
37.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其進(jìn)ー步包括分析稀釋的濾液。
38.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述攪拌在50rpm下進(jìn)行。
39.一種通過(guò)下列方法制備的巴柳氮藥物制劑，所述方法包括 將巴柳氮ニ鈉進(jìn)料粉末與ー種或多種賦形劑造粒以形成顆粒； 混合顆粒約20分鐘以形成粉末混合物； 以及將粉末混合物裝入膠囊， 其中將每天約6g的巴柳氮或其藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個(gè)每日劑量給藥。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物制劑，其中所述方法進(jìn)ー步包括在混合前篩分顆粒。
41.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物制劑，其中所述進(jìn)料粉末的平均粒徑為約8 約30μ m。
42.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物制劑，其中所述粉末混合物的平均粒徑為約300 約675 u m0
43.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物制劑，其中所述粉末混合物的比表面積為約3500 約8500cm2/ml。
44.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物制劑，其中所述粉末混合物的硬度(保持力)為約85 約90 (60 目)。
45.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物制劑，其中所述粉末混合物的松體積密度(LBD)為約0.67 約 0. 69g/cc。
46.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進(jìn)料粉末的20K壓縮力為約1.28 約 I. 47g/cc。
47.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進(jìn)料粉末的松體積密度(LBD)為約 0. 57 約 0. 63g/CC0
48.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進(jìn)料粉末的濕度為約0.10% 約 0. 15%。
49.一種通過(guò)下列方法制備的巴柳氮藥物制劑，所述方法包括 將巴柳氮二鈉進(jìn)料粉末與一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒； 混合顆粒約20分鐘以形成粉末混合物； 以及將粉末混合物裝入膠囊， 其中所述粉末混合物的平均粒徑為約300 約675 u m。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的藥物制劑，其中所述方法進(jìn)一步包括在混合前調(diào)整顆粒的大小。
51.根據(jù)權(quán)利要求49的藥物制劑，其中所述進(jìn)料粉末的平均粒徑為約8 約30ym。
52.根據(jù)權(quán)利要求49的藥物制劑，其中所述粉末混合物的平均粒徑為約300 約675 u m0
53.根據(jù)權(quán)利要求49的藥物制劑，其中所述粉末混合物的比表面積為約3500 約8500cm2/ml。
54.根據(jù)權(quán)利要求49的藥物制劑，其中所述粉末混合物的硬度(保持力)為約85 約90(60 網(wǎng)眼)。
55.根據(jù)權(quán)利要求49的藥物制劑，其中所述粉末混合物的松體積密度(LBD)為約0.67 約 0. 69g/cc。
56.根據(jù)權(quán)利要求49的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進(jìn)料粉末的20K壓縮力為約1.28 約 I. 47g/cc。
57.根據(jù)權(quán)利要求49的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進(jìn)料粉末的松體積密度(LBD)為約 0. 57 約 0. 63g/CC0
58.根據(jù)權(quán)利要求49的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進(jìn)料粉末的濕度為約0.10% 約 0. 15%。
全文摘要
本發(fā)明涉及巴柳氮制劑及其生產(chǎn)和應(yīng)用。本發(fā)明涉及一種巴柳氮的制劑和劑量時(shí)間表。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備巴柳氮的藥物制劑的方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102670626SQ201210036319
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2006年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月24日
發(fā)明者B·斯萬(wàn)森, J·洛克哈特, L·約翰遜 申請(qǐng)人:薩利克斯藥品公司