專利名稱：5-氟尿嘧啶在制備局限性慢性濕疹治療藥物上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及慢性濕疹的治療藥物，更具體地涉及5-氟尿嘧啶在制備治療局限性慢性濕疹藥物上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
濕疹是一種常見的由多種內(nèi)外因素引起的表皮及真皮淺層的炎癥性皮膚病，一般認(rèn)為與變態(tài)反應(yīng)有一定關(guān)系。其臨床表現(xiàn)具有對(duì)稱性、滲出性、瘙癢性、多形性和復(fù)發(fā)性等特點(diǎn)。濕疹是一種容易復(fù)發(fā)的皮膚病，也是一種過敏性炎癥性皮膚病，以皮疹多樣性、對(duì)稱分布、劇烈瘙癢、反復(fù)發(fā)作、易演變成慢性為特征?？砂l(fā)生于任何年齡，任何部位，任何季節(jié)。濕疹的發(fā)病原因多且復(fù)雜，由多種內(nèi)外因子相互作用而成，如遺傳、環(huán)境、微生物感染等。濕疹按病程不同分為急性、亞急性和慢性三種。慢性濕疹往往是由急性濕疹經(jīng)過亞急性階段轉(zhuǎn)變而成，但這種變化過程沒有明顯的界線，可同時(shí)存在急性、亞急性及慢性的表現(xiàn)。有些病人的初起皮疹亦可呈現(xiàn)慢性濕疹。慢性炎癥病人的患處皮膚浸潤(rùn)增厚，變成暗紅色及色素沉著。持久不愈時(shí)，皮損紋變粗大，表現(xiàn)干燥而易發(fā)生皸裂。常見于小腿、手、 足、肘窩、外陰、肛門等處。目前，治療慢性濕疹的主要藥物是強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素及其復(fù)方制劑。國(guó)內(nèi)報(bào)道外用曲安奈德益康唑乳膏治療慢性濕疹4周，痊愈率為25. 2% (421/1764) [1]，治愈后12個(gè)月復(fù)發(fā)率為28. 6% (14/50) [2]。糖皮質(zhì)激素類藥物皮損區(qū)局封療法應(yīng)用數(shù)十年，其療效優(yōu)于同類外用藥物，如近年報(bào)道復(fù)方倍他米松與生理鹽水注射液封閉治療120例局限性慢性濕疹，
痊愈率為72. 5% [3]。由于糖皮質(zhì)激素類藥物長(zhǎng)期應(yīng)用可發(fā)生激素抵抗現(xiàn)象、激素依賴性皮炎、甚至全身不良反應(yīng)，近年來尋找替代糖皮質(zhì)激素或與其聯(lián)合用藥的方法成了人們感興趣的課題。 據(jù)報(bào)道，局限性濕疹二線治療藥物鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑可以部分取代激素類藥物，適用于激素抵抗、顏面部位及部分兒童患者。國(guó)外的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究顯示他克莫司軟膏治療成人中、重度濕疹的有效率優(yōu)于糖皮質(zhì)激素乳膏組(72. 6% vs 52.3% )[4]， 但其遠(yuǎn)期療效與潛在誘癌隱患，仍需進(jìn)一步觀察。本發(fā)明人長(zhǎng)期致力于篩選提高局限性慢性濕疹特別是常年頑固性慢性濕疹治愈率的新型優(yōu)良藥物，在對(duì)糖皮質(zhì)激素替代藥物或其聯(lián)合用藥的研究中發(fā)現(xiàn)5-氟尿嘧啶治療局限性慢性濕疹中的價(jià)值。5_ 氟尿卩密卩定(5-Fluorouracil,簡(jiǎn)稱 5-FU)是 Charles Heidelberger 等人于 1957年設(shè)計(jì)合成的第一個(gè)抗代謝藥(US Pat. 2885396)。其通用名為“氟尿嘧啶”，化學(xué)名為 “5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮”，分子式C4H3FN2O2，分子量為130. 08，是尿嘧啶5位上的氫被氟取代的衍生物。5-氟尿嘧啶在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5-F-dUMP)，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸(dUMP)甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?dTMP)，從而影響DNA的合成。此外，5-氟尿嘧啶在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷，以偽代謝產(chǎn)物形式摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)的合成，故對(duì)其他各期細(xì)胞也有作用。靜脈用藥后，氟尿嘧啶廣泛分布于體液中，并在 4小時(shí)內(nèi)從血中消失。它在被轉(zhuǎn)換成核苷酸后，被活躍分裂的組織及腫瘤所優(yōu)先攝取，氟尿嘧啶容易進(jìn)入腦脊液中。約20%以原型從尿排泄，其余大部分在肝中通過尿嘧啶代謝機(jī)制所代謝。5-氟尿嘧啶對(duì)多種腫瘤如消化道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、子宮頸癌、 肝癌、膀胱癌、皮膚癌(局部涂抹)外陰白斑(局部涂抹)等均有一定療效。單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于乳腺癌和胃腸道腫瘤手術(shù)輔助治療，也用于一些非手術(shù)惡性腫瘤的姑息治療，尤其是那些胃腸道、乳腺、頭頸部、肝、泌尿系統(tǒng)和胰腺的惡性腫瘤。以往經(jīng)驗(yàn)表明5-氟尿嘧啶對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌和胃腸道肉瘤部分反應(yīng)率為10% 30%。5-氟尿嘧啶與某些其他藥物聯(lián)合應(yīng)用?？色@較高的反應(yīng)率、存活率。如合用環(huán)磷酰胺和MTX (乳腺癌)、順鉬(卵巢和頭頸部癌)、醛氫葉酸(結(jié)直腸癌)雖可提高5-氟尿嘧啶活性，但也增加其毒性。5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用左旋咪唑(免疫興奮、副作用弱)治療結(jié)直腸癌可降低疾病的復(fù)發(fā)率，提高術(shù)后存活率。5-氟尿嘧啶局部外敷治療皮膚基底細(xì)胞癌有效，對(duì)嚴(yán)重的難治性銀屑病亦有效。然而，在治療局限性慢性濕疹上未見報(bào)道。本發(fā)明的目的是提供5-氟尿嘧啶在制備治療局限性慢性濕疹藥物上的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，5-氟尿嘧啶單獨(dú)使用或與糖皮質(zhì)激素類聯(lián)合使用，對(duì)于慢性濕疹具有很好的治療效果，特別是對(duì)于長(zhǎng)期病史(平均7年以上)的頑固慢性濕疹有著很高的治愈率(92. 31% )0本發(fā)明提供5-氟尿嘧啶在制備治療局限性慢性濕疹藥物上的應(yīng)用。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，治療局限性慢性濕疹藥物采用5-氟尿嘧啶制成的皮疹下局部注射藥物。本發(fā)明的實(shí)施方案中，采用5-氟尿嘧啶的單次劑量為25mg-250mg，優(yōu)選25-50mg。 5-氟尿嘧啶宜采用皮疹下局部注射,每2周注射一次，注射3次為I個(gè)療程。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，治療局限性慢性濕疹藥物采用5-氟尿嘧啶和其它有效成分制成的組合藥物?；蛘撸梢詫?-氟尿嘧啶和其它有效成分同時(shí)給藥或先后給藥。本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述有效成分為糖皮質(zhì)激素類。所述糖皮質(zhì)激素類可選自曲安萘德，倍他米松和醋酸潑尼松龍?！獋€(gè)較優(yōu)選的方案是5-氟尿卩密唳25mg-50mg和曲安奈德10mg-50mg聯(lián)合使用。當(dāng)選用5-氟尿嘧啶與曲安奈德制成混合注射液時(shí)，通常使用小劑量5-氟尿嘧啶與曲安奈德，采用皮損下局部封閉注射的方式。局限性慢性濕疹的治療目的是控制癥狀、減少?gòu)?fù)發(fā)、提高患者生活質(zhì)量，兼顧近期與遠(yuǎn)期療效[5]。5-氟尿嘧啶和曲安奈德單獨(dú)用于局封治療局限性慢性濕疹均有效。曲安奈德有迅速?gòu)V泛的抗變態(tài)反應(yīng)炎癥作用，但停藥后容易出現(xiàn)“反跳”復(fù)發(fā)；而5-氟尿嘧啶是否與抑制或殺傷病灶區(qū)活性T細(xì)胞、Iangerhans細(xì)胞及增生的成纖維細(xì)胞等作用有關(guān)，其治療機(jī)理值得深入探索。本發(fā)明人在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中，探索用小劑量5-氟尿嘧啶與小劑量糖皮質(zhì)激素3/6頁(yè)
類混合注射液皮疹下封閉注射治療局限性慢性濕疹,在小樣本內(nèi)治愈率高、復(fù)發(fā)率低,取得了非常良好的治療效果，并部分彌補(bǔ)了單純糖皮質(zhì)激素治愈后容易復(fù)發(fā)的缺點(diǎn)。兩種藥物聯(lián)合治療，減少各自劑量，降低了不良反應(yīng)，二者發(fā)揮協(xié)同治療作用，療效優(yōu)于單獨(dú)使用。該療法具有不良反應(yīng)輕微、利益與風(fēng)險(xiǎn)比值較高、原料藥品價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。臨床應(yīng)用5-氟尿嘧啶已有數(shù)十年，其藥理與毒理研究在上市前已經(jīng)進(jìn)行深入研究，是相對(duì)安全的常用抗腫瘤藥物之一。成人惡性腫瘤常規(guī)用量在O. 5g-lg/日，一般連續(xù)用10天，一個(gè)療程的化療劑量為5g-10g。按照本發(fā)明的實(shí)施方案，每位患者三個(gè)療程5-氟尿嘧啶最大劑量?jī)H為150mg，是腫瘤患者一個(gè)化療劑量的1/33-1/66 (5000mg/150mg-10000 mg/150mg)，所以說在本發(fā)明中使用的5-氟尿嘧啶劑量是一個(gè)微小劑量，也是一個(gè)相對(duì)安全劑量。臨床應(yīng)用數(shù)千例(原來沒有建立原始記錄)并未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，盡管如此，仍然建議使用5-氟尿嘧啶時(shí)采取保守、謹(jǐn)慎的態(tài)度，主要限于頑固難治性患者。附圖的簡(jiǎn)要說明

圖1-1、1-2和1-3分別顯示對(duì)照組二硝基氟苯誘導(dǎo)小鼠背部慢性濕疹的當(dāng)天、第 2天和第5天靶部位的情況。圖2-1、2_2和2-3分別顯示在二硝基氟苯誘導(dǎo)小鼠背部慢性濕疹模型上曲安奈德組治療前、治療后約2天和治療后約5天靶部位的情況。圖3-1、3_2和3-3分別顯示在二硝基氟苯誘導(dǎo)小鼠背部慢性濕疹模型上氟尿嘧啶組治療前、治療后約3天和治療后第5天靶部位的情況。圖4-1和4-2分別顯示慢性濕疹患者局部苔蘚化皮損肉眼觀察和顯微鏡下觀察的皮膚組織病理變化。圖5-1和5-2分別顯示該慢性濕疹患者經(jīng)5-氟尿嘧啶皮下浸潤(rùn)注射(每2周I 次，共3次)治療后的臨床及組織病理變化。
具體實(shí)施例方式以下用實(shí)驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，這些實(shí)驗(yàn)例僅僅用于舉例說明本發(fā)明，而不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本發(fā)明的應(yīng)用應(yīng)包括總體上遵循本發(fā)明的原理所做的所有變更，應(yīng)用或調(diào)整。實(shí)驗(yàn)例I :在二硝基氟苯誘導(dǎo)小鼠慢件濕疹樽型上曲安奈德、5-FU的療效觀察昆明種小鼠30只，體重22_25g，雌雄各半，自由飲水、攝食，在生物安全合格實(shí)驗(yàn)環(huán)境飼養(yǎng)5天后，用二硝基氟苯誘導(dǎo)形成小鼠背部慢性濕疹模型。先采用O. 5%二硝基氟苯丙酮溶液25 μ I涂在去除毛發(fā)的小鼠腹部皮膚進(jìn)行初次致敏，致敏后第5天在剃毛的背部用O. 2%二硝基氟苯丙酮溶液20 μ I進(jìn)行二次抗原攻擊，2天時(shí)背部接觸抗原部位皮膚出現(xiàn)紅斑、腫脹等皮炎-濕疹表現(xiàn)。建模成功后，將小鼠隨機(jī)分3組，每組10只。第一組為對(duì)照組，不用藥物，任其自然恢復(fù)；第二組為治療組I，應(yīng)用曲安奈德 Img/只，皮損下均勻注射；第三組為治療組II，應(yīng)用5-氟尿嘧啶2. 5mg/只，皮損下均勻注射。進(jìn)行一次治療后觀察痊愈及復(fù)發(fā)情況。結(jié)果對(duì)照組(小鼠背部濕疹模型組):在當(dāng)天、第2天、第5天靶部位均有紅斑、腫脹等 (見圖1-1、1_2和1-3);第5天紅斑腫脹雖有減輕，但未恢復(fù)正常。
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治療組I (曲安奈德組)濕疹模型小鼠經(jīng)過曲安奈德治療，約2天(48h± 12. 35h) 皮疹痊愈，大約在治療后約5天(120h±23. 50h)皮疹復(fù)發(fā)。典型皮疹見圖2-1、2-2和2-3。治療組II (氟尿嘧啶組)濕疹模型小鼠經(jīng)過氟尿嘧啶治療，約3天 (72h±15. 25h)痊愈，痊愈5天時(shí)未見復(fù)發(fā)，見圖3-1、3-2和3_3。實(shí)驗(yàn)例2 :5_氟尿嘧啶治療慢性濕疹患者組織病理研究局限性慢性濕疹患者12例，病程平均7年，既往間斷應(yīng)用多種糖皮質(zhì)激素類外用藥物及口服抗組織胺類藥物治療，療效不理想。我們按納入標(biāo)準(zhǔn)選擇含5-氟尿嘧啶50mg+ 生理鹽水3ml，皮疹下均勻浸潤(rùn)注射，治療約3天后瘙癢減輕，約7天瘙癢消失，每2周注射 I次，共3次治療，11例患者皮疹逐漸恢復(fù)正常厚度，色素沉著逐漸減淡，臨床體征及組織病理變化恢復(fù)正常；1例患者臨床體征及組織病理炎癥好轉(zhuǎn)。典型病例患者男，左下肢脛前皮膚瘙癢15年。查體小腿脛前6厘米圓形皮損區(qū)皮膚增厚、韌硬、輕度色素沉著，呈現(xiàn)明顯苔蘚化。在慢性濕疹部位苔蘚化皮損處用圓形活檢鉆取皮膚活檢標(biāo)本，常規(guī)HE染色，顯微鏡下觀察皮膚組織病理變化，可見表皮顯著增生， 真皮膠原纖維致密增厚，真皮有中度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，符合慢性濕疹組織病理改變(見圖4-1 和 4~2)ο該患者用5-氟尿嘧啶30mg皮下浸潤(rùn)注射(每2周I次，共3次)治療后，苔蘚化及色素沉著消退，皮膚硬度恢復(fù)正常(見圖5-1)。組織病理檢查可見表皮角化過度消退、表皮、真皮及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)均消失，皮膚組織大致正常(見圖5-2)。實(shí)驗(yàn)例3 :患者皮疹下局部注射小劑暈5-氟尿嘧啶與曲安奈德混合注射液后的療效觀察I、療效觀察I. I病例選擇選取本發(fā)明人工作醫(yī)院皮門診皮膚科患者86例，隨機(jī)分配到治療組43例，對(duì)照組43例。患者年齡范圍28-80歲，均為已經(jīng)生育者，局限性慢性濕疹，持續(xù)發(fā)作，病程大于6個(gè)月，做常規(guī)組20種斑貼試驗(yàn)結(jié)果均陰性，取得知情同意并簽字。治療組男29例 (74. 36% )，女 10 例(25. 64% );年齡(49. 05 ± 14. 57)歲；病程(84. 13 ±107. 84)月。皮損總數(shù)54處，其中頭皮2處、眼瞼6處、頸部皮損2處、上肢2處、手7處、背部I處、小腿21處、踝部9處、足背部4處。對(duì)照組男28例(68. 29% )，女13例(31.71%)，年齡 (47. 05±16. 25)歲；病程(82. 13±96. 20)月。皮損總數(shù)61處，其中頭皮3處、眼瞼5處、 頸部皮損2處、上肢4處、手5處、小腿26處、踝部11處、足背部5處。兩組患者在性別、年齡、病程、皮損數(shù)沒有明顯差別，有可比性。治療組因恐懼注射等因素脫落4例，完成治療39 例；對(duì)照組恐懼注射等因素脫落2例，完成實(shí)驗(yàn)41例。I. 2用藥方法治療組患者用藥生理鹽水2ml+5_FU (5_氟尿嘧啶，下同)注射液Iml (含 5-FU25mg)+曲安奈德注射液Iml (含曲安奈德IOmg)，形成混合液。對(duì)照組患者用藥3ml+ 曲安奈德注射液Iml (含曲安奈德IOmg)，形成混合液。兩組均以每ml混合液斑塊下浸潤(rùn)注射4cm2皮損區(qū)域(進(jìn)針回抽無(wú)血再注射)，總注射面積小于32cm2 (皮損大于此面積，分次治療)。每2周注射I次，共治療3次。每次注射完成，禁止直接接觸水三天，同時(shí)外用莫匹羅星軟膏，每日2次，連續(xù)用I周，防止注射部位針孔繼發(fā)細(xì)菌感染。
I. 3評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)M及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參考“特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重指數(shù)”(atopicdermatitis severity index,ADSI)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的“滲出”指標(biāo)去除(慢性濕疹無(wú)滲出)，余下“瘙癢、紅斑、脫屑、苔蘚化” 四個(gè)指標(biāo)，每個(gè)指標(biāo)按輕重程度評(píng)分，無(wú)=O分、輕度=I分、中度=2分、重度=3分，可出現(xiàn)O. 5分，四項(xiàng)總分< 12分。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)痊愈評(píng)分彡95%;顯效評(píng)分彡61%且< 95%; 好轉(zhuǎn)評(píng)分> 20%且< 60% ;無(wú)效評(píng)分< 20%。I. 4不良反應(yīng)評(píng)估兩組患者在進(jìn)行治療前均檢驗(yàn)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能，檢驗(yàn)結(jié)果正常者進(jìn)入治療，在治療結(jié)束后I周內(nèi)再次檢驗(yàn)上述項(xiàng)目。并觀察治療期間患者的藥物不良反應(yīng)。I. 5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理本研究是計(jì)數(shù)資料，采用X 2檢驗(yàn)，比較兩組痊愈率及復(fù)發(fā)率。2 結(jié)果2. I療效情況治療組39例患者，經(jīng)過3次治療，痊愈36例，痊愈率為92. 31 % ;好轉(zhuǎn)3例(見表 I)，其中blascho線分布濕疫I例、病史30余年下肢濕疫I例、病史10年踝部濕疫I例。對(duì)照組41例，痊愈28例，痊愈率為68. 29%，好轉(zhuǎn)10例，有效3例(見表I)。兩組痊愈率比較X2 = 7. 20，P <0.01，兩組痊愈率差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表I兩組療效比較(6周)
分組病例數(shù)痊愈(％)好轉(zhuǎn)(％)有效(％)無(wú)效(％)治療組3936 (92. 31)3 (7.69)O (O)O (O)對(duì)比組4128 (68. 29)10 (24. 39)3 (7. 32)O (O)2. 2隨訪情況因患者打工回家、或更換手機(jī)號(hào)碼影響隨訪數(shù)量。在治療組39例中隨訪成功31 例，對(duì)照組41例中隨訪成功32例。兩組平均隨訪約15個(gè)月，治療組復(fù)發(fā)率為9. 4% (3/31)， 對(duì)照組復(fù)發(fā)率為31. 25% (10/32)(見表2)，兩組比較x 2 = 4. 47，p < O. 05，兩組差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表2復(fù)發(fā)情況
分組病例數(shù)復(fù)發(fā)(％)無(wú)復(fù)發(fā)(％)隨訪時(shí)間(月)治療組 31 3 (9.40) 28 (90.60) 15·56±11·72 對(duì)照組 32_10 (31. 25)_22 (68. 75)_15. 39±1L 50實(shí)驗(yàn)例4 :患者皮疹下局部注射小劑暈5-氟尿嘧啶+醋酸潑尼松龍混懸液的療效盤在外院經(jīng)過醋酸潑尼松龍治療復(fù)發(fā)的局限性慢性濕疹患者18例，男10例，女8 例，病程為5-8年，在本醫(yī)院進(jìn)行2. 5%醋酸潑尼松龍混懸液25mg+5-氟尿嘧啶25mg+生理鹽水2ml組成的混合液，注射面積4cm2/ml混合液，每周I次皮疹下局部注射,3次為I療程。 經(jīng)I療程治療，痊愈16例，好轉(zhuǎn)2例。隨訪約I年，痊愈16例中有I例復(fù)發(fā)。16位患者自訴比單用醋酸潑尼松龍皮疹消退速度快，通常療程結(jié)束后I周斑塊完全消退；瘙癢癥狀在I次治療后即可消失。由于這部分患者是在外院應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物的復(fù)發(fā)病例，故未能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。然而，可以證實(shí)5-氟尿嘧啶與糖皮質(zhì)激素類聯(lián)合用藥對(duì)于局限性慢性濕疹具有很好的治療效果。實(shí)驗(yàn)例5 5~FU聯(lián)合復(fù)方倍他米松皮疹下局部注射治療局限性慢性濕疹選擇本院門診局限性濕疹患者72例(無(wú)糖皮質(zhì)激素及5-FU應(yīng)用禁忌癥)，隨機(jī)分為2組，每組36例。治療組將2. OmL生理鹽水注射液+1. 0mL5_FU注射液(含5-FU 25mg) +1. OmL復(fù)方倍他米松注射液(含二丙酸倍他米松5mg,倍他米松2mg)混勻,在斑塊下行浸潤(rùn)注射，每4cm2皮損區(qū)域內(nèi)注射I. OmL混合液，注射面積應(yīng)小于32cm2 (若皮損面積> 32cm2,予分次治療)，每2周注射I次，共治療3次。對(duì)照組予3. OmL生理鹽水+1. OmL復(fù)方倍他米松注射液(含二丙酸倍他米松5mg,倍他米松2mg)混勻,對(duì)照組的注射方法、每ml藥液注射面積、間隔時(shí)間及療程均與治療組相同。兩組均于第3次治療結(jié)束后2周判定療效， 隨訪約12個(gè)月。治療結(jié)果與復(fù)發(fā)情況治療組痊愈33例，好轉(zhuǎn)3例，痊愈率為91. 67%。對(duì)照組痊愈25例，好轉(zhuǎn)11例，痊愈率為69. 44%。兩組的痊愈率比較，其差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2 = 5.67，p < O. 05)。 隨訪12個(gè)月，治療組痊愈33例中復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率9. 1% ;對(duì)照組痊愈25例中復(fù)發(fā)8例， 復(fù)發(fā)率為32%。上述臨床應(yīng)用說明了 5-FU治療慢性局限性濕疹具有提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率的作用。參考文獻(xiàn)[I]路雪艷，李林峰硝酸益康唑/曲安奈德霜治療濕疹臨床觀察[J]，臨床皮膚科雜志，2002，31 (6) :382-383。[2]路雪艷，李鄰峰，王文慧等曲安奈德益康唑乳膏長(zhǎng)療程間歇療法治療局限性濕疹[J]，中華皮膚科雜志，2010，43 (6) : 390-39。[3]李思明復(fù)方倍他米松加生理鹽水局封治療慢性濕疹120例[J]，中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2008，35 (13) 87o[4]Reitamo S, Ortonne JP, Sand C, et al. A multicentre, randomized, double-blind，controlled study of long-term treatment with 0. I % tacrolimus ointment in adults with moderate to severe atopic dermatitis[J]. Br J Dermatol. 2005Jun ； 152 (6) :1282_1289。[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組濕疹診療指南(2011年)[J]，中華皮膚科雜志，44(I) :5-6。[6]郝飛，宋志強(qiáng)特應(yīng)性皮炎[M]，北京人民軍醫(yī)出版社，2008 :190。
權(quán)利要求
1.5-氟尿嘧啶在制備慢性濕疹治療藥物上的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其中所述藥物為皮疹下局部注射用藥物。
3.如權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其中所述5-氟尿嘧啶的單次劑量為25mg-250mg。
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中所述5-氟尿嘧啶的單次劑量為25mg-50mg。
5.如權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其中所述5-氟尿嘧啶以25mg-50mg/次皮疹下局部注射， 每2周注射一次，注射3次為I個(gè)療程。
6.如權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其中所述的藥物除含有5-氟尿嘧啶外還含有其它有效成分。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中所述其它有效成分為糖皮質(zhì)激素類。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述糖皮質(zhì)激素類選自曲安萘德，倍他米松和醋酸潑尼松龍。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中所述糖皮質(zhì)激素類是曲安萘德。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述曲安萘德采用10mg-50mg。
全文摘要
本發(fā)明提供5-氟尿嘧啶在制備局限慢性濕疹治療藥物方面的應(yīng)用。5-氟尿嘧啶通過皮疹下局封注射方法給藥，與傳統(tǒng)一線藥物糖皮質(zhì)激素皮疹下局封相比，具有治愈率高、復(fù)發(fā)率低、藥物不良反應(yīng)輕微等特點(diǎn)；5-氟尿嘧啶也可與糖皮質(zhì)激素合用，以減少各自劑量，發(fā)揮協(xié)同治療作用并降低不良反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61P17/00GK102579450SQ20121003024
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月10日
發(fā)明者俞愛華, 張海清, 李婷, 王國(guó)江, 胡陽(yáng), 陳向明 申請(qǐng)人:上海市嘉定區(qū)南翔醫(yī)院