專利名稱：一種液體栓塞劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體來講涉及一種液體栓塞劑及其用途和制備方法。
背景技術：
介入治療經(jīng)過30多年的發(fā)展，現(xiàn)在已和外科、內(nèi)科一道稱為三大支柱性學科。其中介入治療中經(jīng)常用到的一種醫(yī)療器械栓塞劑也得到了廣泛應用，目前臨床較常用的栓塞劑主要有明膠海綿顆粒栓塞劑、聚乙烯醇顆粒栓塞劑、N-丁基氰基丙烯酸鹽、酒精、彈簧栓子。上述栓塞劑均存在粘導管及其進入血管分支引起不同程度的并發(fā)癥的危險。檢索目前的文獻及其專利，尚未發(fā)現(xiàn)甲基丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸酯的共聚物的化合物，及其用于液體栓塞劑的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述技術的不足，提供一種液體栓塞劑及其用途和制備方法。本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的將甲基丙烯酸羥乙酯，甲基丙烯酸甲酯，無水乙醇，苯甲醇按10 50% 0.5 10%: 40 80ml 0. 1 10%比例加入三口燒瓶中， 攪拌，加入0. 02g引發(fā)劑偶氮二異丁腈，攪拌均勻后加熱進行聚合反應，反應溫度為50 95°C，反應完成后，移去熱源，室溫冷卻。將冷卻后的共聚物倒入IOOml蒸餾水，使其沉淀析出，取沉淀加入5ml乙醇使之再溶解，加入IOOml蒸餾水使之再次析出，如此反復幾次，最后將沉淀物干燥。將共聚物、水、無水乙醇、顯影劑溶液一定比例混合，攪拌溶解，得到本發(fā)明所述的液體栓塞劑。該液體栓塞劑經(jīng)動物試驗證明①本發(fā)明產(chǎn)品作為一種非黏附性液體栓塞材料， 具有容易判斷栓塞起點和終點，容易通過輸送微導管，并可兼容各種市售的微導管；②栓塞材料的最佳注射流速為0. 083ml/min ；③本發(fā)明產(chǎn)品黏度低、生物相容性好、無細胞毒性、 可控性好；④16%的乙醇作為本發(fā)明產(chǎn)品溶劑是安全的，未引起血管內(nèi)外破壞等不良反應；⑤本發(fā)明產(chǎn)品栓塞效果穩(wěn)定可靠。臨床試驗證明本發(fā)明產(chǎn)品適用于供良惡性實質(zhì)臟器腫瘤和出血病變的栓塞治療。本發(fā)明產(chǎn)品可直接注入動脈瘤瘤腔內(nèi)，完全適應不同形狀和大小的動脈瘤腔，使瘤壁與栓塞材料之間不留任何空隙，從而達到永久性栓塞的目的。本發(fā)明中甲基丙烯酸羥乙酯在共聚物中所占比例為50 % 99 %，優(yōu)選85 95 %。本發(fā)明中共聚物在液體栓塞劑中所占的比例為 99%，優(yōu)選60 80%。本發(fā)明所述液體栓塞劑，在常態(tài)下為液體，在接觸人體血液后為固體?？梢詰糜谥委煾鞣N腫瘤。本發(fā)明的優(yōu)點在于1.本發(fā)明所述的液體栓塞劑，在不接觸血液前為液體，輸送過程中不粘導管。2.本發(fā)明所述的液體栓塞劑，在接觸血液后迅速固化成固體塊，直接栓塞血管，不易進入血管分支，從而避免并發(fā)癥的發(fā)生。3.本發(fā)明產(chǎn)品本身具顯影功能，因此容易判斷栓塞起點和終點，使栓塞部位更精準。4.無需有機溶劑(DMSO)輸送。5.本發(fā)明產(chǎn)品與各種微導管兼容性良好，為介入治療手術提供了較大的選擇空間。6.本發(fā)明產(chǎn)品具有良好的生物相容性，栓塞后不會引起化學或免疫作用，應用安全。
具體實施例方式以下結合具體實施例的具體實施方式
對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明實施例1將甲基丙烯酸羥乙酯，甲基丙烯酸甲酯，無水乙醇，苯甲醇按 50% 50% 40ml 10%比例加入三口燒瓶中，攪拌，加入0. 02g引發(fā)劑偶氮二異丁腈， 攪拌均勻后加熱進行聚合反應，反應溫度為85 °C，反應完成后，移去熱源，室溫冷卻。將冷卻后的共聚物倒入IOOml蒸餾水，使其沉淀析出，取沉淀加入5ml乙醇使之再溶解，加入IOOml 蒸餾水使之再次析出，如此反復幾次，最后將沉淀物干燥。將共聚物、水、無水乙醇、顯影劑溶液一定比例混合，攪拌溶解，即得。實施例2將甲基丙烯酸羥乙酯，甲基丙烯酸甲酯，無水乙醇，苯甲醇按 50% 0. 5% 40ml 10%比例加入三口燒瓶中，攪拌，加入0. 02g引發(fā)劑偶氮二異丁腈， 攪拌均勻后加熱進行聚合反應，反應溫度為95°C，反應完成后，移去熱源，室溫冷卻。將冷卻后的共聚物倒入IOOml蒸餾水，使其沉淀析出，取沉淀加入5ml乙醇使之再溶解，加入IOOml 蒸餾水使之再次析出，如此反復幾次，最后將沉淀物干燥。將共聚物、水、無水乙醇、顯影劑溶液一定比例混合，攪拌溶解，即得。實施例3將甲基丙烯酸羥乙酯，甲基丙烯酸甲酯，無水乙醇，苯甲醇按 50% 0.5% 80ml 0. 1 %比例加入三口燒瓶中，攪拌，加入0. 02g引發(fā)劑偶氮二異丁腈，攪拌均勻后加熱進行聚合反應，反應溫度為50°C，反應完成后，移去熱源，室溫冷卻。將冷卻后的共聚物倒入IOOml蒸餾水，使其沉淀析出，取沉淀加入5ml乙醇使之再溶解，加入 IOOml蒸餾水使之再次析出，如此反復幾次，最后將沉淀物干燥。將共聚物、水、無水乙醇、顯影劑溶液一定比例混合，攪拌溶解，即得。實施例4將甲基丙烯酸羥乙酯，甲基丙烯酸甲酯，無水乙醇，苯甲醇按 10% 0.5% 80ml 0. 1 %比例加入三口燒瓶中，攪拌，加入0. 02g引發(fā)劑偶氮二異丁腈，攪拌均勻后加熱進行聚合反應，反應溫度為50°C，反應完成后，移去熱源，室溫冷卻。將冷卻后的共聚物倒入IOOml蒸餾水，使其沉淀析出，取沉淀加入5ml乙醇使之再溶解，加入 IOOml蒸餾水使之再次析出，如此反復幾次，最后將沉淀物干燥。將共聚物、水、無水乙醇、顯影劑溶液一定比例混合，攪拌溶解，即得。實施例5將甲基丙烯酸羥乙酯，甲基丙烯酸甲酯，無水乙醇，苯甲醇按 50% 1% 80ml 比例加入三口燒瓶中，攪拌，加入0.02g引發(fā)劑偶氮二異丁腈，攪拌均勻后加熱進行聚合反應，反應溫度為50°C，反應完成后，移去熱源，室溫冷卻。將冷卻后的共聚物倒入IOOml蒸餾水，使其沉淀析出，取沉淀加入5ml乙醇使之再溶解，加入IOOml 蒸餾水使之再次析出，如此反復幾次，最后將沉淀物干燥。將共聚物、水、無水乙醇、顯影劑溶液一定比例混合，攪拌溶解，即得。實施例6選用健康家豬6頭，體重25 30kg，雌雄不限。術前1 禁食，術前30min肌注阿托品lmg，應用鹽酸氯胺酮結合咪唑安定將家豬全麻至滿意狀態(tài)。之后分離出股部隱動脈， 切開，置入5F導管鞘，應用5F造影導管行頸總動脈插管，注射對比劑行頸總動脈造影。之后在roadmap指引下經(jīng)導引導管將微導管超選送入咽升動脈，微導管頭端放置在咽升動脈咽支的遠端，行微導管造影。經(jīng)微導管用Iml注射器在透視監(jiān)視下注入本發(fā)明產(chǎn)品，栓塞至頸總動脈造影復查栓塞側RMB不再顯影為止。按預定分組時間隨訪觀察，隨訪觀察時間分別為栓塞后即刻、1周、4周、8周、12周、M周，隨訪觀察內(nèi)容為動物生存情況(飲食、神經(jīng)系統(tǒng))、復查造影，觀察有無血管再通現(xiàn)象；最后處死動物，開顱完整取出雙側RMB和腦進行組織學病理學檢查，觀察RMB血管內(nèi)及其周圍的變化，組織學病理學檢查分三組急性期(栓塞后即刻、栓塞后1周)2頭、亞急性期(栓塞后4周)1頭、慢性期(栓塞后8周、12周、24 周)3頭.實驗中對6頭家豬的6個單側奇網(wǎng)進行了成功栓塞，栓塞及隨訪觀察過程中沒有遇到技術性困難，6頭豬的栓塞效果較為滿意，栓塞過程沒有發(fā)生堵管現(xiàn)象，拔管順利。并且再次證實共聚物對不同類型微導管兼容性好。栓塞后隨訪觀察實驗動物均存活良好，飲食及神經(jīng)、運動狀況均沒有異常，也無畸形發(fā)生。栓塞后即刻造影并在計劃隨訪觀察期內(nèi)造影復查，顯示所有家豬栓塞側的咽升動脈/奇網(wǎng)均未見顯影，其中3頭豬的奇網(wǎng)通過頸外動脈 Wttl'n^ (ramu sgmgistomoticus) RA 禾口_☆云;ijJ^C (arterial anastomotica) AA Mi^7 ？^ 與栓塞前血管造影相比，RA和AA有不同程度的增粗。動物處死后解剖，大體標本觀察，腦組織未見異常變化，RMB血管內(nèi)可見不同程度栓塞，所栓塞的RMB較對側質(zhì)實。組織學觀察未見明顯異常，病理光鏡所見急性期、亞急性期、慢性期均未見明顯炎癥反應，未見血管壁破壞及異常形態(tài)學改變。實施例7選擇患者20例，男性8例，女性12例，其中原發(fā)性肝癌(HCC) 10例，子宮肌瘤9例， 宮頸癌1例。均經(jīng)選擇性動脈照影證實腫瘤染色，腫瘤血管后經(jīng)動脈注入本發(fā)明產(chǎn)品，直至血流停滯。觀察臨床術后癥狀所有患者表現(xiàn)不同程度的栓塞后綜合表現(xiàn)，基本為疼痛，1例表現(xiàn)體溫略有升高(38°C )，3天后恢復正常。術后一月影像學檢查原發(fā)性肝癌患者中PR8例，NC2例，總有效率達100% ；子宮肌瘤患者全部獲得不同程度癥狀緩解，總有效率為100% ；臨床實驗證明本發(fā)明產(chǎn)品對于良惡性腫瘤介入栓塞療效確切，使用安全可靠。
權利要求
1.一種液體栓塞劑，其特征在于所述液體栓塞劑中含甲基丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸酯的共聚物。
2.根據(jù)權利要求1所述的液體栓塞劑，其特征在于甲基丙烯酸羥乙酯在共聚物中所占比例為50% 99%。
3.根據(jù)權利要求1所述的液體栓塞劑，其特征在于共聚物在液體栓塞劑中所占的比例為 99%。
4.根據(jù)權利要求1所述的液體栓塞劑，其特征在于共聚物在常溫下為液體，在人體溫度下為固體。
5.權利要求1所述的液體栓塞劑在治療各種腫瘤的應用。
6.一種液體栓塞劑的制備方法，其特征在于所述制備方法步驟如下將甲基丙烯酸羥乙酯，甲基丙烯酸甲酯，無水乙醇，苯甲醇按10 50% 0.5 10% 40 80ml 0. 1 10%比例加入三口燒瓶中，攪拌，加入0. 02g引發(fā)劑偶氮二異丁腈，攪拌均勻后加熱進行聚合反應，反應溫度為50 95°C，反應完成后，移去熱源，室溫冷卻。將冷卻后的共聚物倒入IOOml蒸餾水，使其沉淀析出，取沉淀加入5ml乙醇使之再溶解，加入IOOml蒸餾水使之再次析出，如此反復幾次，最后將沉淀物干燥。將共聚物、水、無水乙醇、顯影劑溶液一定比例混合，攪拌溶解，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開一種液體栓塞劑及其用途和制備方法。該液體栓塞劑由甲基丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸酯的共聚物水、無水乙醇、顯影劑溶液一定比例混合而成，在臨床上主要應用于各種腫瘤疾病的治療。其主要通過聚合、提純、干燥、加輔助溶劑制備而成。
文檔編號A61K9/00GK102552108SQ201210028150
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月17日 優(yōu)先權日2012年1月17日
發(fā)明者湯小國 申請人:湯小國