專利名稱：一種復方雙氯芬酸鈉緩釋制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥配制品及其制備方法，具體地說是一種復方雙氯芬酸鈉緩釋制劑及其制備方法。
背景技術：
雙氯芬酸鈉是第三代非留體抗炎藥(Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs)，其鎮(zhèn)痛作用是吲哚美辛的2 2. 5倍，是阿司匹林的沈 50倍。臨床上用于治療風濕、類風濕性關節(jié)炎、肩周炎、外傷及手術引起的炎癥。雙氯芬酸鈉雖然屬于臨床安全性較高的NSAIDs藥物，但其仍存在胃腸道不良反應，如上腹不適、惡心、嘔吐等，嚴重時會出現(xiàn)胃腸道出血。長期服用雙氯芬酸鈉，甚至可增加胃腸道潰瘍出血的風險性。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是要提供一種復方雙氯芬酸鈉緩釋制劑，同時提供一種該制劑的制備方法，以有效減少雙氯芬酸鈉的不良反應。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明所提供的復方雙氯芬酸鈉緩釋制劑，由以下質量百分比的組分構成雙氯芬酸鈉20 30%，奧美拉唑或其鈉鹽4 8%，余量為藥劑學上允許的輔料。其中所述的藥劑學上允許的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、pH調節(jié)劑、 潤滑劑、腸衣材料、隔離材料，其中填充劑選自淀粉、預交化淀粉、糊精、纖維素、甘露醇和乳糖中的一種或其中任意兩種的混合物；粘合劑選自乙醇、淀粉漿、糊精漿、甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或其中任意兩種的混合物；崩解劑選自淀粉、預交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或其中任意兩種的混合物，潤滑劑選自硬脂酸鎂，助流劑選自滑石粉或微粉硅膠，助溶劑選自聚山梨酯80和泊洛沙姆188 中的一種，PH調節(jié)劑選自碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉或氫氧化鈣，腸衣材料選自丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、鄰苯二甲酸、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯、歐巴代中的一種或其中兩種的混合物，隔離材料選自乙基纖維素、羥丙基甲基纖維、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物聚乙烯、聚丙烯中的一種。余量為藥劑學上允許的輔料優(yōu)選甘露醇、滑石粉、10%聚乙烯吡咯烷酮K30溶液、 磷酸二氫鈉、乳糖或預交化淀粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸
二乙酯。本發(fā)明所提供的復方雙氯芬酸鈉緩釋制劑可制成腸溶片劑、腸溶膠囊劑、緩釋片齊 、緩釋膠囊劑等口服常用劑型?？捎糜诰徑忸愶L濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、脊柱關節(jié)病、痛風性關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎等各種關節(jié)炎的關節(jié)腫痛癥狀。本發(fā)明所提供的復方雙氯芬酸鈉緩釋制劑的制備方法，它包括以下步驟a、稱取以下質量百分比的組分
雙氯芬酸鈉25 35%，奧美拉唑或其鈉鹽4 8%，甘露醇6 8. 0%、滑石粉 6 8. %、聚乙烯吡咯烷酮K301 2%、磷酸二氫鈉0.8 1.2%、乳糖或預交化淀粉8 12%、羥丙基甲基纖維素5 12%、微晶纖維素15 25%、腸衣材料1. 8 2. 6%、隔離材料 1. 8 2. 6% ；b、將a步工序所述的聚乙烯吡咯烷酮K30配制成質量比濃度為10%的水溶液備用；C、將雙氯芬酸鈉與乳糖或預交化淀粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素混合均勻， 加入b步工序所制備的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其制成顆?；蛭⑼?，干燥后備用；d、奧美拉唑或其鈉鹽與甘露醇、滑石粉、磷酸二氫鈉混合，加入b步工序所制備的 1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其制成顆?；蛭⑼瑁稍锖髠溆?；e、用95%乙醇或無水乙醇分別將腸衣材料、隔離材料配制成質量比濃度為4_8% 的腸衣溶液和隔離層溶液；f、用隔離層溶液將雙氯芬酸鈉顆?；蛭⑼璋潞?，再用腸衣溶液包衣，制得雙氯芬酸鈉腸溶顆?；蛭⑼鑲溆?；g、用隔離層溶液奧美拉唑或其鈉鹽顆粒或微丸包衣后，再用腸衣溶液包衣，制得奧美拉唑腸溶顆?；蛭⑼鑲溆茫籬、將制備好的奧美拉唑腸溶顆粒或微丸與雙氯芬酸鈉腸溶顆?；蛭⑼杌旌?，壓片或裝膠囊。所述的a步稱取的原料藥優(yōu)選以下質量百分比的組分 雙氯芬酸鈉28.5%，奧美拉唑或其鈉鹽7.6%，甘露醇8. 0 %、滑石粉8.0%、聚乙烯吡咯烷酮K301. 5%、磷酸二氫鈉1. 2%、乳糖10. 4%、羥丙基甲基纖維素5. 0%、微晶纖維素25%、腸衣材料2. 4%、隔離材料2. 4%。所述的腸衣材料優(yōu)選丙烯酸樹脂II號、鄰苯二甲酸二乙酯按照重量份比為 100 4 8配比的混合物。所述的隔離材料優(yōu)選羥丙基甲基纖維素。所述的h步可以是將制備好的奧美拉唑奧美拉唑腸溶顆?；蛭⑼鑹浩纬傻谝粚樱僭诘谝粚踊A上壓雙氯芬酸鈉腸溶顆?；蛭⑼璧玫綇头诫p層片。本發(fā)明方法所制備的復方雙氯芬酸鈉腸溶緩釋片或腸溶緩釋膠囊，其中的奧美拉唑主藥是以常規(guī)釋放度進行釋藥，而雙氯芬酸鈉則從制劑中緩慢釋放。由此奧美拉唑或其鹽可首先釋放發(fā)揮保護胃腸道粘膜的作用，從而防止雙氯芬酸鈉在釋藥過程中刺激患者胃腸道粘膜，降低了雙氯芬酸鈉的胃腸道不良反應發(fā)生率。本發(fā)明藥物可增加患者用藥的順應性，減少給藥頻率。給藥方式可采用口服，一日 1次，或遵醫(yī)囑，餐后服。


圖1是本發(fā)明所提供的復方雙氯芬酸鈉緩釋制劑中的奧美拉唑與市售的奧美拉唑腸溶片的釋放曲線對比圖。其中_ -為本發(fā)明藥物所含奧美拉唑曲線圖，-■-為市售的奧美拉唑曲線圖。
圖2是本發(fā)明所提供的復方雙氯芬酸鈉緩釋制劑其奧美拉唑與雙氯芬酸鈉的釋放曲線對比圖。其中- _為奧美拉唑曲線，為雙氯芬酸鈉曲線。本發(fā)明的有益效果通過以下實驗得到了證實。試驗方法 選擇6 8周齡清潔級SD大鼠180只，雌雄各半，體重200g士 20g，隨機分成3組 本發(fā)明實驗組1、實驗組2和對照組，每組60只。大鼠左足跖皮內注射完全弗氏佐劑0. Iml 制備佐劑型關節(jié)炎模型。各組分別灌胃給藥10mg/kg. d(按雙氯芬酸鈉計，相當于臨床劑量 100mg/d)，實驗組1服用實施例1所制備的藥物，實驗組2服用實施例2所制備的藥物，對照組服用市售的雙氯芬酸鈉緩釋膠囊(先聲藥業(yè)有限公司，生產批號090518)。每日一次， 連續(xù)給藥6個月后處死大鼠進行指標觀測。觀察大鼠用藥期間的不良反應(包括腹瀉、嘔吐等胃腸道不良反應和其他不良反應)及停藥后胃腸粘膜的損傷情況(潰瘍、糜爛、出血等)。 各組的不良反應發(fā)生統(tǒng)計見表1。表 1
_m\__實施例ι組實施例2組__對照組
胃腸道不良反應率(腹瀉、
5/60 (8.3%)3/60 (5.0%) 8/60 (13.3%)
嘔吐、潰瘍、糜爛、出血)____
_胃腸道出血率__1/60 (1.7%)__1/60 (1.7%) 2/60 (3.4%)
其他不良反應率(嗜睡、
4/60 (6.7%) 4/60 (6.7%) 5/60 (8.3%) _______結果顯示，與市售雙氯芬酸鈉緩釋膠囊相比，本發(fā)明可顯著降低雙氯芬酸鈉服藥期間的胃腸道不良反應發(fā)生率和胃腸道出血率。動物試驗結果顯示，本發(fā)明藥物制劑給予大鼠，其胃腸道不良反應發(fā)生率、胃腸道出血率均低于對照組，其中優(yōu)選制劑組的胃腸道不良反應率5.0%明顯低于對照組 13. 3 % ο
具體實施例方式以下結合具體實施例對本發(fā)明做進一步的說明。實施例1 a、稱取以下組分雙氯芬酸鈉28. 5g，奧美拉唑7. 6g，甘露醇8. 0g、滑石粉8. 0g、聚乙烯吡咯烷酮 K301. 5g、磷酸二氫鈉1. 2g、乳糖10. 4g、羥丙基甲基纖維素5. 0g、微晶纖維素25g、腸衣材料 2. 4g、隔離材料2. 4g。其中腸衣材料為丙烯酸樹脂II號與鄰苯二甲酸二乙酯，按照重量份比為100 4配比混合的混合物。隔離材料為羥丙基甲基纖維素。b、將a步工序所述的聚乙烯吡咯烷酮K30配制成質量比濃度為10%的水溶液備用；
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C、將雙氯芬酸鈉與乳糖、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入b步工序所制備的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其制成微丸，干燥后備用；d、奧美拉唑與甘露醇、滑石粉、磷酸二氫鈉混合，加入b步工序所制備的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其制成微丸，干燥后備用；e、將2. 4g腸衣材料溶于60g 95%乙醇中；將2. 4g隔離材料溶于60g 95%乙醇中，分別得到質量比濃度為4%的腸衣溶液和隔離層溶液；f、用隔離溶液將雙氯芬酸鈉微丸包衣后，再用腸衣溶液包衣，制得雙氯芬酸鈉腸溶微丸備用；g、用隔離溶液奧美拉唑微丸包衣后，再用腸衣溶液包衣，制得奧美拉唑腸溶微丸備用；h、將制備好的奧美拉唑腸溶微丸與雙氯芬酸鈉腸溶微丸混合，填充膠囊，制備成規(guī)格為奧美拉唑20mg/雙氯芬酸鈉75mg/每粒的復方雙氯芬酸鈉腸溶緩釋膠囊劑。實施例2 a、稱取以下組分雙氯芬酸鈉28. 5g，奧美拉唑7. 6g，甘露醇6. 0g、滑石粉8. 0g、聚乙烯吡咯烷酮 K302g、磷酸二氫鈉1. 2g、淀粉12g、羥丙基甲基纖維素12g、微晶纖維素19. lg、腸衣材料 1. Sg、隔離材料1. Sg。其中腸衣材料為丙烯酸樹脂II號與鄰苯二甲酸二乙酯，按照重量份比為100 8配比混合的混合物。隔離材料為羥丙基甲基纖維素。b、將a步工序所述的聚乙烯吡咯烷酮K30配制成質量比濃度為10%的水溶液備用；C、將雙氯芬酸鈉與淀粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入b步工序所制備的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其制成顆粒，干燥后備用；d、奧美拉唑與甘露醇、滑石粉、磷酸二氫鈉混合，加入b步工序所制備的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其制成顆粒，干燥后備用；e、用95%乙醇將腸衣材料、隔離材料分別配制成質量比濃度為10%的腸衣溶液和隔離層溶液；f、用隔離溶液將雙氯芬酸鈉顆粒包衣后，再用腸衣溶液包衣，制得雙氯芬酸鈉腸溶顆粒備用；g、用隔離溶液奧美拉唑顆粒包衣后，再用腸衣溶液包衣，制得奧美拉唑腸溶顆粒備用；h、將制備好的奧美拉唑腸溶顆粒壓片形成第一層，再在第一層基礎上壓雙氯芬酸鈉腸溶顆粒得到復方雙氯芬酸鈉緩釋雙層片。其規(guī)格為奧美拉唑20mg/雙氯芬酸鈉75mg/ 每片實施例3a、稱取以下組分雙氯芬酸鈉35g，奧美拉唑鈉鹽4. 2g，甘露醇7g、滑石粉8. 0g、聚乙烯吡咯烷酮 K302g、碳酸氫鈉1. 2g、預交化淀粉10g、硬脂酸鎂2g、羧甲基淀粉鈉12、微晶纖維素15g、腸衣材料1. 8g、隔離材料1. Sg。其中腸衣材料為丙烯酸樹脂II號與鄰苯二甲酸二乙酯、聚山梨醇酯，按照重量份比為100 8 2配比混合的混合物。隔離材料為羥丙基甲基纖維素。
b、將a步工序所述的聚乙烯吡咯烷酮K30配制成質量比濃度為10%的水溶液備用；C、將雙氯芬酸鈉與預交化淀粉甲基淀粉鈉、微晶纖維素混合均勻，加入b步工序所制備的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其制成顆粒，干燥后加入硬脂酸鎂備用；d、奧美拉唑鈉鹽與甘露醇、滑石粉、碳酸氫鈉混合，加入b步工序所制備的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其制成顆粒，干燥后備用；e、用95%乙醇將腸衣材料、隔離材料分別配制成質量比濃度為5%的腸衣溶液和隔離層溶液；f、用隔離溶液將雙氯芬酸鈉顆粒包衣后，再用腸衣溶液包衣，制得雙氯芬酸鈉腸溶顆粒備用；g、用隔離溶液將奧美拉唑顆粒包衣后，再用腸衣溶液包衣，制得奧美拉唑腸溶顆粒備用；h、將制備好的奧美拉唑腸溶顆粒與雙氯芬酸鈉腸溶顆粒混合，壓片，制成復方雙氯芬酸鈉緩釋片。實施例4釋放度試驗(1)取實施例1所制備的復方雙氯芬酸鈉緩釋片和市售的奧美拉唑腸溶片(江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，批號090603)，以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)為介質，依中國藥典方法進行釋放度試驗，試驗結果見圖1。結果顯示，本發(fā)明藥物中的奧美拉唑與市售的奧美拉唑腸溶片釋放曲線基本相同，說明本發(fā)明所制備的復方雙氯芬酸鈉緩釋片其所含的雙氯芬酸鈉對奧美拉唑的釋放沒有干擾。實施例5釋放度試驗O)取實施例2所制備的復方雙氯芬酸鈉緩釋片，以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)為介質，依中國藥典方法進行釋放度試驗，試驗結果見圖2。如圖2所示，本發(fā)明藥物中的奧美拉唑的可快速釋放(其釋放度在短時間內即可達到80%以上)，且各時間點的釋放度均高于雙氯芬酸鈉。
權利要求
1.一種復方雙氯芬酸鈉緩釋制劑，其特征在于該復方制劑由以下質量百分比的組分構成雙氯芬酸鈉20 30%，奧美拉唑或其鈉鹽4 8%，余量為藥劑學上允許的輔料。
2.根據(jù)權利要求1所述的復方雙氯芬酸鈉緩釋制劑，其特征在于所述的藥劑學上允許的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、PH調節(jié)劑、潤滑劑、腸衣材料、隔離材料，其中填充劑選自淀粉、預交化淀粉、糊精、纖維素、甘露醇和乳糖中的一種或其中任意兩種的混合物；粘合劑選自乙醇、淀粉漿、糊精漿、甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或其中任意兩種的混合物；崩解劑選自淀粉、預交化淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或其中任意兩種的混合物，潤滑劑選自硬脂酸鎂，助流劑選自滑石粉或微粉硅膠，助溶劑選自聚山梨酯80和泊洛沙姆188中的一種，pH調節(jié)劑選自碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉或氫氧化鈣，腸衣材料選自丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、鄰苯二甲酸、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯、歐巴代中的一種或其中兩種的混合物，隔離材料選自乙基纖維素、羥丙甲基纖維、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯、甲基丙烯酸甲酯一甲基丙烯酸共聚物聚乙烯、聚丙烯中的一種。
3.根據(jù)權利要求1所述的復方雙氯芬酸鈉緩釋制劑，其特征在于所述的余量為藥劑學上允許的輔料為甘露醇、滑石粉、10%聚乙烯吡咯烷酮K30溶液、磷酸二氫鈉、乳糖或淀粉、 羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸二乙酯。
4.一種復方雙氯芬酸鈉緩釋制劑的制備方法，其特征在于它包括以下步驟a、稱取以下質量百分比的組分雙氯芬酸鈉25 35%，奧美拉唑或其鈉鹽4 8%，甘露醇6、. 0%、滑石粉6、. ％、聚乙烯吡咯烷酮K30廣2%、磷酸二氫鈉0. 8^1. 2%、乳糖或預交化淀粉纊12%、羥丙基甲基纖維素 5 12%、微晶纖維素15 25%、腸衣材料1. 8 2. 6%、隔離材料1. 8 2. 6% ；b、將a步工序所述的聚乙烯吡咯烷酮K30配制成質量比濃度為10%的水溶液備用；C、將雙氯芬酸鈉與乳糖或預交化淀粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入b步工序所制備的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其制成顆?；蛭⑼瑁稍锖髠溆?；d、奧美拉唑或其鈉鹽與甘露醇、滑石粉、磷酸二氫鈉混合，加入b步工序所制備的1/2 量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其制成顆?；蛭⑼?，干燥后備用；e、用95%乙醇或無水乙醇分別將腸衣材料、隔離材料配制成質量比濃度為4-8%的腸衣溶液和隔離層溶液；f、用隔離層溶液將雙氯芬酸鈉顆?；蛭⑼璋潞螅儆媚c衣溶液包衣，制得雙氯芬酸鈉腸溶顆粒或微丸備用；g、用隔離層溶液奧美拉唑或其鈉鹽顆?；蛭⑼璋潞?，再用腸衣溶液包衣，制得奧美拉唑腸溶顆?；蛭⑼鑲溆?；h、將制備好的奧美拉唑腸溶顆?；蛭⑼枧c雙氯芬酸鈉腸溶顆?；蛭⑼杌旌?，壓片或裝膠囊。
5.根據(jù)權利要求4所述的復方雙氯芬酸鈉緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述的a 步為稱取以下質量百分比的組分雙氯芬酸鈉28. 5%，奧美拉唑或其鈉鹽7. 6%，甘露醇8. 0%、滑石粉8. %、聚乙烯吡咯烷酮K30 1. 5%、磷酸二氫鈉1. 2%、乳糖10. 4%、羥丙基甲基纖維素5. 0%、微晶纖維素25%、腸衣材料2. 4%、隔離材料2. 4%。
6.根據(jù)權利要求4或5所述的復方雙氯芬酸鈉緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述的腸衣材料是丙烯酸樹脂II號、鄰苯二甲酸二乙酯按照重量份比為100 :4、配比的混合物。
7.根據(jù)權利要求4或5所述的復方雙氯芬酸鈉緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述的隔層材料為羥丙基甲基纖維素。
8.根據(jù)權利要求4或5所述的復方雙氯芬酸鈉緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述的g步是將制備好的奧美拉唑奧美拉唑腸溶顆粒或微丸壓片形成第一層，再在第一層基礎上壓雙氯芬酸鈉腸溶顆粒或微丸得到復方雙層片。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復方雙氯芬酸鈉緩釋制劑及其制備方法，該復方制劑由以下質量百分比的組分構成雙氯芬酸鈉20~30%，奧美拉唑或其鈉鹽4~8%，余量為藥劑學上允許的輔料；該復方制劑的制備方法為將雙氯芬酸鈉和奧美拉唑分別制成腸溶顆粒或微丸，將制備好的奧美拉唑腸溶顆粒或微丸與雙氯芬酸鈉腸溶顆?；蛭⑼杌旌?，壓片或裝膠囊。本發(fā)明方法所制備的復方雙氯芬酸鈉腸溶緩釋片或腸溶緩釋膠囊，其中的奧美拉唑主藥是以常規(guī)釋放度進行釋藥，而雙氯芬酸鈉則從制劑中緩慢釋放。由此奧美拉唑或其鹽可首先釋放發(fā)揮保護胃腸道粘膜的作用，從而防止雙氯芬酸鈉在釋藥過程中刺激患者胃腸道粘膜，降低了雙氯芬酸鈉的胃腸道不良反應發(fā)生率。
文檔編號A61P29/00GK102526049SQ20121002464
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月4日 優(yōu)先權日2012年2月4日
發(fā)明者劉軍鋒, 姜海, 孔德憲, 張綱 申請人:神威藥業(yè)有限公司