專利名稱：頭孢噻呋的水性懸浮注射液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種頭孢噻呋的水性懸浮液及其制備方法，特別是指一種以水為載體的頭孢噻呋的水性懸浮注射液及其制備方法。
背景技術：
頭孢噻呋(Ceftiofur, CEF)是獸醫(yī)專用的第三代頭孢類抗菌素,是第一個動物專用的頭孢類抗生素。頭孢噻呋的抗菌譜廣，抗菌活性強，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及一些厭氧菌均有極強的抗菌活性，不易產(chǎn)生耐藥菌株和交叉耐藥性，對于多種動物敏感菌引起的各種感染有良好的效果。因此，頭孢噻呋在治療畜禽疾病方面得到了廣泛的應用。頭孢噻呋在水中的穩(wěn)定性較差，如《新的第三代頭孢菌素一頭孢噻呋》，王付民等公開了頭孢噻呋水溶液不穩(wěn)定，在15-30°C僅可保存12h。因此，現(xiàn)有頭孢噻呋注射液均為油性混懸液，中國專利CN101406447A公開了一種復方頭孢噻呋油混懸注射液，其中使用了中性大豆油作為油膠；中國專利CN 101485628A介紹了一種長效頭孢噻呋混懸注射液及其制備方法，其中在大豆油中使用了磷脂、山梨醇高級脂肪酸酯。因此，上述頭孢噻呋混懸液的輔料的主要成分依然為油性輔料，多為注射用植物油或注射用礦物油，黏度偏大，不易抽取和注射，造成使用不便；同時因為注射用植物油或注射用礦物油的成本較高，因而造成了產(chǎn)品成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的主要目的在于提供一種頭孢噻呋的水性懸浮液，其含微粉化的頭孢噻呋原料5% 20% ff/V0優(yōu)選地，本發(fā)明所述的水性懸浮液還含有溶于水的賦形劑8% 15% W/V，懸浮劑5% 25% W/V，助懸劑 0.1% 0.5% W/V，余量為注射用水。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的頭孢噻呋原料為頭孢噻呋的常見存在形式，包括頭孢噻呋、鹽酸頭孢噻呋、頭孢噻呋晶體游離酸、頭孢噻呋鈉；更優(yōu)選地，所述頭孢噻呋原料為頭孢噻呋晶體游離酸。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的微粉化的頭孢噻呋原料中，其粒徑小于20 μ m且大于2 μ m的顆粒，占頭孢噻呋原料總體積的90%。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的溶于水的賦形劑為葡萄糖、葡萄糖酸、葡萄糖酸鈉、檸檬酸鈉、山梨醇、PEG6000、聚乙烯吡咯烷酮的一種或幾種組成。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的聚乙烯吡咯烷酮為可注射用的聚乙烯吡咯烷酮K30。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的懸浮劑為由葡萄糖、多元醇、檸檬酸鈉或水果酸或它們的鹽的一種或幾種組成。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的助懸劑為羧甲基纖維素鈉。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的頭孢噻呋的水性懸浮液還包括pH緩沖劑。更優(yōu)選地，本發(fā)明所述的pH緩沖劑為磷酸二氫鉀或磷酸二氫鈉0.1% 0.5% W/V。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的水性懸浮液還含有非離子表面活性劑。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的表面活性劑為卵磷脂0.1% 0.5% W/V。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的水性懸浮液還包含抗氧劑、抗菌劑、防腐劑。本發(fā)明還提供了一種根據(jù)權利要求1-13任意一項所述的頭孢噻呋的水性懸浮液的制備方法，包括以下步驟:a.將所述懸浮劑、助懸劑溶解于適量注射用水中，加入所述的表面活性劑，混合均勻；b.將微粉化的頭孢噻呋原料加入上述溶液中，混勻，在無菌環(huán)境下加入膠體磨中，充分混勻；c.加注射用水至100%體積，混勻，分裝，即得。優(yōu)選地，本發(fā)明所述方法中，在步驟a)中還含有溶于水的賦形劑8% 15% W/V，懸浮劑5% 25% W/V，助懸劑0.1% 0.5% W/V，余量為注射用水。優(yōu)選地，本發(fā)明所述方法中，在步驟a)中所述的溶于水的賦形劑為葡萄糖、葡萄糖酸、葡萄糖酸鈉、檸檬酸鈉、山梨醇、PEG6000、聚乙烯吡咯烷酮的一種或幾種組成。優(yōu)選地，本發(fā)明所述方法中，在步驟a)中所述的聚乙烯吡咯烷酮為可注射用的聚乙烯吡咯烷酮K30。優(yōu)選地，本發(fā) 明所述方法中，在步驟a)中所述的懸浮劑為由葡萄糖、多元醇、檸檬酸鈉或水果酸或它們的鹽的一種或幾種組成。優(yōu)選地，本發(fā)明所述方法中，在步驟a)中所述的助懸劑為羧甲基纖維素鈉。優(yōu)選地，本發(fā)明所述方法中，在步驟a)中所述的水性懸浮液還含有表面活性劑，更優(yōu)選地為非離子型表面活性劑。優(yōu)選地，本發(fā)明所述方法中，在步驟a)中所述的表面活性劑為卵磷脂0.1 %
0.5% ff/Vo優(yōu)選地，本發(fā)明所述方法中，在步驟a)中還添加了 pH緩沖劑以及抗氧化劑、抗菌劑和/或防腐劑等注射液常用添加劑。優(yōu)選地，本發(fā)明所述方法中，在步驟a)中所述的頭孢噻呋的水性懸浮液還包括pH緩沖劑。更優(yōu)選地，本發(fā)明所述的pH緩沖劑為磷酸二氫鉀或磷酸二氫鈉0.1% 0.5% W/V。優(yōu)選地，本發(fā)明所述方法中，在步驟b)中所述的頭孢噻呋原料為頭孢噻呋的常見存在形式，包括頭孢噻呋、鹽酸頭孢噻呋、頭孢噻呋晶體游離酸、頭孢噻呋鈉；更優(yōu)選地，所述頭孢噻呋原料為頭孢噻呋晶體游離酸。更優(yōu)選地，本發(fā)明所述方法中，在步驟b)中的頭孢噻呋原料為含微粉化的頭孢噻呋原料5% 20% ff/V0優(yōu)選地，本發(fā)明所述方法中，在步驟b)中所述的微粉化的頭孢噻呋原料中，其粒徑小于20 μ m且大于2 μ m的顆粒，占頭孢噻呋原料總體積的90%。由上可以看出，本發(fā)明提供了一種水溶解度差的頭孢噻呋的水性混懸懸浮液，不同于以往的頭孢噻呋的油性混懸液，沒有添加任何有機溶劑，基本上是純的水溶液，至少有以下的優(yōu)點:1.本發(fā)明的頭孢噻呋的水性混懸懸浮液的黏度更小，更方便抽取和注射，解決了現(xiàn)有技術的頭孢噻呋油性混懸液黏度普遍偏大，使用不方便的問題；2.本發(fā)明的頭孢噻呋的水性混懸懸浮液由于沒有使用油性混懸劑的油性溶劑或有機溶劑，刺激性更小，對畜禽的疼痛感更??；3.本發(fā)明的頭孢噻呋的水性混懸懸浮液的溶劑水比油性混懸劑的油性溶劑，來源更廣，價格也更便宜，可以大大節(jié)約成本。4.本發(fā)明的頭孢噻呋的水性混懸懸浮液，由于使用了水溶性的賦形劑可以避免頭孢噻呋溶解于水中，提高頭孢噻呋的水性混懸懸浮液的穩(wěn)定性，延長保質(zhì)日期；此外本發(fā)明的頭孢噻呋的水性混懸懸浮液還具有更佳的懸浮性；5.本發(fā)明的頭孢噻呋的水性混懸懸浮液的藥效釋放更加緩慢，具有明顯的長效作用。


圖1為本發(fā)明制備的頭孢噻呋水性懸浮液與市售鹽酸頭孢噻呋油性混懸液的藥時曲線圖。
具體實施例方式本發(fā)明的“水性”是指為基本上是純的水溶液，沒有另外添加任何有機溶劑或油性溶劑。本發(fā)明的頭孢噻呋的水性懸浮液，主要是應用于制備注射用的組合物，如畜禽的含頭孢噻呋的水性懸浮液的注射液。顯然，以下其他形式的另外應用也是可行的，即用于獸醫(yī)用途的可稀釋在飲用水或藥劑中穩(wěn)定的含頭孢噻呋的水性懸浮液。本發(fā)明的所述頭孢噻呋原料必須是無菌的。藥物顆粒的大小決定著藥物溶解時的比表面積,而根據(jù)大結晶規(guī)律:Sv = 6/d(其中Sv為比表面積，d為平均粒徑)。藥物粒徑越小，藥物吸收越快；相應的藥物粒徑越大,藥物吸收越慢。因此為了延長吸收時間，藥物的粒徑越大越好。但是隨著粒徑增大，混懸液中藥物粒子的沉降速率增大，混懸液的穩(wěn)定性將降低，必須權衡藥物顆粒的大小與沉降速率間的關系。因此，本發(fā)明的所述頭孢噻呋原料還必須經(jīng)過微粉化，優(yōu)選地大于或等于頭孢噻呋原料總體積的100%的頭孢噻呋原料由粒徑小于50 μ m的顆粒組成；同樣適宜的微粉化等級，為大于或等于頭孢噻呋原料總體積的90%的頭孢噻呋原料，由粒徑為優(yōu)選地由小于20 μ m且大于2 μ m的顆粒組成，更優(yōu)地由小于5 μ m且大于2 μ m的顆粒組成。在上述顆粒的粒徑范圍內(nèi)，本發(fā)明的水性混懸液均具有較佳的穩(wěn)定性和懸浮性，因此，在保持上述粒徑范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的頭孢噻呋原料的大小進行調(diào)整，以獲得更佳初始藥物釋放速度或延長藥物釋放時間。粉碎原料的方法很多，如選擇常見的粉碎機或研磨等方法，本發(fā)明實施例中使用了粉碎設備為QYF-2600型氣流粉碎機(昆山密友機械制造有限公司生產(chǎn))。本發(fā)明的頭孢噻呋水性混懸液還含有懸浮劑，如葡萄糖、多元醇、檸檬酸鈉或水果酸或它們的鹽的一種或幾種作為懸浮劑，均可獲得較好的懸浮效果。優(yōu)選的懸浮劑是葡萄糖、山梨醇、檸檬酸鈉中的一種或兩種組合。
本發(fā)明的頭孢噻呋水性混懸液還含有助懸劑，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉。羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)的用量為0.1% 0.5% (W/V)。更優(yōu)選的羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)的用量為 0.2% 0.4% (W/V)。本發(fā)明的頭孢噻呋水性混懸液選擇使用水溶性的賦形劑，這是因為頭孢噻呋在水中微溶，而研究資料表明，頭孢噻呋在水中的穩(wěn)定性較差。因此，為了避免頭孢噻呋在水中發(fā)生的溶解作用，本發(fā)明選擇水溶性的賦形劑，使其溶解在水溶液中并形成良好的分子膜，這樣就以分子膜的形式包裹在頭孢噻呋周圍，使頭孢噻呋與水性溶劑完全分離，從而完全阻止了頭孢噻呋在水性載體中的溶解。因此，本發(fā)明的賦形劑為水溶解性好的賦形劑，優(yōu)選為葡萄糖、葡萄糖酸、葡萄糖酸鈉、檸檬酸鈉、山梨醇、PEG6000、聚乙烯吡咯烷酮的一種或幾種組成；更優(yōu)選地，本發(fā)明的賦形劑為聚乙烯吡咯烷酮；最優(yōu)地，本發(fā)明的賦形劑為聚乙烯吡咯烷酮K30?！吨腥A人民共和國獸藥典》規(guī)定，獸用注射液的PH值允許范圍為4.0 9.0。因此，為了控制頭孢噻呋水性混懸液的PH值達到規(guī)定的4.0 9.0，本發(fā)明的頭孢噻呋水性混懸液使用了 PH緩沖劑，可以將水性載體的PH控制在5 8，最優(yōu)選為5 7的pH緩沖劑均可以在本發(fā)明的獸用注射液中使用。優(yōu)選地，本發(fā)明的PH緩沖劑為0.1^-0.5% (W/V)的磷酸二氫鉀或鈉組成，更優(yōu)選的PH緩沖劑為磷酸二氫鉀，其優(yōu)選的用量為0.3% W/V。為了減少本發(fā)明的頭孢噻呋水性混懸液的表面張力，本發(fā)明中使用了適量的表面活性劑，可減小水性載體的表面張力，此外，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)表面活性劑可以作為頭孢噻呋的潤濕劑，同時改善混懸液的外觀性狀以及掛壁性。優(yōu)選的表面活性劑是非離子型的，例如膽堿、卵磷脂、泊洛沙姆、司盤、吐溫等非離子表面活性劑。本發(fā)明中優(yōu)選的表面活性劑是卵磷月旨，優(yōu)選的用量為0.1 % 0.5% (W/V)，更優(yōu)選的用量為0.3% (W/V)。本發(fā)明的頭孢噻呋的水性混懸液還可以含有獸藥領域中常用輔料，如水溶性抗氧劑和抗菌防腐劑等注射液中常用的添加劑。本發(fā)明實施例中使用的抗氧劑的種類包括偏亞硫酸氫鈉、亞磷酸鈉、甲醛次硫酸鈉等常用的抗氧劑，優(yōu)選的抗氧劑種類為偏亞硫酸氫鈉，優(yōu)選的用量為0.01% 0.0 5% (W/V)。同時水性混懸液中需添加適當?shù)姆栏瘎?，常用的抗菌防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯0.1 %和對羥基苯甲酸丙酯0.05%。為使本發(fā)明更加容易理解，下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，下列實施例中未提及的具體實驗方法，按照本領域普通技術人員所熟知實驗方法進行。實施例1本發(fā)明的頭孢噻呋水性混懸液中水溶性的賦形劑的選擇1.不含賦形劑的頭孢噻呋水性混懸液中頭孢噻呋的溶解度將頭孢噻呋(洛陽惠中獸藥有限公司生產(chǎn)，批號:20100801)置于25±2°C的IOOml注射用水中，室溫下放置2小時，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘。放置2小時完畢，觀察。頭孢噻呋沉于注射用水底部，無法懸浮。將溶液過濾，取濾液，按照《中華人民共和國獸藥典》頭孢噻呋含量測定項下的方法，用HPLC測定溶液中頭孢噻呋的含量。通過測定，頭孢噻呋在注射用水中的含量為98.2mg/ml。因此，不含賦形劑的頭孢噻呋水性混懸液中頭孢噻呋的溶解度較差。而且，頭孢噻呋在水中的穩(wěn)定性較差。因此，不含賦形劑的頭孢噻呋水性混懸液不適合作為注射劑或口服劑使用。
2.含易溶于水的賦形劑的頭孢噻呋水性混懸液的頭孢噻呋的溶解度的比較本實施例中用于篩選的賦形劑選擇了:葡萄糖、糖酸、果糖及其鹽、檸檬酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、多元醇、水果酸及其鹽等。分別將上述的賦形劑制備成25°C的飽和溶液，將頭孢噻呋(洛陽惠中獸藥有限公司生產(chǎn)批號:20100801)置于上述飽和溶液中，室溫下放置2小時，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘。放置2小時完畢將溶液過濾，取濾液，按照《中華人民共和國獸藥典》頭孢噻呋含量測定項下的方法，用HPLC測定溶液中頭孢噻呋的含量。如下表1:表I易溶于水的賦形劑頭孢噻呋水性混懸液的頭孢噻呋的溶解度的比較
權利要求
1.一種頭孢噻呋的水性懸浮液，其特征在于，所述的水性懸浮液含微粉化的頭孢噻呋原料5% 20% ff/Vo
2.根據(jù)權利要求1所述頭孢噻呋水性懸浮液，其特征在于，所述的頭孢噻呋原料為頭孢噻呋的常見存在形式，包括頭孢噻呋、鹽酸頭孢噻呋、頭孢噻呋晶體游離酸、頭孢噻呋鈉，其中，優(yōu)選頭孢噻呋晶體游離酸。
3.根據(jù)權利要求1所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特征在于，所述的微粉化的頭孢噻呋原料中，其粒徑小于20 μ m且大于2 μ m的顆粒，占頭孢噻呋原料總體積的90%。
4.根據(jù)權利要求1所述的水性懸浮液，其特征在于，所述的水性懸浮液還含有溶于水的賦形劑8% 15%1/^，懸浮劑5% 25%1八，助懸劑0.1% 0.5%W/V，余量為注射用水。
5.根據(jù)權利要求1所述的頭孢噻呋 的水性懸浮液，其特征在于，所述的溶于水的賦形齊U為葡萄糖、葡萄糖酸、葡萄糖酸鈉、梓檬酸鈉、山梨醇、PEG6000、聚乙烯吡咯烷酮的一種或幾種組成。
6.根據(jù)權利要求1所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特征在于，所述的聚乙烯吡咯烷酮為可注射用的聚乙烯吡咯烷酮K30。
7.根據(jù)權利要求1所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特征在于，所述的懸浮劑為由葡萄糖、多元醇、檸檬酸鈉或水果酸或它們的鹽的一種或幾種組成。
8.根據(jù)權利要求1所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特征在于，所述的助懸劑為羧甲基纖維素鈉。
9.根據(jù)權利要求1所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特征在于，所述的頭孢噻呋的水性懸浮液還包括pH緩沖劑。
10.根據(jù)權利要求9所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特征在于，所述的pH緩沖劑為磷酸二氫鉀或磷酸二氫鈉0.1 % 0.5% W/V。
11.根據(jù)權利要求1所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特征在于，所述的水性懸浮液還含有表面活性劑。
12.根據(jù)權利要求1所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特征在于，所述的表面活性劑為卵磷脂0.1% 0.5% ff/Vo
13.根據(jù)權利要求1所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特征在于，所述的水性懸浮液還包含抗氧劑、抗菌劑、防腐劑。
14.一種根據(jù)權利要求1-13任意一項所述的頭孢噻呋的水性懸浮液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: a.將所述懸浮劑、助懸劑溶解于適量注射用水中，加入所述的表面活性劑，混合均勻； b.將微粉化的頭孢噻呋原料加入上述溶液中，混勻，在無菌環(huán)境下加入膠體磨中，充分混勻； c.加注射用水至100%體積，混勻，分裝，即得。
15.根據(jù)權利要求14所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特征在于，所述的水性懸浮液還添加了 PH緩沖劑以及抗氧化劑、抗菌劑和/或防腐劑等注射液常用添加劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種頭孢噻呋的水性懸浮液，其包含微粉化的頭孢噻呋原料5％～20％W/V，溶于水的賦形劑8％～15％W/V，懸浮劑5％～25％W/V，助懸劑0.1％～0.5％W/V，余量為注射用水。不同于以往的頭孢噻呋的油性混懸液，本發(fā)明的頭孢噻呋的水性懸浮液沒有添加任何有機溶劑，基本上是純的水溶液，解決了目前市售的頭孢噻呋油性混懸液黏度普遍偏大，使用不方便的問題。
文檔編號A61K9/10GK103191057SQ20121000198
公開日2013年7月10日 申請日期2012年1月5日 優(yōu)先權日2012年1月5日
發(fā)明者張許科, 劉興金, 張曉會 申請人:洛陽惠中獸藥有限公司