用于患者解毒的靶向磁性增強(qiáng)系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】一種用于去除患者毒性的靶向/磁性增強(qiáng)系統(tǒng)和方法。所述系統(tǒng)包括用于生物流體循環(huán)的第一流體回路和用于生物流體共循環(huán)的第二流體回路。所述第一流體回路包括（按照以下順序）：第一流體回路入口（10），包括一個或多個用于分離生物流體和磁性微球的元件的設(shè)備，以及第一流體回路出口（13）。第二流體回路開始于第一流體回路入口（10）之后并終止于第一流體回路出口（13）之前。所述的系統(tǒng)和方法能用于快速有效地去除患者體內(nèi)的毒素、傳染性病原體、過敏原、癌細(xì)胞和其他不需要的物質(zhì)并提供體外血液或血漿處理。
【專利說明】用于患者解毒的靶向磁性增強(qiáng)系統(tǒng)
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于患者解毒的系統(tǒng)和方法。
【背景技術(shù)】
[0002]快速有效地去除患者體內(nèi)有毒物質(zhì)的能力可以挽救生命。在許多情況下，甚至痕量水平的毒物(如蛇毒)都是致命的。此外，有效去除腫瘤細(xì)胞，尤其是轉(zhuǎn)移細(xì)胞的能力具有很大的醫(yī)療前景。因此，能夠以特異性的、快速有效的方式去除人體內(nèi)毒素和癌細(xì)胞的新一代系統(tǒng)和方法具有極大需求。
[0003]簡要說明
[0004]本發(fā)明提供了通過生物流體的體外循環(huán)來去除患者體內(nèi)有毒物質(zhì)的系統(tǒng)和方法。一方面，本發(fā)明提供了一種靶向磁性增強(qiáng)系統(tǒng)，它可以快速有效地去除患者體內(nèi)的毒素、傳染性病原體、過敏原、癌細(xì)胞、和其他不需要的物質(zhì)。同時還提供了本發(fā)明所述系統(tǒng)的各組件。
[0005]在優(yōu)選的實施方式中，所述靶向磁性增強(qiáng)系統(tǒng)提供了利用循環(huán)血液和/或血漿的患者體外治療方法。
[0006]在一種實施方式中,所述祀向磁性增強(qiáng)系統(tǒng)包括: [0007]反應(yīng)室，所述反應(yīng)室包括:
[0008]用于接收來自受試者的生物流體的第一流體回路入口，
[0009]用于生物流體返回受試者的第一流體回路出口，
[0010]允許生物流體流出反應(yīng)室并進(jìn)入第二流體回路的第二流體回路出口，和
[0011]用于來自第二流體回路的生物流體返回反應(yīng)室的第二流體回路入口 ；
[0012]磁性微球貯存器，所述磁性微球能夠特異性地捕獲生物流體中待去除的靶分子；和
[0013]包含一個或多個用于分離磁性微球和生物流體的元件的設(shè)備，該設(shè)備允許生物流體通過卻阻止磁性微球通過，從而防止磁性微球進(jìn)入受試者；
[0014]其中，所述系統(tǒng)包括用于生物流體循環(huán)的第一流體回路，并且所述第一流體回路包括，按如下順序:第一流體回路入口，反應(yīng)室，所述的設(shè)備，和第一流體回路出口 ；并且
[0015]其中，所述系統(tǒng)包括用于生物流體和微球進(jìn)入、通過和離開反應(yīng)室共同循環(huán)的第二流體回路，其中所述第二流體回路開始于第一流體回路入口之后并且終止于第一流體出口之前，其中所述貯存器沿著第二流體回路設(shè)置。
[0016]在優(yōu)選的實施方式中，磁性微球的表面結(jié)合有能與生物流體中的靶分子特異性結(jié)合的抗體。
[0017]在一種【具體實施方式】中，多個本發(fā)明所述的系統(tǒng)串聯(lián)連接。
[0018]本發(fā)明另一方面提供了一種通過受試者生物流體的體外循環(huán)來去除受試者體內(nèi)靶分子的方法。在一種實施方式中，所述方法包括:
[0019]a)接收受試者的生物流體，其中所述生物流體中包含待去除的靶分子；[0020]b)提供能夠與生物流體中待去除的靶分子特異性結(jié)合的磁性微球；
[0021]c)引導(dǎo)所述生物流體和所述磁性微球進(jìn)入系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括:
[0022]反應(yīng)室，所述反應(yīng)室包括:
[0023]用于接收受試者生物流體的第一流體回路入口，
[0024]用于生物流體再循環(huán)返回受試者的第一流體回路出口，
[0025]允許生物流體流出反應(yīng)室并進(jìn)入第二流體回路的第二流體回路出口，和
[0026]用于來自第二流體回路的生物流體返回反應(yīng)室的第二流體回路入口 ；
[0027]磁性微球貯存器，所述磁性微球能與生物流體中的靶分子特異性結(jié)合；和
[0028]包含一個或多個用于分離磁性微球和生物流體的元件的的設(shè)備，該設(shè)備允許生物流體通過卻阻止磁性微球通過，從而防止磁性微球進(jìn)入受試者；
[0029]其中，所述系統(tǒng)包括用于生物流體循環(huán)的第一流體回路，并且所述第一流體回路包括，按如下順序:第一流體回路入口，反應(yīng)室，所述的設(shè)備，和第一流體回路出口 ；并且
[0030]其中，所述系統(tǒng)包括用于生物流體和微球進(jìn)入、通過和離開反應(yīng)室共同循環(huán)的第二流體回路，其中所述第二流體回路開始于第一流體回路入口之后并且終止于第一流體出口之前，其中所述貯存器沿著第二流體回路設(shè)置；和
[0031]d)使生 物流體返回到受試者。
[0032]附圖簡要說明
[0033]圖1示意性地說明了本發(fā)明靶向磁性增強(qiáng)系統(tǒng)的一種實施方式。
[0034]圖2是本發(fā)明反應(yīng)室的一種實施方式。
[0035]圖3是本發(fā)明過濾元件的一種實施方式。
[0036]圖4是本發(fā)明過濾元件的一種實施方式。
[0037]圖5是本發(fā)明靶向磁性增強(qiáng)系統(tǒng)的一種實施方式的剖視圖。
[0038]圖6是過濾元件的一種實施方式，所述過濾元件包括多個過濾管。
[0039]圖7是本發(fā)明過濾管的一種實施方式。
[0040]圖8是本發(fā)明反應(yīng)室的一種實施方式。
[0041]圖9是本發(fā)明反應(yīng)室的一種實施方式。
[0042]圖10是本發(fā)明反應(yīng)室的一種實施方式。
[0043]圖11示意性地說明了本發(fā)明靶向磁性增強(qiáng)系統(tǒng)的一種實施方式。
[0044]圖12是用于分離生物流體和磁性微球的裝置的一種實施方式。
[0045]圖13是用于分離生物流體和磁性微球的裝置的一種實施方式。
[0046]圖14是用于分離生物流體和磁性微球的裝置的一種實施方式。
[0047]圖15是采用了外部磁體的反應(yīng)室的一種實施方式。
[0048]詳細(xì)說明
[0049]本發(fā)明提供了通過生物流體的體外循環(huán)來使患者解毒的系統(tǒng)和方法。一方面，本發(fā)明提供了一種靶向特異性、磁性增強(qiáng)系統(tǒng)，它能夠以一種靶向特異性方式快速有效地去除患者體內(nèi)的毒素、傳染性病原體、過敏原、癌細(xì)胞和其他不需要的物質(zhì)。還提供了本發(fā)明所述系統(tǒng)的組件。在優(yōu)選的實施方式中，所述靶向磁性增強(qiáng)系統(tǒng)提供了體外血液或血漿處理方法。本發(fā)明另一方面提供了一種通過受試者生物流體的體外循環(huán)去除受試者體內(nèi)靶分子的方法。[0050]有利的是，本發(fā)明能夠以一種安全和靶向特異性的方式快速有效地去除患者體內(nèi)的有毒物質(zhì)和癌細(xì)胞。本發(fā)明對血液癌和/或淋巴增殖性疾病的治療特別有用。
[0051]用于去除有毒物質(zhì)的靶向磁性增強(qiáng)系統(tǒng)
[0052]本發(fā)明的一方面提供了一種靶向磁性增強(qiáng)系統(tǒng)，它能夠快速有效地去除患者體內(nèi)的毒素、傳染性病原體(包括病毒，細(xì)菌，真菌和其他微生物)、過敏原、癌細(xì)胞和其他不需要的物質(zhì)。在優(yōu)選的實施方式中，所述靶向磁性增強(qiáng)系統(tǒng)提供了體外血液或血漿處理方法。
[0053]在一種實施方式中,所述祀向磁性增強(qiáng)系統(tǒng)包括:
[0054]反應(yīng)室，所述反應(yīng)室包括: [0055]用于接收受試者生物流體的第一流體回路入口，
[0056]用于生物流體返回受試者的第一流體回路出口，
[0057]允許生物流體流出反應(yīng)室并進(jìn)入第二流體回路的第二流體回路出口，和
[0058]用于來自第二流體回路的生物流體返回反應(yīng)室的第二流體回路入口 ；
[0059]磁性微球貯存器，所述磁性微球能特異性地捕獲生物流體中待去除的靶分子；和
[0060]包含一個或多個用于分離生物流體和磁性微球的元件的設(shè)備，所述設(shè)備允許生物流體通過卻阻止磁性微球通過，從而防止磁性微球進(jìn)入受試者；
[0061]其中所述系統(tǒng)包括用于生物流體循環(huán)的第一流體回路，并且所述第一流體回路包括，按照如下順序:第一流體回路入口，反應(yīng)室，所述設(shè)備，和第一流體回路出口 ；并且
[0062]其中所述系統(tǒng)包括用于生物流體和所述微球進(jìn)入、通過、和離開反應(yīng)室共同循環(huán)的第二流體回路，其中第二流體回路開始于第一流體回路入口之后并終止于第一流體出口之前，其中所述貯存器沿著第二流體回路設(shè)置。
[0063]在優(yōu)選的實施方式中，所述生物流體為血液(包括全血，血漿，和血清)。
[0064]在一種【具體實施方式】中，多個本發(fā)明所述系統(tǒng)可以串聯(lián)連接。
[0065]在一種實施方式中，所述第二流體回路終止于所述用于分離生物流體和磁性微球的設(shè)備之前。在一種實施方式中，所述設(shè)備可以是，例如，一種基于尺寸的過濾器和一種能夠捕獲磁性微球的基于磁性的裝置。
[0066]在一種實施方式中，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括一個能夠捕獲磁性微球的基于磁性的裝置，其中所述基于磁性的裝置沿著第二流體回路設(shè)置。優(yōu)選的，所述基于磁性的裝置連接有一個閥門。優(yōu)選的，所述閥門能夠以可控的方式開啟或關(guān)閉以去除用過的結(jié)合了靶分子的磁性微球。
[0067]從第二流體回路中去除的、用過的、結(jié)合了靶分子的磁性微球可被清除。在一種供選擇的實施方式中，用過的磁性微球可以回收利用。在一種實施方式中，所述基于磁性的裝置與一個能夠?qū)⒋判晕⑶蚪Y(jié)合的靶分子移除的回收裝置連接，其中所述的回收裝置被設(shè)置成以連續(xù)或可控的方式來接收捕獲的結(jié)合有靶分子的磁性微球。在一種實施方式中，所述回收裝置中含有高濃度的可結(jié)合靶分子的分子。在一種實施方式中，所述回收裝置沿著第二流體回路設(shè)置，從而所回收的磁性微球可被返回到第二流體回路中。
[0068]在某些實施方式中，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括一個或多個閥門，所述閥門包括，但不限于，
[0069]a)與第一流體回路入口連接的閥門，其中所述閥門的設(shè)置用以防止生物流體和/或磁性微球流入受試者；[0070]b)與第一流體回路出口連接的閥門；
[0071]c)與第二流體回路出口連接的閥門；
[0072]d)與第二流體回路入口連接的閥門；
[0073]e)與所述用于分離生物流體和磁性微球的設(shè)備連接的閥門；和
[0074]f)與貯存器連接的閥門。
[0075]優(yōu)選的，控制所述閥門來獲得期望的開啟/關(guān)閉時間。
[0076]在一種實施方式中，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括能促進(jìn)混合進(jìn)而促進(jìn)生物流體(如血液)和磁性微球相互作用的技術(shù)手段。在一種實施方式中，以期望的方式提供了一個磁場來攪拌磁性微球。所述磁場可由一個或多個位于反應(yīng)室內(nèi)部或外部的磁體來產(chǎn)生。在一種實施方式中，所述反應(yīng)室包括一個攪拌元件對磁性微球和/或生物流體進(jìn)行連續(xù)或周期性的攪拌。攪拌器可以是任何合適的形狀(如條狀，珠狀)并且可由任何合適的材料制成(如金屬，塑料)。攪拌過程的工作條件如多維、速率和持續(xù)時間可以進(jìn)行專門設(shè)計以滿足充分混合的要求。
[0077]在一種實施方式中，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括清洗裝置和/或廢液收集器。
[0078]在一種實施方式中，本發(fā)明并不包括中國實用新型專利號ZL200520040240.0中所公開的循環(huán)血液免疫靶向治療裝置。
[0079]用于分離生物流體和磁性微球的設(shè)備
[0080]本發(fā)明所述系統(tǒng)包括能夠有效分離生物流體(如血液)和磁性微球的設(shè)備。所述設(shè)備允許生物流體或其中的成分(如血細(xì)胞)通過，但是卻阻止磁性微球通過。
[0081]在一種實施方式中，提供了用于分離磁性微球和生物流體的過濾元件。所述過濾元件可以由任何合適的材料制作。在一種實施方式中，所述過濾元件由一種半透膜制作。
[0082]在一種實施方式中，孔徑尺寸大于待返回受試者的生物流體中的非靶標(biāo)成分的尺寸，但是小于磁性微球。在一種實施方式中，孔徑尺寸約大于7，8，9，10，13，15，17，20，25，30，50，或60 μ m (以直徑而言)。在一種實施方式中，孔徑尺寸約小于9，10，11，12，14，16，18，20，30，40，60，或80 μ m(以直徑而言)。在一種實施方式中，孔徑尺寸為約10至約80，約10至約70，約10至約50，約10至約40，約8至約30，約10至約20，約10至約15，約15至約30，或約20至約30 μ m (以直徑而言)。
[0083]在一種實施方式中，所述過濾元件是以一種防止磁性微球進(jìn)入受試者的方式設(shè)置。在一種實施方式中，所述過濾元件位于反應(yīng)室內(nèi)并且是以一種將反應(yīng)室完全分隔成單獨(dú)隔室的方式設(shè)置。因此，磁性微球被限制在一個封閉的流體回路中無法與受試者接觸，而生物流體(如血液)可以自由地通過過濾元件返回受試者。
[0084]本發(fā)明過濾元件的示例性實施方式如圖3和圖4所示。
[0085]在一種實施方式中，提供了用于分離生物流體和磁性微球的基于磁性的裝置。所述基于磁性的裝置能夠捕獲磁性微球，但不捕獲或吸附生物流體或其中的成分(如血細(xì)胞)。當(dāng)生物流體和磁性微球的混合物通過所述基于磁性的裝置時，磁性微球被捕獲到基于磁性的裝置中，并由此從生物流體中去除。所述基于磁性的裝置可以位于反應(yīng)室的內(nèi)部或外部。基于磁性的分離裝置的示例性實施方式如圖12和圖13所示。
[0086]在一種實施方式中，提供了用于去除用過的磁性微球的基于磁性的裝置。在一種【具體實施方式】中，所述基于磁性的裝置沿著第二流體回路設(shè)置，在第二流體回路中生物流體與磁性微球一起循環(huán)。
[0087]循環(huán)儀
[0088]在一種實施方式中，通過使用循環(huán)儀，磁性微球新鮮源可被泵入并沿著流體回路循環(huán)，并且隨后在每個治療周期結(jié)束時排出流體回路。在一種實施方式中，所述循環(huán)儀是一臺泵。在一種實施方式中，一臺循環(huán)儀與一條流體路徑或多條流體路徑連接或者以任何合適的方式沿著一條流體路徑或多條流體路徑設(shè)置，使得流體流動可自動控制。在另一種實施方式中，所述循環(huán)儀可測定輸送流體的體積量。
[0089]在一種實施方式中，所述系統(tǒng)可連接一個或多個泵和閥門以提供對生物流體和/或磁性微球的有效率和有效的自動控制。在一種實施方式中，一個閥門與用來接收受試者生物流體的第一流體回路入口連接，配置該閥門以防止流體和磁性微球流回受試者。在一種實施方式中，一個閥門與磁性微球貯存器連接，使得磁性微球可在期望的時間點(diǎn)和/或期望的流速釋放。在一種實施方式中，一個閥門與用來捕獲用過的、結(jié)合了靶分子的基于磁性的裝置(如磁體)連接，并且該閥門可定期打開以在期望的時間點(diǎn)去除用過的磁性微球。磁性微球和生物流體的流量可自動控制或者也可由最終用戶控制。
[0090]監(jiān)控器和傳感器
[0091]在一種實施方式中，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括一個或多個傳感器。在一種實施方式中，所述傳感器能夠探測磁性微球在生物流體中的存在。在一種實施方式中，傳感器位于分離生物流體和磁性微球的裝置的下游。如果探測出返回的生物流體中含有磁性微球，則該生物流體將不會輸送到受試者， 但會被送回捕獲磁性微球的裝置。在一種實施方式中，所提供的傳感器用來探測信號，例如，磁性微球和/或生物流體的流量、壓力、PH值和/或流速。在一種實施方式中，由傳感器探測到的信號被發(fā)送到閥門或循環(huán)儀，從而流體(如血液，治療性溶液，及它們的混合物)的進(jìn)入、釋放和/或流速能夠以期望的方式控制。
[0092]透析設(shè)備
[0093]在一種實施方式中，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括用來調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)含量并去除受試者體內(nèi)不需要的小分子物質(zhì)的設(shè)備(比如透析器)。在一種實施方式中，所述透析設(shè)備與反應(yīng)室連接。在一種實施方式中，透析溶液或其他治療成分可通過輸入組件注入反應(yīng)室，所述輸入組件與磁性微球的輸入組件相同或不同。在另一種實施方式中，可加入緩沖劑如磷酸鹽和碳酸氫鹽。
[0094]根據(jù)本發(fā)明所述的有用的透析液可以包含滲透劑，如右旋糖和/或電解質(zhì)，所述電解質(zhì)包括，但不限于鈣、鈉和鉀。
[0095]在一種實施方式中，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括可有效去除生物流體中諸如碳、脲和氨等不需要的物質(zhì)的吸附或粘合材料。所述吸附/粘合材料是本領(lǐng)域已知的。例如，可以結(jié)合脲的材料包括，但不限于含有苯甲酰甲醛的烯基芳族聚合物和含有三羰基官能團(tuán)的聚合材料。
[0096]革巴向特異性磁性微球
[0097]在一種實施方式中，本發(fā)明提供了磁性微球用來特異性結(jié)合，進(jìn)而捕獲顯示出特定表面抗原類型的靶分子或細(xì)胞。靶分子可以是任何不需要的物質(zhì)，包括但不限于蛋白質(zhì)、多肽、配體、抗體、抗原、糖蛋白、激素、毒素、化合物、核酸分子(包括單鏈DNA，雙鏈DNAJPRNA )、碳水化合物、脂質(zhì)和傳染性病原體。[0098]在一種實施方式中，本發(fā)明所述磁性微球的表面包覆有能與靶標(biāo)特異性結(jié)合的分子(例如，抗原，抗體，受體，配體，核酸分子)。在一種實施方式中，磁性微球的表面進(jìn)一步共價結(jié)合了 _0H，-C00H，和/或-NH基團(tuán)以促進(jìn)和穩(wěn)定與源于蛋白質(zhì)的靶分子的相互作用。在一種實施方式中，所述磁性微球還包覆有額外的治療劑。
[0099]所述的磁性微球可以是任何適于實施本發(fā)明的尺寸。在一種實施方式中，磁性微球大于生物流體中的顆粒尺寸或其中的細(xì)胞和非細(xì)胞成分(如血細(xì)胞)的尺寸。在一種實施方式中，磁性微球的尺寸范圍約為0.2至100 μ m。在一種實施方式中，磁性微球的尺寸約大于 10，12，15，17，20, 22，25，30, 35，40, 50, 60,或 70 μ m (以直徑而言)。在一種實施方式中，磁性微球的尺寸約小于13，15，17，20，25，30，40，50，60，70，80，90，或IOOym(以直徑而言)。在一種實施方式中，磁性微球的尺寸為約10至約100，約10至約90，約10至約70，約10至約50，約10至約30，約10至約20，約15至約30，約10至約15，約15至約20，或約20至約30 μ m (以直徑而言)。
[0100]在一種實施方式中，所述磁性微球可由如下元素制成，包括但不限于稀土元素(如釹和釤)、化合物(如釹-鐵-硼和釤-鈷)以及鐵磁材料(如鐵、坡莫合金、超導(dǎo)磁合金、鈷、鎳、鋼和鋁鎳鈷合金)。在一種實施方式中，根據(jù)本發(fā)明所述的有用的磁性微球包括任何在磁場影響下可引起移動的顆粒。
[0101]在一種實施方式中，所述磁性微球不會與健康的、非靶標(biāo)血細(xì)胞特異性結(jié)合，包括但不限于健康的紅血細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、血小板以及其中的細(xì)胞和非細(xì)胞成分。在一種實施方式中，所述磁性微球不會與健康的、非靶標(biāo)細(xì)胞特異性結(jié)合，包括但不限于健康的粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、凝血細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞。
[0102]在一種實施方式中，所述靶分子是一種有毒物質(zhì)(或其中的表位)，包括但不限于動物、植物和/或合 成毒素，包括但不限于蛇毒、蜘蛛毒、蝎毒和蘑菇毒素。
[0103]在一種實施方式中，所述靶分子是一種展示于癌細(xì)胞表面的表位，所述癌細(xì)胞包括但不限于乳腺、肺、結(jié)腸、胃、食道、骨骼、骨髓、腹和肝癌細(xì)胞。在一種【具體實施方式】中，所述靶分子是一種展示于血液系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞和/或淋巴增生性障礙癌細(xì)胞表面的表位，所述血液系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞和/或淋巴增生性障礙癌細(xì)胞包括但不限于白血病、淋巴瘤、淋巴細(xì)胞性白血病、急性和慢性髓細(xì)胞性白血病、骨髓增生異常綜合征、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的細(xì)胞。在一種【具體實施方式】中，所述靶分子是一種展示于轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞表面的表位。在一種【具體實施方式】中，所述靶分子是一種展不于癌癥干細(xì)胞表面的表位。
[0104]在一種實施方式中，所述靶分子是激素，例如生長因子(如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF))、激酶、細(xì)胞因子和促炎劑。
[0105]在一種實施方式中，所述祀分子是一種展不于病毒包膜和/或病毒的核酸分子的表位，所述病毒包括但不限于呼吸道合胞病毒、鼻病毒、HIV病毒、肝炎病毒、腫瘤病毒、人類T淋巴細(xì)白血病病毒I型(HTLV-1)、牛白血病病毒(BLV)、Epstein-Barr病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疫病毒2、冠狀病毒和脊髓灰質(zhì)炎病毒。
[0106]在一種實施方式中，所述靶分子是一種細(xì)菌抗原和/或細(xì)菌的核酸分子，所述細(xì)菌包括但不限于那些在如下細(xì)菌種類中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌，包括沙眼衣原體、肺炎衣原體、結(jié)核分枝桿菌和幽門螺桿菌。[0107]在一種實施方式中，所述磁性微球附著有能與靶標(biāo)抗原(如蛋白質(zhì)，肽)特異性結(jié)合的抗體、抗體片段或其融合蛋白。
[0108]根據(jù)本發(fā)明適用的抗體可以是各種形式的，包括完整免疫球蛋白，抗體片段(如Fab，F(xiàn)ab’，F(xiàn)(ab’ )2)，包含片段的Fv區(qū)，和類似的片段，以及包含可變區(qū)的互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)的單鏈抗體，和類似的形式。本發(fā)明范圍內(nèi)的抗體可以是任何同型抗體，包括IgG, IgA, IgE, IgD,和 IgM0 IgG 同型抗體可進(jìn)一步細(xì)分成 IgGl, IgG2, IgG3,和 IgG4 亞型。IgA抗體可進(jìn)一步細(xì)分成IgAl和IgA2亞型。
[0109]在一種實施方式中，本發(fā)明所述的磁性微球包覆有能在嚴(yán)格條件下與靶標(biāo)核酸分子雜交的核酸分子。在另一種實施方式中，所述磁性微球包覆有對靶分子具有特異性的核酸適體。
[0110]在一種實施方式中，本發(fā)明所述的磁性微球包覆有與祀標(biāo)核酸分子全長或一個片段互補(bǔ)的核酸分子。在一種實施方式中，本發(fā)明所述的磁性微球包覆有的核酸分子與革巴標(biāo)核酸分子至少有 10，20，30，40，50，60，70，80，90，100，200，300，400，500，600，700，800，900，1000, 1500, 2000, 2500,或3000個連續(xù)核苷酸是互補(bǔ)的。
[0111]這里所說的雜交的“嚴(yán)格”條件是指，雜交過程通常在20_25°C、低于DNA雜交體的解鏈溫度(TM)下，在 6x SSPE, 5x 鄧哈特溶液(5x Denhardt's solution),0.1%SDS, 0.lmg/mL變性DNA中進(jìn)行。所述解鏈溫度，Tm,由下面的通式描述(Beltz等，1983):
[0112]Tm=81.5C+16.6Log[Na+] +0.41 (%G+C) -0.61 (% 甲酰胺)-600/ 以堿基對計的雙鏈體長度
[0113]洗滌通常如下所述進(jìn)行:
[0114](I)室溫下在Ix SSPE, 0.1%SDS中洗兩次，每次15分鐘(低嚴(yán)格性洗滌)。
[0115](2) Tm-20°C下在0.2x SSPE, 0.1%SDS中洗15分鐘(中度嚴(yán)格性洗滌)
[0116]在一種實施方式中，本發(fā)明所述的磁性微球包覆有能與靶標(biāo)配體結(jié)合的受體分子。在另一種實施方式中，本發(fā)明所述的磁性微球包覆有能與靶標(biāo)受體結(jié)合的配體。
[0117]“特異性結(jié)合”或“特異性”是指抗體或其他試劑能夠?qū)ｉT地與一種抗原上展示的表位結(jié)合，而對其他蛋白質(zhì)或肽具有相對少的非特異性親和力。特異性可通過結(jié)合或競爭性結(jié)合試驗相對測定，例如使用Biacore儀器。特異性可以精確計算，例如通過比較與特異性抗原結(jié)合和與其他不相關(guān)的分子非特異性結(jié)合的親和力/親合力，得出與兩者結(jié)合的比例是約10:1，約20:1，約50:1，約100:1，10000:1或更大的比例。
[0118]通過生物流體的體外循環(huán)去除有毒物質(zhì)的方法
[0119]本發(fā)明另一方面提供了一種通過生物流體的體外循環(huán)去除受試者體內(nèi)靶分子的方法。生物流體的體外循環(huán)是由本發(fā)明所述的靶向磁性增強(qiáng)系統(tǒng)提供的。在實施方式中，所述方法包括:
[0120]a)接收受試者的生物流體，其中所述生物流體包括待去除的靶分子；
[0121]b)提供能夠與生物流體中待去除的靶分子特異性結(jié)合的磁性微球；
[0122]c)將生物流體和磁性微球?qū)胂到y(tǒng)，所述系統(tǒng)包括:
[0123]反應(yīng)室，所述反應(yīng)室包括:
[0124]用于接收來自受試者的生物流體的第一流體回路入口，
[0125]用于生物流體返回受試者的第一流體回路出口，[0126]允許生物流體流出反應(yīng)室并進(jìn)入第二流體回路的第二流體回路出口，和
[0127]用于來自第二流體回路的生物流體返回反應(yīng)室的第二流體回路入口 ；
[0128]磁性微球貯存器，所述磁性微球能與生物流體中待去除的靶分子特異性結(jié)合；和
[0129]包括一個或多個用來分離生物流體和磁性微球的元件的設(shè)備，其中所述設(shè)備允許生物流體通過卻阻止磁性微球通過，并由此阻止磁性微球進(jìn)入受試者；
[0130]其中所述系統(tǒng)包括用于生物流體循環(huán)的第一流體回路，并且所述生物流體回路包括，按如下順序:第一流體回路入口，反應(yīng)室，所述設(shè)備，和第一流體回路出口 ；并且
[0131]其中所述系統(tǒng)包括用于生物流體和微球進(jìn)入，通過，和離開反應(yīng)室共同循環(huán)的第二流體回路，其中所述第二流體回路開始于第一流體回路入口之后并且終止于第一流體回路出口之前，其中所述貯存器沿著第二流體回路設(shè)置；和
[0132]d)使生物流體返回到受試者。
[0133]在一種實施方式中，本發(fā)明提供了一種用多個本發(fā)明所述系統(tǒng)去除受試者體內(nèi)靶分子的方法，其中所述多個系統(tǒng)以串聯(lián)方式連接。在一種實施方式中，所述方法的步驟(C)包括:將受試者的生物流體導(dǎo)入多個系統(tǒng)，其中多個治療系統(tǒng)以串聯(lián)方式連接。
[0134]術(shù)語“受試者”，如本文所用，表示一種有機(jī)體，包括哺乳動物例如靈長類動物?？梢詮谋景l(fā)明方法獲益的哺乳動物種類包括，但不限于，猿，黑猩猩，猩猩，人，猴子；以及家養(yǎng)和/或?qū)嶒瀯游锢绻?，貓，馬，牛，豬，綿羊，山羊，雞，小鼠，大鼠，豚鼠，和倉鼠。通常，受試者是人。
[0135]在一種實施方式中，所述生物流體包括，但不限于血液、淋巴液、血清、血漿。在優(yōu)選的實施方式中，所述生物流體是血液(包括全血、血清和血漿)。
[0136]成分(compositions)
[0137]本發(fā)明考慮范圍內(nèi)的成分包括所述磁性微球和可選擇性添加的對實施本發(fā)明有用的試劑。在一種實施方式中，所述成分包括一種生理上可耐受的載體。
[0138]如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”、“生理上可耐受的”以及其語法變體，當(dāng)它們指的是成分、載體、稀釋劑和試劑時，可互換使用并且表示該物質(zhì)能夠施用于哺乳動物?；钚猿煞挚膳c賦形劑混合，所述賦形劑是藥學(xué)上可接受的并且與活性成分兼容同時用量適合在本文所述的治療方法中使用。合適的賦形劑有，例如水、鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇或類似物以及它們的混合物。合適的藥物載體的例子在E.W.馬汀所著的“雷明登藥物科學(xué)”中有描述。此外，如果需要，所述成分可以包含微量的增強(qiáng)活性成分工作效率的輔助物質(zhì)，如潤濕劑或乳化劑，PH緩沖劑以及類似物。
[0139]盡管在某些實施方式中，本發(fā)明所述的系統(tǒng)和方法用于提供體外血液治療，但應(yīng)當(dāng)容易理解的是本發(fā)明的有益效果延伸到其他生物流體的治療。
【具體實施方式】
[0140]下面的實施例用來說明實施本發(fā)明的操作過程。這些實施例不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明。
[0141]實施例1
[0142]圖1是本發(fā)明靶向磁性增強(qiáng)系統(tǒng)的一種實施方式的示意圖。所述系統(tǒng)包括:輸送血液的泵(I)，反應(yīng)室(2),用于提供未反應(yīng)的磁性微球的忙存器(3),磁體(4),用于輸送磁性微球的泵(5 )，過濾元件(6 )，透析設(shè)備(7 )，裝置清洗組件(8 )，和廢液收集器(9 )。所述系統(tǒng)的各個組件可通過導(dǎo)管或任何允許血液和/或磁性微球通過的方式連接。
[0143]反應(yīng)室通過第一流體回路入口(10)接收來自患者(18)的未處理血液。處理過的血液最終通過第一流體回路出口(13)返回患者。反應(yīng)室(2)的上游設(shè)置了泵(I)以促進(jìn)患者血液的流入。在一種實施方式中，入口(10)連接有一個閥門以阻止流體(包括血液)和磁性微球通過入口(10)流出反應(yīng)室。所述反應(yīng)室還包括一個用于接收新鮮的、未反應(yīng)的磁性微球的第二流體回路入口(11)和一個使磁性微球流出反應(yīng)室的第二流體回路出口(12)。如圖1所不，患者血液輸入反應(yīng)室的方向和磁性微球輸入反應(yīng)室的方向相反。這種逆流流動促進(jìn)了血細(xì)胞和磁性微球之間的相互作用。
[0144]如圖1所示，提供了一條閉合的用于磁性微球進(jìn)入(通過入口(11))、通過和流出(通過出口(12))反應(yīng)室如此循環(huán)的第二流體回路。所述第二流體回路不僅允許磁性微球和血液連續(xù)循環(huán)，還允許快速有效地去除失效的磁性微球。沿著第二流體回路設(shè)置了泵(5)促使磁性微球單向流動。貯存器(3)，用于提供未反應(yīng)的磁性微球新鮮源，位于反應(yīng)室的上游。優(yōu)選的，所述貯存器連接有一個閥門以便磁性微球可在一個期望的時間點(diǎn)并以可控的方式釋放入第二流體回路。在患者血液被輸入反應(yīng)室之前，磁性微球可沿著第二流體路徑連續(xù)地自循環(huán)。在患者血液輸入反應(yīng)室之后，血細(xì)胞也能與磁性微球一起沿著第二流體路徑循環(huán)；血細(xì)胞和磁性微球的共循環(huán)使得血細(xì)胞和磁性微球之間有充分的相互作用。在一種實施方式中，磁體(4)沿著第二流體回路設(shè)置。所述磁體捕獲磁性微球，但不吸引患者的血細(xì)胞。優(yōu)選的，一個閥門與磁體連接。所述閥門可以定期地打開使得失效的磁性微球可從第二流體回路中去除；與此同時，新鮮的、未反應(yīng)的磁性微球可從貯存器添加到回路中。
[0145]過濾元件(6)被用于防止磁性微球進(jìn)入患者。所述過濾元件允許患者血細(xì)胞通過，但完全阻塞了磁性微球的通道。在圖1所示的實施方式中，所述過濾元件以密封的方式設(shè)置于反應(yīng)室的內(nèi)壁，并且將反應(yīng)室分隔成兩個單獨(dú)的隔室。用這種方法，磁性微球被限制于上部隔室中，并且不能進(jìn)入下部隔室。血細(xì)胞可以通過過濾元件并自由地進(jìn)入流體回路與磁性微球反應(yīng)。
[0146]所述過濾元件可以 是各種形狀并且能夠以多種方式設(shè)置。圖3示出了過濾元件的一種實施方式，是一種環(huán)形結(jié)構(gòu)，并且能夠以將反應(yīng)室分隔成單獨(dú)隔室的方式設(shè)置。圖4示出了過濾元件的另一種實施方式，這是一種盤繞的中空管。盤管的一個腔連接于第二流體回路入口(11)，同時另一個腔連接于第二流體回路出口(12)。用這種方法，一條用于磁性微球共循環(huán)的閉合第二流體回路就形成了。磁性微球被限制在由過濾元件、磁體、泵、貯存器和連接上述組件的導(dǎo)管所形成的第二流體路徑內(nèi)。
[0147]在如圖1所示的優(yōu)選的實施方式中，透析設(shè)備(7)連接于反應(yīng)室的下部隔室。所述透析設(shè)備中包含有多個由半透膜制成的毛細(xì)管(14)。在一種實施方式中，所述半透膜可以通過擴(kuò)散、對流和/或吸收去除血液中不需要的物質(zhì)，例如毒素、污染物、脂質(zhì)和代謝的毒性產(chǎn)物(如尿素，肌酐，氨和尿酸)。在一種實施方式中，有效量的透析液可被加入透析設(shè)備中以從血液中去除過量的水、和/或調(diào)節(jié)電解質(zhì)的濃度和/或含量，所述電解質(zhì)包括但不限于鈣、鈉和鉀。水、脂類和電解質(zhì)含量也可通過超濾和/或滲透壓調(diào)節(jié)。
[0148]在一種實施方式中，所述透析設(shè)備(7)與廢液收集器(9)連接。用這種方法，廢液可通過出口(17)從血液處理裝置中去除。所述透析設(shè)備還與清洗組件(8)連接。泵(15)被提供用于將清洗成分通過入口(16)泵入透析設(shè)備。所述透析設(shè)備進(jìn)一步包括一個第一流體回路出口( 13)用于處理過的血液返回患者。
[0149]圖2示出了反應(yīng)室的一個實施方式。
[0150]實施例2
[0151]圖5示出了所述靶向磁性增強(qiáng)系統(tǒng)的一種實施方式的剖視圖。所述系統(tǒng)包括反應(yīng)室(2)，用于抽送未處理血液的泵(1)，用于抽送處理過的血液的泵(19)，提供未反應(yīng)的磁性微球的貯存器(3)，磁體(4)，用于抽送磁性微球的泵(5)，和過濾元件(6)。所述系統(tǒng)的各個組件可通過導(dǎo)管連接或者通過任何允許血液和/或治療液通過的方式連接。
[0152]反應(yīng)室通過第一流體回路入口( 10)接收來自患者(18)的未處理血液，并通過第一流體回路出口將處理過的血液返回患者。在一種實施方式中，第一流體回路入口(10)連接有一個閥門以防止血液和磁性微球通過入口(10)流出反應(yīng)室。泵(1，19)被提供用于控制血液進(jìn)入、通過和流出反應(yīng)室。反應(yīng)室還包括一個用于接收新鮮的、未反應(yīng)的磁性微球的第二流體回路入口(11)，和一個允許磁性微球流出反應(yīng)室的第二流體回路出口(12)。如圖5所示，患者血液輸入反應(yīng)室的方向和磁性微球輸入反應(yīng)室的方向相反。這種逆流流動促進(jìn)了血細(xì)胞和磁性微球之間的相互作用。
[0153]一條閉合的第二流體回路被提供用于磁性微球進(jìn)入(通過入口(11))、通過和流出(通過出口(12))反應(yīng)室如此循環(huán)。沿著第二流體回路設(shè)置了泵(5)以使磁性微球單向流動。貯存器(3)用于提供未反應(yīng)的磁性微球新鮮源，位于反應(yīng)室的上游。優(yōu)選的，所述貯存器連接有一個閥門以便磁性 微球在期望的時間點(diǎn)并以可控的方式釋放入第二流體回路。在患者的血液輸入反應(yīng)室之前，磁性微球可連續(xù)地沿著第二流體路徑自循環(huán)。在患者血液輸入反應(yīng)室之后，血細(xì)胞也可與磁性微球一起沿著第二流體路徑循環(huán)。在一種實施方式中，磁體(4)沿著第二流體回路設(shè)置。優(yōu)選的，一個閥門與磁體連接。所述閥門可定期打開由此去除第二流體回路中用過的磁性微球；與此同時，新鮮的、未反應(yīng)的磁性微球可從貯存器添加到回路中。
[0154]過濾元件(6)被提供用于防止磁性微球進(jìn)入患者。所述過濾元件允許患者血細(xì)胞通過，卻完全阻止了磁性微球通過。在如圖5所示的實施方式中，過濾元件包括多個過濾管。過濾管的頂部腔與第二流體回路入口(12)連通，磁性微球通過過濾管的頂部腔流入反應(yīng)室。過濾管的底部腔與第二流體回路出口(12)連通，磁性微球通過過濾管的底部腔流出反應(yīng)室。用這種方法，磁性微球不能通過第一流體回路入口(10)和出口(13)離開反應(yīng)室進(jìn)入患者體內(nèi)。
[0155]圖6示出了過濾元件的一個實施方式，包括多個過濾管。圖7示出了過濾管的一個實施方式。圖8示出了反應(yīng)室的一個實施方式。
[0156]實施例3
[0157]圖9示出了反應(yīng)室的一個實施方式，所述反應(yīng)室包括用于磁性微球的第二流體回路入口(11)，用于第二種治療液流入或排放物質(zhì)(如氣體)的腔(20)，用于血液的第一流體回路入口( 10)，用于磁性微球的第二流體回路出口( 12)，用于血液的第一流體回路出口，頂部蓋子(21)，主反應(yīng)室(23)，過濾元件(6)，和底部蓋子(22)。在實施方式中，一個閥門連接于所述入口( 10)以防止流體(包括血液)和磁性微球通過入口( 10)離開反應(yīng)室。所述過濾元件(6)以密閉的方式設(shè)置于反應(yīng)室的內(nèi)壁，并將反應(yīng)室分隔成一個上部隔室和一個下部隔室。用這種方法，磁性微球被限制于上部隔室內(nèi)并且無法進(jìn)入患者。血細(xì)胞可以通過過濾元件并自由地進(jìn)入流體回路與磁性微球反應(yīng)。
[0158]在治療過程中，患者血液通過血液入口( 10)進(jìn)入反應(yīng)室，并且處理過的血液通過出口(13)返回患者。磁性微球通過入口(11)進(jìn)入反應(yīng)室，并且通過出口(12)離開反應(yīng)室。為了促進(jìn)血細(xì)胞和磁性微球之間的相互作用，用于血液的入口(10)設(shè)置于用于磁性微球的入口(11)和出口(12)之間，由此形成了血液-磁性微球的渦流。處理過的血液流過過濾元件并且通過血液出口(13)離開反應(yīng)室。在一種實施方式中，所述底部蓋子(22)包括一個光滑的，凸的內(nèi)表面和一個與出口( 13)連接的槽。所述槽加快了處理過的血液返回患者。
[0159]圖10示出了反應(yīng)室的另一種實施方式。
[0160]實施例4
[0161]圖11示意性地說明了本發(fā)明所述靶向磁性增強(qiáng)系統(tǒng)的一種實施方式。血液處理裝置包括反應(yīng)室(2)，用于儲存處理過的患者血液的第一容器(24)，用于輸送處理過的血液返回患者的泵(19)，用于輸送未處理的血液到反應(yīng)室的泵(1)，用于輸送磁性微球的泵(5)，第一監(jiān)控器(26)，磁體(4)，用于暫時儲存患者血液的第二容器(25)，第二監(jiān)控器
(27)，和過濾元件(6)。
[0162]所述反應(yīng)室通過第一流體回路入口( 10)接收來自患者的未處理血液，處理過的血液通過第一流體回路出口(13)返回患者。泵(1，19)被提供用于促進(jìn)血液流進(jìn)入、通過和流出反應(yīng)室。在一種實施方式中，一個閥門連接于入口( 10)以防止流體(包括血液)和磁性微球通過入口(10)離開反應(yīng)室。所述反應(yīng)室還包括一個用于新鮮的、未反應(yīng)的磁性微球的第二流體回路入口(1 1)，一個允許磁性微球流出反應(yīng)室的第二流體回路出口(12)，和一個用于接收第二種治療液或用于排放物質(zhì)(如氣體)的腔(20)。泵(5)沿著流體回路設(shè)置以促使磁性微球單向流動。
[0163]過濾元件(6)被提供用于防止磁性微球進(jìn)入患者。如圖11所示，所述過濾元件以一種密封的方式設(shè)置于反應(yīng)室的內(nèi)壁，并將反應(yīng)室分隔成一個上部隔室和一個下部隔室。用這種方法，磁性微球被限制于上部隔室并且無法進(jìn)入患者。血細(xì)胞可通過所述過濾元件并且自由地進(jìn)入流體回路與磁性微球反應(yīng)。
[0164]在血液離開反應(yīng)室之后，它經(jīng)過第一監(jiān)控器(26)、磁體(4)、第二監(jiān)控器(27)，在返回患者之前可能暫時地儲存于第二血液容器(25)。所述磁體(4)捕獲磁性微球，但不會吸引其他流體成分，例如患者血細(xì)胞。在一種實施方式中，所述磁體(4)連接于第一血液容器(25)。所述監(jiān)控器(26，27)探測血液是否含有磁性微球。如果所述第二監(jiān)控器(27)探測到磁性微球的存在，血液將被返回到磁體(4)直到所有磁性微球完全從血液中去除。
[0165]實施例5
[0166]本實施例說明了各種用于分離血液和磁性微球裝置的實施方式。血細(xì)胞可用多種方法從磁性微球中分離。在一種實施方式中，使用過濾兀件分離磁性微球和血細(xì)胞，它完全阻塞了磁性微球的通道，卻保證血細(xì)胞通過所述過濾元件。在另一種實施方式中，使用捕獲磁性微球的磁體分離磁性微球和血細(xì)胞，但不會吸引其他流體成分，例如患者血細(xì)胞。在一種實施方式中，血液處理裝置包括多個過濾元件和/或磁體用來分離血液和磁性微球。
[0167]圖12和13示出了分離裝置的一個實施方式。如圖13所示，所述分離裝置包括基于磁性的轉(zhuǎn)盤(28)、與轉(zhuǎn)盤連接的導(dǎo)管(29，30)和用于儲存磁性微球的容器(31)。在一種實施方式中，血液和磁性微球的混合物通過導(dǎo)管(29)流入基于磁性的轉(zhuǎn)盤(28)。所述轉(zhuǎn)盤
(28)的轉(zhuǎn)動方向與流體流動方向一致。當(dāng)流體混合物流過轉(zhuǎn)盤時，磁性微球附著在連接于轉(zhuǎn)盤的導(dǎo)管底部并進(jìn)入容器(31)。磁體不會影響血液流動；因此，血液流過導(dǎo)管并通過導(dǎo)管(30)返回患者。
[0168]圖14示出了分離裝置的另一個實施方式，包括磁體(32)、設(shè)置于磁體頂部的容器
(33)、與容器底部連接的導(dǎo)管(34)和與容器頂部連接的導(dǎo)管(35)。導(dǎo)管(34)允許包含血液和磁性微球的流體混合物流入容器，同時導(dǎo)管(35)允許血液流出容器。磁體(32)產(chǎn)生磁場以捕獲磁性微球于容器(33)底部。磁體不會影響血液流動；因此，血液通過導(dǎo)管(35)流出反應(yīng)室。
[0169]實施例6
[0170]圖15示出了反應(yīng)室的一個實施方式，其采用了一個外部磁體。所述磁體產(chǎn)生一個磁場因此在反應(yīng)過程中可連續(xù)攪拌磁性微球。
[0171]如圖15所不,所述反應(yīng)室包括用于血液的第一流體回路入口( 10),用于磁性微球的第二流體回路入口(11)，用于磁性微球的第二流體回路出口(12)，用于血液的第一流體回路出口(13)，頂部蓋子(21)，主反應(yīng)室(23)，過濾元件(6)，底部蓋子(22)，電磁線圈(36)，和磁性半環(huán)(37)。
[0172]處理過程中，患者血液通過入口(10)輸入反應(yīng)室，同時磁性微球通過入口(11)和出口(12)循環(huán)著進(jìn)入、通過和離開反應(yīng)室。這種方式允許血液和磁性微球逆流流動。在一種實施方式中，一個閥門連接于入口( 10)以防止流體(包括血液)和磁性微球通過入口( 10)流出反應(yīng)室。血液流過過濾元件(6)，并通過出口(13)離開反應(yīng)室。
[0173]應(yīng)當(dāng)理解的是本文 所描述的實施例和實施方式只是起到了說明的目的，在此基礎(chǔ)上的各種修改和變化是提示給本領(lǐng)域技術(shù)人員的，并且是包含在本申請的精神和范圍以及所附權(quán)利要求的權(quán)限范圍之內(nèi)的。此外，本文所公開的任何發(fā)明或?qū)嵤┓绞降娜魏我鼗蛳拗瓶梢耘c本文所公開的任何和/或所有要素或限制(單一的或組合的)或任何其他發(fā)明或?qū)嵤┓绞浇M合。并且所有這樣的組合都是在本發(fā)明可預(yù)期的范圍內(nèi)同時不局限于此。
【權(quán)利要求】
1.一種用于去除受試者靶分子的靶向特異性磁性增強(qiáng)系統(tǒng)，包括: 反應(yīng)室，所述反應(yīng)室包括: 用于接收受試者生物流體的第一流體回路入口， 用于生物流體返回受試者的第一流體回路出口， 允許生物流體流出反應(yīng)室并進(jìn)入第二流體回路的第二流體回路出口，和 用于生物流體從第二流體回路返回反應(yīng)室的第二流體回路入口； 磁性微球貯存器，所述磁性微球能與生物流體中待去除的靶分子特異性結(jié)合；和包括一個或多個元件的設(shè)備，所述元件用于分離生物流體和磁性微球，其中所述設(shè)備允許生物流體通過但阻止磁性微球通過，并由此防止磁性微球進(jìn)入受試者； 其中所述系統(tǒng)包括一條用于生物流體循環(huán)的第一流體回路，其中所述第一流體回路包括，按照如下順序:第一流體回路入口，反應(yīng)室，所述設(shè)備，和第一流體回路出口 ；并且 其中所述系統(tǒng)包括一條用于生物流體和磁性微球進(jìn)入、通過、和離開反應(yīng)室共循環(huán)的第二流體回路，其中所述第二流體回路開始于第一流體回路入口之后并終止于第一流體回路出口之前，其中所述貯存器沿著第二流體回路設(shè)置。
2.按照權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中生物流體為血液。
3.按照權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中第二流體回路終止于第一流體回路中的所述設(shè)備之前。
4.按照權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括能夠捕獲磁性微球的基于磁性的裝置，其中所述基于磁性的裝置沿著第二流體回路設(shè)置。
5.按照權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括一個或多個如下所述的閥門: a)與第一流體回路入口連接的閥門，其中所述閥門的設(shè)置用以防止生物流體和/或磁性微球流入受試者； b)與第一流體回路出口連接的閥門； c)與第二流體回路出口連接的閥門； d)與第二流體回路入口連接的閥門； e)與第一流體回路中的所述設(shè)備連接的閥門；和 f)與貯存器連接的閥門。
6.按照權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其中一個或多個所述閥門可在期望的時間可控地打開或關(guān)閉。
7.按照權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括一個與沿著第二流體回路設(shè)置的基于磁性的裝置連接的閥門。
8.按照權(quán)利要求7所述的系統(tǒng)，其中所述閥門可在期望的時間可控地打開或關(guān)閉。
9.按照權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述用于分離生物流體和磁性微球的元件選自基于尺寸的過濾器或能夠捕獲磁性微球的基于磁性的裝置。
10.按照權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述第二流體回路進(jìn)一步包括一個能促進(jìn)生物流體和磁性微球混合的元件，其中所述元件選自磁場和/或攪拌元件。
11.按照權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括透析設(shè)備。
12.按照權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括如下所述的一種或多種: a)用于輸送生物流體的循環(huán)儀，其中所述循環(huán)儀沿著第一流體回路設(shè)置；b)用于輸送磁性微球和/或生物流體的循環(huán)儀，其中所述循環(huán)儀沿著第二流體回路設(shè)置； C)能夠探測生物流體中磁性微球的存在的監(jiān)控器，其中所述監(jiān)控器沿著第一流體回路設(shè)置； d)清洗系統(tǒng)的設(shè)備； e)廢液收集器；和 f )探測磁性微球存在的傳感器。
13.按照權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中第二流體回路入口位于接近第一流體回路出口的位置，并且第二流體回路出口位于接近第一流體回路出口的位置，由此在第一流體回路和第二流體回路之間形成逆流流動。
14.一種通過受試者生物流體的體外循環(huán)來去除受試者中靶分子的方法，包括: a)接收受試者生物流體，其中所述生物流體包括一種待去除的靶分子； b)提供能夠與生物流體中待去除的靶分子特異性結(jié)合的磁性微球； c)將生物流體和磁性微球?qū)胂到y(tǒng)，所屬系統(tǒng)包括: 反應(yīng)室，所述反應(yīng)室包括: 用于接收受試者生物流體的`第一流體回路入口， 用于生物流體返回受試者的第一流體回路出口， 用于引導(dǎo)生物流體流出反應(yīng)室并進(jìn)入第二流體回路的第二流體回路出口，和 用于生物流體從第二流體回路返回反應(yīng)室的第二流體回路入口； 磁性微球貯存器，所述磁性微球可與生物流體中待去除的靶分子特異性結(jié)合；和包括一個或多個用以分離生物流體和磁性微球的元件的設(shè)備，其中所述設(shè)備允許生物流體通過卻阻止磁性微球通過，并由此防止磁性微球進(jìn)入受試者； 其中所述系統(tǒng)包括一條用于生物流體循環(huán)的第一流體回路，所述第一流體回路包括，按照如下順序:第一流體回路入口，反應(yīng)室，所述設(shè)備，和第一流體回路出口 ；并且 其中所述系統(tǒng)包括一條用于生物流體和磁性微球進(jìn)入、通過、和離開反應(yīng)室共同循環(huán)的第二流體回路，其中所述第二流體回路開始于第一流體回路入口之后并終止于第一流體回路出口之前，其中貯存器沿著第二流體回路設(shè)置；和 d)使生物流體返回受試者。
15.按照權(quán)利要求14所述的方法，其中所述生物流體為血液。
16.按照權(quán)利要求14所述的方法，其中第二流體回路終止于第一流體回路中的所述設(shè)備之前。
17.按照權(quán)利要求14所述的方法，其中所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括一個能夠捕獲磁性微球的基于磁性的裝置，其中所述基于磁性的裝置沿著第二流體回路設(shè)置。
18.按照權(quán)利要求14所述的方法，其中所述用于分離生物流體中磁性微球的元件選自基于尺寸的過濾器或能夠捕獲磁性微球的基于磁性的裝置。
19.按照權(quán)利要求14所述的方法，其中磁性微球的表面包覆有如下所述的至少一種: a)能夠與生物流體中待去除的靶分子特異性地結(jié)合的抗體、抗體片段、或其融合蛋白，其中所述靶分子是一種抗原； b)能夠在嚴(yán)格條件下與靶分子雜交的核酸分子，其中所述靶分子是一種核酸；c)能夠與靶分子結(jié)合的受體，其中所述靶分子是一種配體；和d)能夠與靶分子結(jié)合的配體，其中所述靶分子是一種受體。
20.按照權(quán)利要求14所述的方法，其中所述靶分子選自:a)動物，植物和/或合成的毒素，b)展不于癌細(xì)胞表面的表位，c)激素，d)激酶，e)促炎分子，f)細(xì)胞因子，g)展示于病毒包 膜上的表位，h)病毒核酸分子，i)細(xì)菌核酸分子，或j)細(xì)菌性抗原。
【文檔編號】A61M1/36GK103781500SQ201180071649
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2011年6月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月14日
【發(fā)明者】繆文良, 李偉, 王楠, 繆逸男 申請人:杭州埃夫朗生化制品有限公司