順式3,4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1 ...的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本申請(qǐng)?zhí)峁╉樖?,4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮衍生物及其基本上對(duì)映體純的組合物。這些衍生物包括(+)-(4S,5R)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮、(-)-(4R,5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮，以及其鹽和結(jié)晶。本申請(qǐng)還提供使用所公開(kāi)的化合物和組合物來(lái)激活PPARγ、激活GPR120、抑制炎癥和治療對(duì)PPARγ調(diào)制有反應(yīng)的病癥、對(duì)GPR120調(diào)制有反應(yīng)的病癥，以及代謝障礙例如糖尿病的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】順式3, 4- 二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- (4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1 -酮衍生物、基本上對(duì)映體純的組合物和方法
相關(guān)申請(qǐng)
[0001]本申請(qǐng)要求2010年10月30日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/408，572、2011年3月I日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/448，150和2011年7月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/508，434的權(quán)利。這些臨時(shí)申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)援引包括附圖在內(nèi)全文加入本文。
【背景技術(shù)】
[0002]α酸家族中的最豐富的成員是(-)_潷草酮。之前已報(bào)告了(-)_潷草酮的絕對(duì)構(gòu)型(De Keukeleirel970),以及由_草酮得到的順式和反式異_ α酸的絕對(duì)構(gòu)型的確定(De Keukeleirel971)。
[0003]對(duì)所謂的‘還原的異-α酸’ 一由順式和反式異-α酸得到的還原產(chǎn)物一進(jìn)一步歸類(lèi)。此附加歸類(lèi)取決于飽和鍵的位置和飽和度。由僅將C6羰基還原成羥基而得的化合物種類(lèi)被統(tǒng)稱(chēng)為rho異-α酸(RIAAs)。四氫異-α酸(THIAA)類(lèi)總體是指僅兩個(gè)異戊二烯基均為飽和的那些化合物。相似地，六氫-異-α酸(HIAA)總體是指異-α酸的還原衍生物，其包含在C6的羥基和兩個(gè)異戊二烯基部分的飽和。由于各種短鏈脂肪酸參與相應(yīng)間苯三酚(phlorglucinol)的生物合成途徑中，除了順式和反式非對(duì)映體的存在之外，在這三類(lèi)中的每類(lèi)內(nèi)還有各種同類(lèi)物(Wang2008)。間苯三酹類(lèi)是作為異-α酸前體的α酸的常用前體，該異-α酸轉(zhuǎn)而是還原的α異-酸的前體。
[0004]近來(lái)已表明還原的異-α酸在各種體外和鼠科模型中在肥胖癥、血脂異常和炎癥的治療中具有有益效果。rho異-α酸的同類(lèi)物和立體異構(gòu)體的混合物-稱(chēng)為RIAA-呈現(xiàn)出在被腫瘤壞死因子α (T`NF-α)-刺激的成熟3T3-L1脂肪細(xì)胞中的抗炎活性以及在分化3T3-L1脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)形成活性(Babish2010)。
[0005]四氫異-α酸的同類(lèi)物和立體異構(gòu)體的混合物-稱(chēng)為T(mén)HIAA-在體外抑制脾酪氨酸激酶(Syk)、布魯頓酪氨酸激酶(Btk)、磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3-激酶)和糖原合酶激酶3β (GSK3 β )的活性以及β-連環(huán)蛋白的磷酸化。此外，THIAA抑制破骨細(xì)胞生成，正如RAW264.7細(xì)胞至破骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化減低和減低的TRAP活性以及被抑制的IL-1 β -激活的前列腺素E2、以及RASF中基質(zhì)金屬蛋白酶3、IL-6、IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白I所指示的。此外，在患有膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)的小鼠中，同源物和立體異構(gòu)體的此相同混合物(即，THIAA)顯著地減小關(guān)節(jié)炎指數(shù)并減少骨、關(guān)節(jié)和軟骨退化。當(dāng)用THIAA處理時(shí)這些小鼠中的血清IL-6濃度也以劑量-依賴(lài)性的方式被抑制(Konda2010)。
[0006]與這些研究結(jié)果一致，也已報(bào)告RIAA和THIAA分別抑制在受脂多糖-刺激的RAW264.7巨噬細(xì)胞中的前列腺產(chǎn)生以及抑制可誘導(dǎo)的環(huán)氧合酶_2 (C0X-2)蛋白表達(dá)。除此之外，每一種混合物，即，RIAA和THIAA，分別被報(bào)告以劑量依賴(lài)性方式減低NF- K B核易位和豐度(Tripp2009)。
[0007]RIAA和THIAA的異質(zhì)性妨礙對(duì)各種的同源物和立體異構(gòu)體一存在于RIAA或THIAA混合物中一相對(duì)于它們的個(gè)體乃至相對(duì)生物活性之間的關(guān)系的理解和了解。此外，存在于RIAA和THIAA中的多種化合物之間協(xié)同作用的可能性可很大程度，若非完全地，解釋這些混合物的所觀察到的生物活性。
[0008]為了理解和了解各種的同源物和立體異構(gòu)體相對(duì)于它們的個(gè)體乃至相對(duì)生物活性之間的關(guān)系，至關(guān)重要的是以基本上純和對(duì)映體純的化合物形式獲得所關(guān)注的化合物，并且以基本上純和對(duì)映體純的形式測(cè)定它們的個(gè)體生物活性。此必要性一定是從包含不同分子的混合物的任何異質(zhì)性物質(zhì)(例如，THIAA, RIAA和HHIAA)的生物活性取決于組成該異質(zhì)性物質(zhì)的不同分子的百分比組成、立體化學(xué)、結(jié)構(gòu)及其他性質(zhì)得出的結(jié)論。出于這些原因，存在著制備和純化 用于藥學(xué)組合物和治療的基本上對(duì)映體純的還原的異-α酸衍生物的需要。
[0009]除了此需要之外，還需要以適合于藥物開(kāi)發(fā)中常規(guī)面臨的各種步驟的形式生產(chǎn)基本上純和對(duì)映體純的化合物。有潛力的候選藥物的純結(jié)晶形式的制備有利于藥物開(kāi)發(fā)。一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是候選藥物的化學(xué)和物理性質(zhì)的改進(jìn)的表征。對(duì)結(jié)晶形式而言，通常具有比非晶形形式更有利的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，并且它們通常更易于加工。改進(jìn)的儲(chǔ)藏穩(wěn)定性是通常與結(jié)晶形式相關(guān)的另一優(yōu)點(diǎn)。有潛力的候選藥物的結(jié)晶形式所固有的物理性質(zhì)是在選擇特定的藥物活性成分時(shí)的重要因素。一個(gè)實(shí)例是將有潛力的藥物配制入適合的組合物中用于生產(chǎn)、儲(chǔ)藏和消費(fèi)。具體地，在研磨之前和之后，結(jié)晶固體的可流動(dòng)性大大影響如何在加工和藥劑生產(chǎn)過(guò)程中處理候選藥物的方式。在被研磨的固體形式的顆粒不容易流動(dòng)的情況中，藥物制劑研究員將力圖開(kāi)發(fā)藥物制劑以彌補(bǔ)此困難。這通常包括助流劑例如膠體二氧化硅、滑石和淀粉或堿式磷酸鈣的使用。有潛力的藥物化合物的另一種固態(tài)性質(zhì)是在含水的流體中它的溶解速度。與特定的結(jié)晶多形體相關(guān)的物理性質(zhì)固有地是因?yàn)榻M成該結(jié)晶多形體的晶胞的個(gè)個(gè)分子的空間取向和獨(dú)特的構(gòu)象。特定的結(jié)晶多形體具有一般不同于非晶形形式或另一多形體的獨(dú)特的熱性質(zhì)。
[0010]多形體的熱性質(zhì)利用例如毛細(xì)管法熔點(diǎn)、熱重量分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)進(jìn)行測(cè)量。這些測(cè)量的結(jié)果用來(lái)區(qū)分和鑒定多形體形式的存在并區(qū)別它們彼此。特定的多形體形式一般具有通過(guò)包括但不限于X-射線粉末衍射(XRPD)、單晶X-射線結(jié)晶學(xué)和紅外光譜法的各種技術(shù)可檢測(cè)的不同的結(jié)晶學(xué)性質(zhì)和光譜性質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]在本文中，在某些實(shí)施方式中提供順式3，4- 二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮("KDT500")衍生物和基本上對(duì)映體純的組合物以及包含這些衍生物的藥學(xué)組合物。
[0012]在某些實(shí)施方式中，本文中提供的KDT500衍生物選自具有式I所示結(jié)構(gòu)的(+)-(4S, 5R)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮(〃 (+) -KDT500")、具有式 II 所示結(jié)構(gòu)的(_) - (4R, 5S) -3，4- 二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮(〃(-)-KDT500〃)，以及其鹽和結(jié)晶。
【權(quán)利要求】
1.具有以下結(jié)構(gòu)的(+)-(4S，5R)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)_4_(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮，或者其鹽或結(jié)晶:
2.如權(quán)利要求1所述的(+)-(45，5幻-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4- (4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮的鹽，其中所述鹽選自由鉀鹽、鋁鹽、鈣鹽、銅鹽、胍鹽、鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋅鹽、辛可尼丁鹽、辛可寧鹽和二乙醇胺鹽組成的組。
3.權(quán)利要求2的鹽，其中所述鹽是具有以下結(jié)構(gòu)的鉀鹽:
4.權(quán)利要求3的鉀鹽的結(jié)晶，其中所述結(jié)晶具有單斜晶系空間群P21212，并且晶胞尺寸a = 23.3110(9) A, α =90。, b = 28.9052(12) Α, β=90°，g = 13,6845(5) A，和y =90°。
5.權(quán)利要求4的結(jié)晶，其中所述結(jié)晶具有表2中所示的三維原子坐標(biāo)。
6.如權(quán)利要求1中所述的(+)-(45，5幻-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮或者其鹽或結(jié)晶的基本上對(duì)映體純的組合物。
7.如權(quán)利要求1中所述的⑴-(4S，5R)-3，4- 二羥基-2- (3-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮或者其鹽或結(jié)晶和藥學(xué)可接受的載體的基本上對(duì)映體純的藥學(xué)組合物。
8.權(quán)利要求7的藥學(xué)組合物，其包含權(quán)利要求4的結(jié)晶。
9.一種治療有此需要的對(duì)象中的對(duì)PPAR Y調(diào)制有反應(yīng)的病癥的方法，其包括向所述對(duì)象給藥治療有效量的權(quán)利要求7的藥學(xué)組合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述病癥選自由糖尿病和肥胖癥組成的組。
11.一種治療有此需要的對(duì)象中的對(duì)GPR120調(diào)制有反應(yīng)的病癥的方法，其包括向所述對(duì)象給藥治療有效量的權(quán)利要求7的藥學(xué)組合物。
12.—種治療有此需要的對(duì)象中的代謝障礙的方法，其包括向所述對(duì)象給藥治療有效量的權(quán)利要求7的藥學(xué)組合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述代謝障礙是糖尿病。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述藥學(xué)組合物的給藥導(dǎo)致葡萄糖和/或脂質(zhì)水平下降。
15.—種抑制有此需要的對(duì)象中的炎癥的方法，其包括向所述對(duì)象給藥治療有效量的權(quán)利要求7的藥學(xué)組合物。
16.一種治療有此需要的對(duì)象中的與炎癥相關(guān)的病癥的方法，其包括向所述對(duì)象給藥治療有效量的權(quán)利要求7的藥學(xué)組合物。
17.結(jié)晶(+)_(4S，5R)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮鉀鹽(1:1)。
18.結(jié)晶(-)-(4R，5S) -3，4- 二羥基-2- (3-甲基丁?；?_5_ (3-甲基丁基)_4_ (4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮鉀鹽(1:1)。
【文檔編號(hào)】A61K31/122GK103561730SQ201180063785
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2011年10月28日 優(yōu)先權(quán)日:2010年10月30日
【發(fā)明者】布萊恩·卡羅爾, 加里·達(dá)蘭德, 阿奴拉·德賽, 維拉·康達(dá), 克林頓·J·達(dá)爾伯格, 簡(jiǎn)·厄班 申請(qǐng)人:金戴克斯治療學(xué)有限責(zé)任公司