作為認知和運動功能增強劑的a2a拮抗劑的制作方法【專利摘要】本發(fā)明描述了通過施用有效量的腺苷2a拮抗劑在患有帕金森氏病的患者中誘導認知和運動功能增強的方法。所述腺苷2a拮抗劑可任選地與多巴胺前體（例如左旋多巴）或多巴胺受體激動劑組合施用?！緦＠f明】作為認知和運動功能增強劑的A2A拮抗劑【
技術領域：
】[0001]本公開涉及用于治療與神經(jīng)退行性疾病(例如帕金森氏病)相關的癥狀的方法和藥物組合物。特別地，本公開涉及4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺及其可藥用鹽，以及它們在治療帕金森氏病和其它相關疾病中的用途?！?br>背景技術：
】[0002]帕金森氏病是通常發(fā)生于50歲以上人群的失能的進行性疾病。帕金森氏病的發(fā)生率隨年齡而增加，并且個體發(fā)生該疾病的累積終生風險為約四十分之一。雖然帕金森氏病主要通過其運動癥狀(包括顯著的四肢震顫、運動遲緩、強直和姿態(tài)變化)來定義，但是還有可嚴重影響患者生活質(zhì)量的顯著的行為改變(Jankovic,2008,JNeurolNeurosurgPsychiatry79368-376)。帕金森氏病的非運動癥狀包括睡眠障礙、抑郁、焦慮、精神病和認知衰退?；加信两鹕喜〉幕颊吣X中的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺不足。已將黑質(zhì)的退行及后來黑質(zhì)紋狀體通路的破壞與運動癥狀相關聯(lián)，而且已將基底神經(jīng)節(jié)中多巴胺的損失和紋狀體黑質(zhì)區(qū)的退行與認知衰退及其他非運動癥狀相關聯(lián)?？赡茴~葉中的若干其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)也被破壞，弓丨起帕金森氏病中所述的總體范圍的認知損傷。[0003]左旋多巴(L-多巴或L-3，4-二羥基苯丙氨酸)是多巴胺的直接前體，是治療帕金森氏病最常用的藥物。由于主動運輸通路的飽和度，左旋多巴的生物利用度是劑量依賴的。必須為每名患者仔細滴定左旋多巴的血漿水平以得到最佳治療活性。如果血漿中(因此在腦中)左旋多巴的濃度過低，則患者可經(jīng)歷帕金森氏病癥狀(例如，強直、震顫和運動遲緩)的復發(fā)。另一方面，如果血漿藥物水平過高，則運動波動可成為顯著的副作用。血漿左旋多巴水平的失控波動可極大促使“開-關”波動(運動障礙)的發(fā)生。[0004]另外，在外周組織中，左旋多巴被L-芳香氨基酸脫羧酶(AADC)迅速脫羧為多巴胺。左旋多巴的腸代謝是藥物首次通過損失(firstpassloss)的主要來源，并且只有1%的施用劑量能夠運輸通過血腦屏障。因此，通常將左旋多巴與設計用以抑制其外周脫羧作用的藥物(例如卡比多巴或芐絲肼)一起施用?？ū榷喟秃推S絲肼本身不以顯著程度通過血腦屏障，因此不抑制所需的腦中左旋多巴到多巴胺的轉化。[0005]仍然持續(xù)需要用于治療患有帕金森氏病和相關疾病(包括與這樣的神經(jīng)退行性疾病相關的癥狀)患者的新療法。特別地，目前越來越認識到非運動癥狀(其可影響>50%的帕金森氏病患者)的治療是高度未被滿足的醫(yī)療需要領域。本公開滿足了這些需要。[0006]發(fā)明概述[0007]本公開提供了作為A2a拮抗劑的化合物、包含所述化合物的組合物，及使用所述化合物的方法，包括治療和/或預防由腺苷受體介導的疾病。特別地，本公開提供了通過施用任選地與多巴胺前體或多巴胺受體激動劑組合的A2a拮抗劑來治療與神經(jīng)退行性疾病相關的癥狀的方法和組合物。[0008]因此，在一方面，本公開提供了抑制腺苷受體的方法，其包括使腺苷受體與有效量的對于抑制有效的本公開化合物或組合物接觸。所述方法可以在體外或在體內(nèi)實施，并且可用作治療和/或預防與腺苷受體相關的疾病的治療方法。[0009]在另一方面，本公開涉及用于在患者中治療與神經(jīng)退行性疾病相關的癥狀的方法。本公開的方法包括向患者同時施用治療有效量的至少一種A2a拮抗劑和治療有效量的多巴胺前體或治療有效量的多巴胺受體激動劑。A2a拮抗劑可以是4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)_酰胺，多巴胺前體可以是左旋多巴，多巴胺受體激動劑可以是阿樸嗎啡、普拉克索、溴麥角環(huán)肽、卡麥角林、羅匹尼羅或羅替戈汀。[0010]本公開還涉及用于治療與神經(jīng)退行性疾病相關的癥狀的藥物組合物和用于治療與神經(jīng)退行性疾病相關的癥狀的組合物。組合物包含治療有效量的4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺和治療有效量的多巴胺前體或治療有效量的多巴胺受體激動劑。[0011]本公開還涉及組合物在制備用于治療與神經(jīng)退行性疾病相關的癥狀的藥物中的用途，其中所述組合物包含治療有效量的4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺和治療有效量的多巴胺前體或治療有效量的多巴胺受體激動劑。[0012]本公開還涉及組合物在治療與神經(jīng)退行性疾病相關的癥狀中的用途，其中所述組合物包含治療有效量的4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺和治療有效量的多巴胺前體或治療有效量的多巴胺受體激動劑。[0013]還提供了治療與帕金森氏病相關的至少一種癥狀的方法，其中所述至少一種癥狀可以是認知損傷或衰退、運動癥狀例如震顫、肌僵硬、關節(jié)僵硬、痙攣、低肌肉控制、運動困難、臂強直、腿強直、自主活動(locomotoractivity)減少和運動協(xié)調(diào)，或其任意組合。所述方法包括向患者施用治療有效量的4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，任選地與多巴胺前體(例如左旋多巴)或多巴胺受體激動劑組合。[0014]還提供了治療與帕金森癥相關的至少一種癥狀的方法，其中所述至少一種癥狀可以是認知損傷或衰退、運動癥狀例如震顫、肌僵硬、關節(jié)僵硬、疫攣、低肌肉控制、運動困難、同側旋轉、臂強直、腿強直、減少的自發(fā)活動和運動協(xié)調(diào)，或其任意組合。所述方法包括向患者施用治療有效量的4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，任選地與多巴胺前體(例如左旋多巴)或多巴胺受體激動劑組合?！緦＠綀D】【附圖說明】[0015]圖1說明了與安慰劑(淺色線條)相比，A2a拮抗劑(深色線條)對Go/No-Go任務反應時間的影響，并且示出對于經(jīng)4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)_酰胺處理的患者而言，反應時間更快，錯誤更少。[0016]發(fā)明詳述[0017]本發(fā)明多種實施方案的描述僅出于說明的目的示出，并且不旨在完全是或者將本發(fā)明限于所公開的形式。相關領域技術人員可理解，根據(jù)所述實施方案教導可以有許多修改和變化。[0018]除非另有指明，否則在本申請(包括說明書和權利要求書)中所使用的下述術語具有下文中給出的定義。必須注意，如本說明書和所附權利要求書中所使用的，除非上下文中清楚地另有規(guī)定，否則不使用數(shù)量詞時包括復數(shù)指稱。標準化學術語的定義可見于參考書目中，包括Carey和Sundberg(1992)，“AdvancedOrganicChemistry,第三版.”，卷A和B,PlenumPress,NewYork。除非另有指明，否則本公開的實施將采用質(zhì)譜、蛋白質(zhì)化學、生物化學、重組DNA技術和藥理學中的常規(guī)方法，其全部在本領域技術范圍內(nèi)。[0019]術語“可藥用酸加成鹽”包括無機酸鹽和有機酸鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。[0020]術語“可藥用載劑”指與本公開的化合物一起施用的稀釋劑、輔藥、賦形劑或載體。[0021]術語“保護基團”指當與分子中的反應性官能團連接時，掩蔽、降低或阻止官能團的反應活性的一組原子。通常而言，在合成過程中，可根據(jù)期望選擇性地除去保護基團。保護基團的實例可見于Greene和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,第3版，1999,JohnWiley&Sons,NY和Harrison等，CompendiumofSyntheticOrganicMethods,卷1-8，1971-1996，Johnffiley&Sons,NY中。有代表性的氨基保護基團包括但不限于甲?；⒁阴；?、三氟乙酰基、芐基、芐基氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9芴基甲基氧基羰基(“FM0C”)、硝基藜蘆基氧基羰基(“NV0C”)等。有代表性的羥基保護基團包括但不限于其中羥基被?；哪切?例如甲酯和乙酯、醋酸酯或丙酸酯基團或乙二醇酯)或被烷基化的那些，例如芐醚和三苯甲醚及烷基醚、四氫吡喃醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPPS基團)和烯丙基醚。[0022]如本文所使用的，術語“對象”和“患者”可互換使用，并且均涵蓋哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限于哺乳動物類的任何成員:人、非人靈長類例如黑猩猩，和其它猿和猴物種；農(nóng)場動物例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養(yǎng)動物例如兔、狗和貓；實驗室動物包括嚙齒類動物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥、魚等。術語“對象”和“患者”不意指特定年齡或性別。[0023]如本文所使用的，術語“處理”或“治療”可互換使用，并且指(i)延緩疾病的發(fā)生和/或減輕將產(chǎn)生或預期產(chǎn)生的這樣的癥狀的嚴重程度，或(ii)改善現(xiàn)有癥狀、預防其他癥狀，及改善或預防癥狀的潛在代謝原因。治療可以是預防性的(預防或延遲疾病的發(fā)作，或者預防其臨床或亞臨床癥狀的表現(xiàn))或者在疾病表現(xiàn)之后癥狀的治療性抑制或緩解。[0024]多巴胺(D2)受體與腺苷2a(A2a)受體在條紋體和丘腦中共定位。A2a受體被內(nèi)源腺苷活化導致D2受體的活性下調(diào)和運動功能下降。A2a受體的拮抗劑防止該下調(diào)從而增強多巴胺對D2受體的活性并提高運動功能。[0025]腺苷拮抗劑還刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的活性，并且已被證實作為認知增強劑有效(Shen&Chen,2009,CurrentNeuropharmacology7195-206)?選擇性A2a拮抗劑在多種形式的癡呆(例如阿爾茨海默病)的治療中具有治療潛力并且可用作神經(jīng)保護劑。[0026]本公開的化合物可用于抑制或降低A2a受體的活性。在這些上下文中，A2a受體活性的抑制和降低指與其中細胞或對象未經(jīng)測試化合物處理的對照實驗相比較低水平的測量活性。在一些特定方面中，測量活性的抑制或降低為至少10%的降低或抑制。本領域技術人員將理解對于特定應用可優(yōu)選測量活性的降低或抑制為至少20%、50%、75%、90%或100%或者之間的任意數(shù)字。[0027]本公開提供了用于治療或緩解與神經(jīng)退行性疾病相關的癥狀的方法。本公開的神經(jīng)退行性疾病可以是引起神經(jīng)元(例如產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元)的任何退行性、病變、損傷、退化或破壞的任何疾病、障礙、病癥。所述神經(jīng)退行性疾病包括任何帕金森氏病(PD)、阿爾茨海默氏病(AD)、路易體變體阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化癥、癡呆、多系統(tǒng)萎縮癥、神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病和圖雷特綜合征。在本公開的某些方面中，疾病是帕金森氏病。[0028]治療神經(jīng)退行性疾病的癥狀意指用于緩解、解除、治療、治愈、減輕或改善與神經(jīng)退行性疾病相關的癥狀的任何方式，并且不應限于癥狀的總體或完全消失。為本公開目的，癥狀為一般與神經(jīng)退行性疾病相關的那些，并且包括認知損傷或衰退、震顫、肌僵硬、關節(jié)僵硬、痙攣、低肌肉控制、運動困難、同側旋轉、臂強直、腿強直、自主活動減少、運動協(xié)調(diào)或這些癥狀的組合。例如，使用本公開的方法和藥物組合物支持這樣的理念:4_羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺顯著提高左旋多巴誘導的自主活動。[0029]在本公開的一個方面中，本公開的方法和藥物組合物包括用于在患有帕金森病的患者中增強認知的A2a拮抗劑。A2a拮抗劑可以是本領域中已知的任意一種，例如，在Flohr等的美國專利號7，368，446中所公開的4-羥基-4-甲基-哌啶_1_羧酸_(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。[0030]在許多方面中，用于本公開目的的多巴胺前體可以是左旋多巴(也稱為L-3，4-二氫苯丙氨酸、L-多巴)或其任意衍生物。這樣的左旋多巴衍生物包括左旋多巴甲酯(LDME，如美國專利號4，826，875中所述)或L-間酪氨酸(如美國專利號3，838，008中所述)、左旋多巴乙酯(LDEE，如美國專利號6，696，600中所述)或其鹽。左旋多巴衍生鹽包括但不限于以下:富馬酸鹽、二水合富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、烏頭酸鹽、抗壞血酸鹽、苯并磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、enantate鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽鹽、肉豆蘧酸鹽、辛酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、二水合琥珀酸鹽、酒石酸鹽等。這些鹽可根據(jù)本領域中已知的方法得到。[0031]在許多方面中，用于本公開目的的多巴胺受體激動劑可以是阿樸嗎啡、普拉克索、溴麥角環(huán)肽、卡麥角林、羅匹尼羅或羅替戈汀，或其組合。[0032]A2a拮抗劑可與多巴胺前體或多巴胺受體激動劑同時施用。同時施用意指可用于使得多巴胺前體誘導的與神經(jīng)退行性病癥相關的癥狀的治療增強的任何施用形式。這樣的同時施用可包括其中4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺和/或多巴胺前體一起(例如在藥物組合物中聯(lián)合)或分開施用的任何施用形式。A2a拮抗劑與多巴胺前體或多巴胺受體激動劑分開施用優(yōu)選地在使得每種這些化合物或這些化合物的組合進入血液循環(huán)、通過血腦屏障并對腦發(fā)揮其作用的時間范圍內(nèi)進行，其中一種化合物的作用增強其它化合物的作用。去氫表雄酮硫酸鹽和去氫表雄酮的至少一種與治療有效量的多巴胺前體的同時施用可通過本領域中已知的任何施用途徑來進行，所述途徑包括但不限于靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)、經(jīng)口、腸胃外、直腸、頰、舌下和局部施用。[0033]用途和施用[0034]A2a拮抗劑及其可藥用鹽(任選地與多巴胺前體或多巴胺受體激動劑一起)可用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可經(jīng)口施用，例如以片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式。但是，施用還可經(jīng)直腸(例如以栓劑的形式)、經(jīng)腸胃外(例如，以注射液的形式)實施。[0035]可以使用藥用惰性的無機或有機載體來加工用于治療的化合物以生產(chǎn)藥物制劑?？梢允褂萌樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，例如作為片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的合適載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下可需要或不需要載體。用于生產(chǎn)溶液和糖漿的合適載體是例如水、多元醇、甘油、植物油等。栓劑的合適載體是例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。[0036]此外，藥物制劑可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們?nèi)匀贿€可包含其它有治療價值的物質(zhì)。[0037]包含所述化合物或其可藥用鹽和治療惰性載體的藥物也是本公開的一個目的，它們的生產(chǎn)方法同樣如此，所述方法包括將一種或更多種所述化合物和/或可藥用酸加成鹽以及(如果期望)一種或更多種有治療價值的其它物質(zhì)與一種或更多種治療惰性載體一起制成蓋倫施用(galenicaladminstration)形式。[0038]根據(jù)本公開，作為A2a拮抗劑的化合物及其可藥用鹽可用于控制或預防基于腺苷受體拮抗活性的疾病，例·如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、精神分裂癥、神經(jīng)保護、焦慮、疼痛、呼吸缺陷、抑郁、哮喘、變態(tài)反應、缺氧、缺血、癲癇、物質(zhì)濫用、睡眠障礙和認知障礙。此夕卜，本公開的化合物可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病劑、抗癲癇劑、抗驚厥劑和心臟保護劑并且可用于生產(chǎn)相應藥物。[0039]在某些方面中，本公開涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的治療。例如某些抑郁障礙、神經(jīng)保護、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、睡眠障礙、認知損傷和運動障礙的治療或預防。[0040]劑量可在廣泛限度內(nèi)改變，并且當然在每個特定情況下，將需要根據(jù)個體需求進行調(diào)節(jié)。在經(jīng)口施用的情況下，成人劑量為約0.0lmg至約IOOOmg/天的A2a拮抗劑化合物或相應量的其可藥用鹽。日劑量可以以單劑量或分開劑量施用，另外，也可超出上限(當發(fā)現(xiàn)其有所指示時)。[0041]神經(jīng)退行性疾病中的認知增強。[0042]在本公開的一個方面中，提供了治療對象的方法，其中A2a拮抗劑或其鹽或溶劑化物與多巴胺前體或多巴胺受體激動劑組合施用治療所必需的足夠時間段。[0043]當受損區(qū)神經(jīng)功能的變化導致行為或行為能力變化時發(fā)生認知增強。[0044]例如，可以通過使用功能/行為測試來評估由實施根據(jù)本公開的方法和組合物引起的患者運動技能(例如姿態(tài)、平衡、抓握或步態(tài))的感覺運動和反射功能；認知技能；語言；和/或感官知覺(包括視覺能力、味覺、嗅覺)，和本體感受增強從而評估患有神經(jīng)退行性疾病的患者的認知增強。[0045]可測試經(jīng)本公開的方法和組合物處理的患者的認知增強。用于測量認知的測試實例包括以下:簡明精神病等級量表、臨床總體印象、陽性和陰性癥狀量表、用于評估陰性癥狀的量表、楊氏躁狂等級量表、阿爾茨海默氏病評估量表的認知分量表、臨床醫(yī)生的基于訪談的印象變化、短的便攜式精神狀況問卷調(diào)查、Folstein迷你精神狀況檢查、臨床癡呆等級量表、劍橋神經(jīng)心理測試自動套系(CambridgeNeuropsychologicalTestAutomatedBattery)、威斯康辛卡片分類測試、N-回溯工作記憶測試(N_backworkingmemorytest)、天氣預測概率學習測試、重復性成套神經(jīng)心理狀態(tài)評估(RepeatableBatteryforAssessmentofNeuropsychologicalStatus)或連續(xù)操作測試警戒(ContinuousPerformanceTestVigillance)。[0046]任選地，還可使用神經(jīng)成像工具(例如功能性磁共振成像(fMRI))或采用放射性藥物(例如[18F]氟多巴)的PET掃描儀或旨在針對帕金森氏病的任意其它市售單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)配體來同時評價腦活性以提供患者的多巴胺能狀態(tài)。[0047]多種形式的連續(xù)操作測試已成為標準臨床方法。一般而言，連續(xù)操作測試通過顯示指導對象對其響應的一系列視覺刺激來評價對象的視覺注意力。在通常情況下，常常稱為“Go-NoGo”測試，刺激為兩種類型(“Go”和”NoGo”刺激);指導對象只響應“Go”刺激，而在示出“NoGo”刺激時不響應或者“放棄(pass)”；無論對象是否響應，針對所示出的各刺激收集的數(shù)據(jù)都是由刺激類型組成；并且如果這樣，它們用了多長時間響應。連續(xù)操作測試自1950年就已開始使用。[0048]可提供本公開的組合物用于一種或更多種方法中。對于使用包含改善認知損傷癥狀的A2a拮抗劑和多巴胺前體或多巴胺受體激活劑的藥物組合物的處理而言，本公開的組合物可提供為以一種或更多種劑量使用的藥盒。所述藥盒包括含有作為濃縮物(包括凍干組合物)的試劑的組合物，所述組合物可在使用前進一步稀釋或者他們可以以使用濃度提供，其中瓶可包括一種或更多種劑量。方便地，在藥盒中，可將單劑量提供于滅菌瓶中使得醫(yī)師可直接使用瓶，其中所述瓶將具有期望的量和濃度的試劑。當瓶包含直接施用的制劑時，通常將無需其它試劑用于本方法。藥盒也可以是用于單次施用或多次施用的經(jīng)皮或經(jīng)黏膜系統(tǒng)的形式。對象組合物可包含于包裝材料中，所述包裝材料包括示出對象組合物可用于治療人認知障礙的標簽。實施例[0049]下文是用于實施本公開的特定實施方案的實施例。這些實施例僅出于說明的目的提供，并不旨在以任何方式限制本公開的范圍。已作出努力以確保所使用數(shù)字(例如，量、溫度等)的準確性，但當然應允許一些實驗誤差和偏差。[0050]實施例1[0051]使用A2a拮抗劑和多巴胺前體的組合治療帕金森氏病患者[0052]帕金森氏病(PD)患者參與雙盲、交叉研究以評估A2a拮抗劑與多巴胺前體的共同施用對認知和運功功能的影響。A2a拮抗劑是4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸_(4_甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，多巴胺前體是左旋多巴。[0053]隨機分配給患者I周的4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基_7_嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺和左旋多巴、I周洗出劑(只有左旋多巴)，及I周安慰劑加左旋多巴或者順序反之。根據(jù)常規(guī)臨床實踐，為每名患者建立最佳的左旋多巴劑量。以60mgl天2次(N=14)或20mgbid(N=12)的4-輕基-4-甲基-哌唳-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺施用活性藥物。在每個治療周結束時，參與者在過夜回收左旋多巴之后及再次在靜脈內(nèi)(IV)輸注次優(yōu)水平的左旋多巴之后完成運動評估、連續(xù)操作測試(CPT)、Go/No-Go(GNG)測試和2-回溯測試。[0054]用4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)_酰胺和左旋多巴處理的患者示出更快的GNG反應時間(60mgbid:p〈0.01;20mgbid:p=0.05),準確性未下降(ps>0.25)(圖1)。圖1不出L-多巴治療前后反應時間(mS)的平均變化(土SE)。對象監(jiān)視視覺顯示器，其每次顯示一個單個大寫字母，其間間插數(shù)字“5”。指導參與者在每個字母出現(xiàn)時按目標響應按鈕(即，“Go”響應)，但對數(shù)字5不作出響應(S卩，“No-Go”響應)。目標頻率以具有兩個水平目標頻率(83%字母:17%“5”；50%字母:50%“5”)的分區(qū)方式(blockedfashion)操作。[0055]各劑量的4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉_4_基-苯并噻唑-2-基)-酰胺和多巴胺對2-回溯或CPT測試沒有顯著影響(所有ρ值>0.05)。與安慰劑相比，在左旋多巴之前和之后，使用4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)_酰胺60mgbid,參與者報告較少的睡眠(p〈0.05)，但用4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)_酰胺20mgbid沒有顯著差異(p>0.05)。在左旋多巴之前和之后，4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺60mgbid對拍的速度有顯著的運動益處(P^0.05),4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺60mgbid和左旋多巴對UPDRS的迅速交換手運動項目有顯著影響(p=0.03)。[0056]這些結果與在ro的運動和認知上A2a拮抗劑和多巴胺之間有益的相互作用的劑量響應曲線相一致。因此，A2a拮抗劑和多巴胺前體可用于在患有神經(jīng)退行性疾病的患者中增強認知和運功功能。[0057]對于相關領域的普通技術人員而言明顯的是，本文所述的方法和應用的其它合適的修改和變化是合適的，并且可以進行這些修改和變化而不脫離本發(fā)明或其任意實施方案的范圍。雖然已與某些實施方案相關聯(lián)地描述了本發(fā)明，但是其不旨在將本發(fā)明限于所給出的特定形式，而相反，其旨在包括如可包括在由所附權利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的這樣的替換、修改和等同變體。[0058]本說明書的正文中所引用的全部參考文獻、授權專利和專利申請出于所有目的而通過引用整體并入本文作為參考。【權利要求】1.用于在患有帕金森氏病的患者中治療與帕金森氏病相關的癥狀的方法，所述方法包括:向所述患者施用與治療有效量的多巴胺前體或治療有效量的多巴胺受體激動劑相組合的治療有效量的A2a拮抗劑。2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述A2a拮抗劑是4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)_酰胺。3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述多巴胺前體包括左旋多巴或其衍生物。4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述多巴胺受體激動劑是阿樸嗎啡、普拉克索、溴麥角環(huán)肽、卡麥角林、羅匹尼羅、羅替戈汀或其組合。5.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中左旋多巴或所述衍生物與所述A2a拮抗劑同時使用。6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述A2a拮抗劑與所述多巴胺前體或多巴胺受體激動劑分開施用。7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述患者是人。8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述與帕金森氏病相關的癥狀是認知損傷。9.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述與帕金森氏病相關的癥狀是運動癥狀。10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中所述運動癥狀是震顫、肌僵硬、關節(jié)僵硬、痙攣、低肌肉控制、運動困難、臂強直、腿強直、自主活動減少、運動協(xié)調(diào)，或其組合。11.治療患有認知損傷或衰退的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的4-輕基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)_酰胺。12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中所述患者是人。13.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中所述患者因阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、抑郁、衰老或其組合而患有認知損傷。14.根據(jù)權利要求11所述的方法，其還包括治療有效量的多巴胺前體或治療有效量的多巴胺受體激動劑。15.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述多巴胺前體包括左旋多巴或其衍生物。16.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中左旋多巴或所述衍生物與4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)_酰胺同時使用。17.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述多巴胺受體激動劑是阿樸嗎啡、普拉克索、溴麥角環(huán)肽、卡麥角林、羅匹尼羅、羅替戈汀或其組合。18.用于在患者中增強認知的方法，其包括向所述患者施用治療有效量的4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)_酰胺和治療有效量的左旋多巴。19.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述患者是人。20.用于在患有帕金森癥的患者中治療與帕金森癥相關的癥狀的方法，所述方法包括:向所述患者施用與治療有效量的多巴胺前體或治療有效量的多巴胺受體激動劑相組合的治療有效量的A2a拮抗劑。21.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述A2a拮抗劑是4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)_酰胺。22.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述多巴胺前體包括左旋多巴或其衍生物。23.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述多巴胺受體激動劑是阿樸嗎啡、普拉克索、溴麥角環(huán)肽、卡麥角林、羅匹尼羅、羅替戈汀或其組合。24.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中左旋多巴或所述衍生物與所述A2a拮抗劑同時使用。25.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述A2a拮抗劑與所述多巴胺前體或多巴胺受體激動劑分開施用。26.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述患者是哺乳動物。27.根據(jù)權利要求26所述的方法，其中所述哺乳動物是人、猿、貓、犬或小鼠。28.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述與帕金森癥相關的癥狀是運動癥狀。29.根據(jù)權利要求28所述的方法，其中所述運動癥狀是震顫、肌僵硬、關節(jié)僵硬、痙攣、低肌肉控制、運動困難、同側旋轉、臂強直、腿強直、自主活動減少、運動協(xié)調(diào)，或其組合。30.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述與帕金森癥相關的癥狀是認知損傷?！疚臋n編號】A61K9/00GK103429221SQ201180053445【公開日】2013年12月4日申請日期:2011年11月4日優(yōu)先權日:2010年11月5日【發(fā)明者】斯蒂芬·I·班達克,凱文·J·布拉克,梅格漢·C·坎貝爾申請人:拜奧太治療公司