專(zhuān)利名稱(chēng)：α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑用于預(yù)防或治療皮膚腫瘤的用途的制作方法
α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑用于預(yù)防或治療皮膚腫瘤的用
途
背景技術(shù)：
UV輻射已被證明是一系列皮膚損傷(從過(guò)早老化到美國(guó)所有癌癥中最普遍的皮膚癌)的原因。皮膚癌是一種惡性的表皮/真皮腫瘤，也就是說(shuō)，它具有不受控制的生長(zhǎng)性，侵入附近組織，并且如果不及時(shí)治療，可能會(huì)蔓延至整個(gè)身體，轉(zhuǎn)移并最終殺死宿主?；准?xì)胞和鱗狀細(xì)胞癌占皮膚癌病例的大多數(shù)。因皮膚癌死亡的首要原因是惡性黑色素瘤。據(jù)估計(jì)，20%的美國(guó)人口在其生命周期中將發(fā)展成皮膚癌。除了皮膚癌之外，也存在良性皮膚腫瘤和前惡性(pre-malignant)皮膚腫瘤。良性皮膚腫瘤不會(huì)轉(zhuǎn)化成皮膚癌。良性皮膚腫瘤的實(shí)例包括，但不限于，痣、脂溢性角化病、皮膚標(biāo)記(acrochordons)(也稱(chēng)為皮贅)、表皮樣囊腫或皮脂腺囊腫和皮膚纖維瘤。前惡性皮膚腫瘤是一個(gè)密閉的團(tuán)塊，其不侵入周?chē)M織，因此尚未被定義為癌性的(cancerous)。然而，隨著時(shí)間的推移，它們能夠去分化并變?yōu)閻盒?。前惡性癌癥的一種常見(jiàn)形式是原位癌，其中所述細(xì)胞是瘤性的(neoplastic)并且繼續(xù)繁殖，但不離開(kāi)其密閉的空間。皮膚腫瘤能夠通過(guò)各種治療方法來(lái)治療，如外科手術(shù)切除或經(jīng)由切除、冷凍治療、電烙術(shù)、化學(xué)燒灼、以及輻射或外用細(xì)胞毒性藥物的破壞。如果惡性皮膚腫瘤在早期被發(fā)現(xiàn)，治療通常是有效的。然而，所述治療仍然具有侵入性。α腎上腺素能激動(dòng)劑是一種選擇性地刺激α腎上腺素能受體的藥物。所述α _腎上腺素能受體有兩個(gè)亞類(lèi)α I和α 2。受體激動(dòng)劑之間的完全選擇性很少能實(shí)現(xiàn)，一些藥物具有部分選擇性。α腎上腺素能受體激動(dòng)劑已被用于治療一些癥狀，包括高血壓、充血性心臟衰竭、心絞痛、肌肉痙攣、青光眼、腹瀉，并且用于抑制阿片類(lèi)戒斷癥狀(J.P.Heible和 R.R.Ruffolo, Therapeutic Applications of Agents Interacting witha-Adrenoceptors,p.180_206in Progress in Basic and Clinical PharmacologyVol.8, P.Lomax and E.S.Vesell Ed., Kargerj 1991)。據(jù)報(bào)道，采用α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑(例如，可樂(lè)定、羥甲唑啉、右旋美托咪定等)的α-腎上腺素能受體的活化與人類(lèi)腫瘤上皮乳腺癌細(xì)胞系或小鼠乳腺腫瘤細(xì)胞系的增強(qiáng)的增殖有關(guān)。參見(jiàn)，例如，Vazquez等人，Cancer ChemotherPharmacol.2006Jul; 58 (I): 50-61.Epub2005Novl5;和 Bruzzone 等人，Br J Pharmacol.20080ct; 155(4):494-504.Epub2008Jul7。另?yè)?jù)報(bào)道，α 2-腎上腺素受體拮抗劑育亨賓抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，這表明育亨賓能夠用作針對(duì)胰腺癌的抗癌藥物。Shen等人，World J Gastroenterol.2008Apr21; 14 (15): 2358-63 另?yè)?jù)報(bào)道，α 2-腎上腺素能受體的刺激抑制膽管癌，膽管的癌癥。Kanno等人，Hepatology, 2002, Volume35, Issue6 (P1329-1340)。目前的文獻(xiàn)，然而不是廣泛的，的確表明α -腎上腺素能受體可以在腫瘤形成中發(fā)揮作用，并且這些受體的刺激或拮抗作用能夠?qū)е履[瘤組織的增強(qiáng)的生長(zhǎng)或者抑制，這取決于底層細(xì)胞亞型(underlying cellular sub-type)。需要有改進(jìn)的非侵入性的方法和組合物， 其將有效地預(yù)防皮膚腫瘤的形成或減少皮膚腫瘤的發(fā)展，特別是由UV輻射誘導(dǎo)的皮膚腫瘤。本發(fā)明涉及這樣的改進(jìn)的方法和組合物。發(fā)明簡(jiǎn)述令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，采用α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的治療已經(jīng)導(dǎo)致暴露于UV輻射中的受試者體內(nèi)皮膚腫瘤形成的顯著延遲和皮膚腫瘤生長(zhǎng)的顯著衰退。在一個(gè)普通方面中，本發(fā)明的實(shí)施方案涉及一種預(yù)防受試者體內(nèi)皮膚腫瘤進(jìn)展的方法。該方法包含給受試者施用一種組合物，其包含治療有效量的α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和藥學(xué)上可接受的載體。在另一個(gè)普通方面中，本發(fā)明的實(shí)施方案涉及一種抑制受試者體內(nèi)存在的皮膚腫瘤進(jìn)展的方法，其包含給受試者施用一種組合物，所述組合物包含治療有效量的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和藥學(xué)上可接受的載體。在另一個(gè)普通方面中，本發(fā)明的實(shí)施方案涉及一種誘導(dǎo)皮膚腫瘤細(xì)胞死亡或抑制皮膚腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包含使皮膚腫瘤細(xì)胞接觸一種組合物，所述組合物分別包含足以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡或抑制其生長(zhǎng)的量的α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。在另一個(gè) 普通方面中，本發(fā)明的實(shí)施方案涉及一種用于保護(hù)受試者的皮膚、嘴唇或頭皮以對(duì)抗UV-輻射的損傷效應(yīng)的方法。所述方法包含給受試者施用一種組合物，其包含安全且有效量的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。在另一個(gè)普通方面中，本發(fā)明的實(shí)施方案涉及一種用于使受試者皮膚曬黑的方法，其中所述方法包含給受試者施用一種組合物，其包含安全且有效量的α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種化妝品，其包含:(I)包含安全且有效量的α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的外用組合物；和(2)關(guān)于將所述外用組合物應(yīng)用到受試者的皮膚、嘴唇或頭皮上以對(duì)抗UV-輻射的損傷效應(yīng)的說(shuō)明。本發(fā)明的其它另一個(gè)方面涉及一種用于使受試者皮膚曬黑的外用組合物，其包含:(I)安全且有效量的α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和；(2)安全量的曬黑劑。在下面的公開(kāi)文本(包括本發(fā)明的詳細(xì)描述及其優(yōu)選的實(shí)施方案和所附權(quán)利要求書(shū))中，本發(fā)明的其它方面、特征和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見(jiàn)的。附圖簡(jiǎn)述

圖1.腫瘤發(fā)病率的組群比較發(fā)明詳述在背景技術(shù)和整篇說(shuō)明書(shū)中引用或描述了各種出版物、文章和專(zhuān)利；通過(guò)引用其全部?jī)?nèi)容的方式將這些參考文獻(xiàn)中的每一篇并入本文。對(duì)于已經(jīng)包括在本說(shuō)明書(shū)中的文檔、行為、材料、設(shè)備、物品等的討論的目的在于提供用于本發(fā)明的上下文。這樣的討論并不是承認(rèn)相對(duì)于任意公開(kāi)的或要求保護(hù)的發(fā)明而言，任意或所有這些因素構(gòu)成了現(xiàn)有技術(shù)的一部分。除非另有定義，本文所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的含義相同的含義。否則，本文所使用的某些術(shù)語(yǔ)具有在說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的含義。通過(guò)引用將本文所引用的所有專(zhuān)利、公開(kāi)的專(zhuān)利申請(qǐng)和出版物并入文中，如同在本文中充分闡述一般。必須指出的是，如本文及所附權(quán)利要求書(shū)中所使用的，單數(shù)形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括復(fù)數(shù)參照物，除非上下文中另有明確規(guī)定。如本文所使用，“ α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑”或“ α 2腎上腺受體激動(dòng)劑”是指一種化合物，其結(jié)合至并刺激α腎上腺素能受體亞類(lèi)CC20如本文所使用，化合物的名稱(chēng)旨在涵蓋化合物的所有可能存在的異構(gòu)體形式(例如，光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或外消旋體混合物)、酯、前藥、代謝物形式或藥學(xué)上可接受的鹽。例如，“溴莫尼定”能夠是化合物(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基)-胺，和化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽，如酒石
酸溴莫尼定。如本文所使用，短語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指那些感興趣的化合物的鹽，其對(duì)于哺乳動(dòng)物的外用而言是安全且有效的并且具有所需的生物活性。藥學(xué)上可接受的鹽包括存在于特定化合物中的酸性或 堿性基團(tuán)的鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括，但不限于，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、gentisinate (無(wú)中譯文)、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、glucaronate (無(wú)中譯文)、鹿糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即，1，I’ -亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸))。在本發(fā)明中所使用的某些化合物能夠與各種氨基酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。合適的堿的鹽包括，但不限于，鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽和二乙醇胺鹽。有關(guān)藥學(xué)上可接受的鹽的綜述參見(jiàn)BERGE等人，66J.PHARM.SC1.1-19(1977)，通過(guò)引用將其并入本文。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“水合物”是指感興趣的化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)，其進(jìn)一步包括通過(guò)非共價(jià)分子間力結(jié)合至其的化學(xué)計(jì)量量或非化學(xué)計(jì)量量的水。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑包括，但不限于，在已公布的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)US20050276830中公開(kāi)的α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，通過(guò)引用其全部?jī)?nèi)容將其并入本文。能夠在本發(fā)明中使用的代表性α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑包括，但不限于，在表I中列出的那些。表1:代表性α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防受試者體內(nèi)皮膚腫瘤形成的方法，其包含向所述受試者施用組合物，所述組合物包含有效量的α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和藥學(xué)上可接受的載體。
2.一種抑制受試者體內(nèi)存在的皮膚腫瘤進(jìn)展的方法，其包含向所述受試者施用組合物，所述組合物包含治療有效量的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和藥學(xué)上可接受的載體。
3.一種誘導(dǎo)皮膚腫瘤細(xì)胞死亡或抑制皮膚腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)方法，其包含使皮膚腫瘤細(xì)胞接觸組合物，所述組合物包含足以誘導(dǎo)皮膚腫瘤細(xì)胞死亡或抑制皮膚腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的量的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。
4.一種保護(hù)受試者的皮膚、嘴唇或頭皮以對(duì)抗UV-輻射的損傷效應(yīng)的方法，其包含給受試者施用組合物，所述組合物包含安全且有效量的α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。
5.一種使受試者皮膚曬黑的方法，其包含給受試者施用組合物，所述組合物包含安全且有效量的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑選自:溴莫尼定、(8-溴-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺、(8-溴-喹喔啉-5-基)-(4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基)-胺、(5-溴-3-甲基-喹喔啉_6_基)-(4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基)_胺、(5-溴-2-甲氧基-喹喔啉-6-基)-(4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基)-胺、(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-(8-甲基-喹喔啉-6-基)-胺、(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-喹喔啉-5-基-胺、萘甲唑啉、四氫唑啉、羥甲唑啉、丁芐唑啉、腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素或甲氧胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物包含以重量計(jì)從大約0.01%至大約5%的α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述組合物包含以重量計(jì)從大約0.1%至大約2%的α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物通過(guò)外部、表皮、經(jīng)皮、皮下或肌內(nèi)遞送的途徑被施用于受試者。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述組合物通過(guò)皮下遞送至需要這種施用的皮膚區(qū)域被施用于受試者。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述組合物通過(guò)外部應(yīng)用于需要這種施用的皮膚區(qū)域被施用于受試者。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述皮膚腫瘤選自乳頭瘤、光化性角化病、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、角化棘皮瘤、黑色素瘤、肉瘤和淋巴瘤。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其進(jìn)一步包含向受試者施用另一種用于預(yù)防或治療皮膚腫瘤的治療或活性成分。
14.一種化妝品,其包含: (1)包含安全且有效量的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑的外用組合物；和 (2)關(guān)于將所述外用組合物應(yīng)用到受試者的皮膚、嘴唇或頭皮上以對(duì)抗UV-輻射的損傷效應(yīng)的說(shuō)明。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化妝品，其中所述外用組合物進(jìn)一步包含安全且有效量的防曬劑。
16.一種用于使受試者皮膚曬黑的外用組合物，其包含(O安全且有效量的α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，和 (2)安全量的曬黑劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的外用組合物，其中所述曬黑劑選自酪氨酸、核黃素、膠原蛋白水解物及其組合。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化妝品或根據(jù)權(quán)利要求16所述的外用組合物，其中所述α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑選自:溴莫尼定、(8-溴-喹喔啉-6-基)_(4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基)-胺、(8-溴-喹喔啉-5-基)-(4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基)-胺、(5-溴-3-甲基-喹喔啉-6-基)-(4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基)_胺、(5-溴-2-甲氧基-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺、(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-(8-甲基-喹喔啉-6-基)-胺、(4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基)-喹喔啉-5-基-胺、萘甲唑啉、四氫唑啉、羥甲唑啉、丁芐唑啉、腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素和甲氧胺。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述組合物包含以重量計(jì)從大約0.01%至大約5%的α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述組合物包含以重量計(jì)從大約0.1%至大約2%的α 2腎上腺素受體激動(dòng)劑。
21.一種預(yù)防受試者體內(nèi)皮膚腫瘤形成的方法，其包含向所述受試者施用組合物，所述組合物包含有效量的溴莫尼定和藥學(xué)上可接受的載體。
22.—種抑制受試者體內(nèi)存在的皮膚腫瘤進(jìn)展的方法，其包含向所述受試者施用組合物，所述組合物包含治療有效量的溴莫尼定和藥學(xué)上可接受的載體。
23.一種誘導(dǎo)皮膚腫瘤細(xì)胞死亡或抑制皮膚腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)方法，其包含使皮膚腫瘤細(xì)胞接觸組合物，所述組合物包含足以誘導(dǎo)皮膚腫瘤細(xì)胞死亡或抑制皮膚腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的量的溴莫尼定。
24.一種保護(hù)受試者皮膚、嘴唇、或頭皮以對(duì)抗UV-輻射的損傷效應(yīng)的方法，其包含給受試者施用組合物，所述組合物包含安全且有效量的溴莫尼定。
25.一種用于使受試者皮膚曬黑的方法，其包含向所述受試者施用組合物，所述組合物包含安全且有效量的溴莫尼定。
26.一種化妝品，其包含: (1)包含安全和有效量的溴莫尼定的外用組合物；和 (2)關(guān)于將所述外用組合物應(yīng)用到受試者的皮膚、嘴唇或頭皮上以對(duì)抗UV-輻射的損傷效應(yīng)的說(shuō)明。
27.一種用于使受試者皮膚曬黑的外用組合物，其包含 (1)安全且有效量的溴莫尼定，和 (2)安全量的曬黑劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于預(yù)防受試者中皮膚腫瘤形成或抑制受試者中存在的皮膚腫瘤發(fā)展的方法、組合物和產(chǎn)品。所述方法涉及向受試者施用含有α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑例如溴莫尼定的組合物。
文檔編號(hào)A61K8/30GK103209691SQ201180042175
公開(kāi)日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2011年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月30日
發(fā)明者G·布維耶, M·J·利奧尼, M·格萊伯 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司