專利名稱：作為食欲素受體拮抗劑的脯氨酸磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的(S)-脯氨酸磺酰胺化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，及包含此等化合物的醫(yī)藥組合物，其用于預(yù)防或治療與食欲素系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥。本發(fā)明尤其涉及式(II)的(S)-脯氨酸磺酰胺化合物作為藥物的用途、含有一或多種式(II)化合物的醫(yī)藥組合物，及此等化合物或醫(yī)藥組合物用于預(yù)防或治療與食欲素系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥的用途，尤其用于預(yù)防或治療睡眠障礙、焦慮癥、成癮癥、認(rèn)知功能障礙、情緒障礙或食欲病癥的用途。本發(fā)明亦涉及包括制備該等化合物的方法的相關(guān)方面。
背景技術(shù)：
食欲素(食欲素A或OX-A及食欲素B或0X-B)為在1998年由兩個研究團(tuán)體發(fā)現(xiàn)的新穎神經(jīng)肽，食欲素A為33個氨基酸的肽且食欲素B為28個氨基酸的肽[Sakurai T.等人，Cell, 1998，92，573-585]。食欲素是在側(cè)向下視丘的個別神經(jīng)元中產(chǎn)生且結(jié)合于G蛋白偶合受體(OX1及OX2受體)。食欲素-1受體(OX1)對OX-A具有選擇性，且食欲素-2受體(OX2)能夠結(jié)合OX-A以及0X-B。最初發(fā)現(xiàn)食欲素刺激大鼠食物消耗，從而表明此等肽作為調(diào)節(jié)進(jìn)食行為的中樞反饋機(jī)制中的介體的生理作用[Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585]。另一方面，食欲素神經(jīng)肽及食欲素受體在調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律警醒狀態(tài)中起到基本及重要作用。在腦中，食欲素神經(jīng)元收集關(guān)于內(nèi)部及外部狀態(tài)的感覺輸入且將短下視丘內(nèi)軸突突出物以及長突出物發(fā)送至許多其它腦區(qū)。食欲素纖維及受體在基底前腦、邊緣結(jié)構(gòu)及腦干區(qū)(與調(diào)節(jié)覺醒、睡眠及情感反應(yīng)性相關(guān)的區(qū)域)中的特定分布表明，食欲素發(fā)揮作為行為喚醒的調(diào)節(jié)劑的基本功能；藉由活化促覺醒細(xì)胞放電(wake-promoting cell firing),食欲素有助于協(xié)調(diào)所有調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律活動、能量平衡及情感反應(yīng)性的腦喚醒系統(tǒng)。此作用開啟了醫(yī)學(xué)上解決可能與食欲素激導(dǎo)性功能障礙(orexinergic dysfunctions)有關(guān)的眾多心理健康病癥的巨大治療機(jī)會[例如參看:Tsujino N及Sakurai T, “Orexin/hypocretin:a neuropeptide at the interface of sleep,energy homeostasis, andreward systems.，，，Pharmacol Rev.2009，61:162-176 ;及 Carter ME 等人，“The brainhypocretins and their receptors!mediators of allostatic arousal.，，，Curr OpPharmacol.2009, 9:39-45]，其描述于以下章節(jié)中。觀察到食欲素調(diào)節(jié)睡眠及覺醒狀態(tài)(Chemelli R.M.等人，Celll999, 98，437-451)。在大鼠腦內(nèi)輸注食欲素會導(dǎo)致增強(qiáng)的行為活動、喚醒、REM延遲發(fā)作及維持皮質(zhì)活化[Kiwaki K等人，Am J Physiol EndocrinolMetab2004, 286(4), E551-559 ；Piper DC 等人，Eur J Neurosci2000, 12(2), 726-730 ；Samson WK 等人，Acta Physiol (Oxf) 2010，198 (3)，313-324]。產(chǎn)生食欲素的神經(jīng)元在覺醒期間具有活性且在睡眠期間降為靜止[例如參看Lee MG等人，JNeurosci2005, 25 (28)，6716-6720 ；Mileykovskiy BY 等人，Neuron2005, 46 (5)，787-798]。若干物種的腦脊髓液中的食欲素-A含量根據(jù)晝夜節(jié)律而波動；其在活性覺醒階段期間最高[Desarnaud F 等人，Sleep2004, 27(5), 851-856 ；KiyashchenkoLI 等人，J Neurosci200 2, 22 (I 3), 5282-5286 ； Salomon RM 等人，BiolPsychiatry2003, 54 (2)，96-104 ；Zeitzer JM 等人，J Neurosci2003, 23 (8)，3555-3560]?；衔?2 -2-{(13)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(W02005/118548)(—種雙重食欲素受體拮抗劑)當(dāng)針對適應(yīng)癥原發(fā)性失眠癥進(jìn)行測試時在人類中顯示臨床功效。在大鼠中，該化合物已顯示降低警覺性，其特征在于降低活性覺醒與運(yùn)動；且顯示劑量依賴性增加在REM與 NREM 睡眠中所度過的時間[Brisbare 等人，Nature Medicine2007，13，150-155]。另外，來自活體外及活體內(nèi)研究的解剖與功能性證據(jù)均表明內(nèi)源食欲素系統(tǒng)與腦的獎勵路徑的重要正相互作用[Aston-Jones G等人，“Stress，eating andthe reward system.，，Bra in Res2010，1314，74-90 ;Sharf R 等人，“Role of orexin/hypocretin in dependence and addiction.，，Brain Res2010，1314，130-138]。 食欲素神經(jīng)元在暴露于獎勵相關(guān)情境提示時變得經(jīng)活化[Harris GC等人，“A role forlateral hypothalamic orexin neurons in reward seeking.，，Nature2005，437 (7058)
,556-559]且長期給予濫用藥物引起食欲素及/或OXR表現(xiàn)的長期變化[Kane JK等人，“Nicotine up-regulates expression of orexin and its receptors in rat brain.”Endocrinology2000, 141 (10)，3623-3629 ；Zhang GC 等人，“Long-lasting up-regulationof orexin receptor type2protein levels in the rat nucleus accumbens afterchronic cocaine administration.” J Neurochem2007，103 (I)，400-407]。此外，食欲素不足小鼠顯示對嗎啡堿降低的條件性位置偏好(conditioned place preference)且顯示嚴(yán)重度較小的嗎啡堿戒斷征兆[Georgescu D等人，J Neurosci2003，23 (8)，3106-3111 ；Narita M等人，J Neurosci2006，26 (2): 398-405]。選擇性藥理學(xué)0XR-1阻斷會減少提示及壓力誘導(dǎo)性古柯堿(cocaine)探尋恢復(fù)[Boutrel B等人，“Role for hypocretinin mediating stress-1nduced reinstatement of cocaine-seeking behavior.，’ProcNatl Acad Sci2005， 102(52)， 19168-19173 ;Smith RJ 等人，“Orexin/hypocretinsignaling at the orexinlreceptor regulates cue-elicited cocaine-seeking.，’EurJ Neurosci2009，30(3)，493-503 ;Smith RJ 等人，“Orexin/hypocretin is necessaryfor context-driven cocaine-seeking.，’Neuropharmacology2010，58 (I)，179-184]、提示誘導(dǎo)性酒精探尋恢復(fù)[Lawrence AJ 等人，Br J Pharmacol2006, 148 (6)，752-759]及煙減自給藥[Hollander JA 等人，Proc Natl Acad Sci2008，105(49)，19480-19485 ；LeSageMG 等人，Psychopharmacology2010，209 (2)，203-212]。0XR-1 拮抗作用亦削弱安非他命(amphetamine)及古柯減誘導(dǎo)性 CPP 的表現(xiàn)[Gozzi A 等人，PLoS 0ne2011, 6(1), e 16406 ；Hutcheson DM 等人，Behav Pharmacol2011，22 (2)，173-181]，且降低對安非他命及古柯堿的運(yùn)動敏化(locomotor sensitization)的表現(xiàn)或發(fā)展[Borgland SL等人，“Orexin A inthe VTA is critical for the induction of synaptic plasticity andbehavioral sensitization to cocaine.，’Neuron2006，49 (4)，589-601 ；Quarta D 等人，“The orexin-lreceptor antagonist SB_334867reduces amphetamine-evoked dopamineoutflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression ofamphetamine sensitization.，，Neurochem Int2010，56 (I)，11-15]。藥物減弱成癮癥的效應(yīng)可在用作動物模型的正?；蛱囟ㄑ灾舾胁溉閯游镏心Ｐ突痆例如參看 Spealman 等人，Pharmacol.Biochem.Behav.1999, 64, 327-336 ；或T.S.Shippenberg, G.F.Koob, “Recent advances in animal models of drug addiction，，，Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress ；K.L.Davis, D.Charney, J.T.Doyle, C.Nemeroff (編)2002;第 97 章，第 1381-1397 頁]?；衔?2R) -2-{(IS) -6, 7- 二甲氧基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]_3，4- 二氫-1H-異喹啉-2-基} -N-甲基-2-苯基-乙酰胺(W02005/118548)( —種雙重食欲素受體拮抗劑)在煙堿自給藥的大鼠模型中顯示藥理學(xué)活性[LeSage MG等人,“Nicotineself-administration in the rat:effects of hypocretin antagonists and changesin hypocretin mRNA.’TsychopharmacologyZOlO, 209 (2)，203-212]。另一雙重食欲素受體拮抗劑N-聯(lián)苯-2-基-1-{[(1-甲基-1H苯并咪唑-2-基)硫基]乙?；鶀-L-脯胺酰胺抑制針對條件性增強(qiáng)物的煙堿恢復(fù)且減少由嚙齒動物中重復(fù)安非他命給藥所誘導(dǎo)的行為(運(yùn)動敏化)及分子(轉(zhuǎn)錄反應(yīng))變化[Winrow等人,Neuropharmacology2009, 58(1)，185-94]。若干匯集的證據(jù)系列說明食欲素系統(tǒng)作為急性壓力反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑的直接作用。舉例而言，壓力(亦即心理學(xué)壓力或身體壓力)與增強(qiáng)的喚醒及警醒相關(guān)，而喚醒及警醒又由食欲素控制[Sutcliffe, JG等人，“The hypocretins: settingthe arousal threshold.” Nat Rev Neurosci2002, 3(5)，339-349]。食欲素神經(jīng)?？赡苌婕皡f(xié)調(diào)調(diào)節(jié)緊張環(huán)境中的行為及生理反應(yīng)[Y.Kayaba等人，Am.J.Physiol.Regul.1ntegr.Comp.Physiol.2003, 285: R581-593]。下丘泌素 / 食欲素有助于一些但并非所有形式的壓力及喚醒的表現(xiàn)[Furlong T M等人,^Hypocretin/orexincontributes to the expression of some but not all forms of stress andarousal.”Eur J Neurosci2009, 30 (8)，1603-1614]。壓力反應(yīng)可引起顯著的、通常受時間限制的生理、心理及行為變化，其可影響食欲、代謝及進(jìn)食行為[Chi~0US0S，GP等人，JAMA1992，267 (9)，1244-1252]。急性壓力反應(yīng)可包括行為、自主及內(nèi)分泌學(xué)變化，諸如促進(jìn)警醒提高、性欲降低、心跳速率及血壓增高、或血流復(fù)位向以向肌肉、心臟及腦供血[Majzoub, JA 等人，European Journal of Endocrinology2006, 155 (增刊 _1) S71-S76]。

化合物(2R)-2-{(lS)_6，7- 二甲氧基-1_[2-(4_三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(TO2005/118548)(—種雙重食欲素受體拮抗劑)削弱大鼠對條件性恐懼及新穎性暴露的心血管反應(yīng)[Furlong T M等人，Eur J Neurosci2009，30 (8)，1603-1614]。其亦在以下條件性恐懼的動物模型中具有活性:大鼠恐懼增強(qiáng)性驚跳范例(W02009/0047723)，其涉及以下的情緒狀態(tài):恐懼及焦慮疾病，諸如焦慮癥，包括恐懼癥及創(chuàng)傷后壓力癥(post traumatic stress disorder, PTSD)。食欲素系統(tǒng)亦涉及壓力相關(guān)的食欲/獎勵探尋行為(Berridge CW等人，“Hypocretin/orexin in arousal and stress.Train Res2009, 1314，91-102)。在某些情況下，對壓力的調(diào)節(jié)效應(yīng)可與對如此食欲/獎勵探尋行為的效應(yīng)互補(bǔ)。舉例而言，0X1選擇性食欲素受體拮抗劑能夠防止足擊壓力(footshock stress)誘導(dǎo)的古柯堿探尋行為恢復(fù)[Boutrel, B 等人,“Role for hypocretin in mediating stress-1nduced reinstatementof cocaine-seeking behavior.，，Proc Natl Acad Sci2005,102 (52)，19168-19173]。另夕卜，亦已知壓力在停止吸毒期間發(fā)生的戒斷中充當(dāng)組成部分(integral part) (Koob, GF等人，Curr Opin Investig Drugs2010, 11(I)，63-71)。人類記憶包含具有不同操作原理及不同下伏神經(jīng)元基質(zhì)的多個系統(tǒng)。主要區(qū)別存在于有意識性、宣告性記憶能力與一組無意識性、非宣告性記憶能力之間。宣告性記憶進(jìn)一步再分為語意記憶及情節(jié)記憶。非宣告性記憶進(jìn)一步再分為引導(dǎo)學(xué)習(xí)(priming learning)及知覺學(xué)習(xí)、技能及習(xí)慣的程序記憶、相關(guān)及非相關(guān)學(xué)習(xí)，及一些其它學(xué)習(xí)。盡管語意記憶是指關(guān)于世界的常識，但情節(jié)記憶為事件的自傳式記憶(autobiographical memory)。程序記憶是指進(jìn)行基于技能的操作的能力，例如運(yùn)動技能。在涉及不同腦結(jié)構(gòu)、以學(xué)習(xí)或記憶獲取或形成開始并逐漸變化的多段過程期間建立長期記憶。隨后，鞏固已學(xué)習(xí)的物可使記憶穩(wěn)定。當(dāng)長期記憶經(jīng)提取時，其可返回不穩(wěn)定狀態(tài)，其中可更新、調(diào)節(jié)或破壞原始內(nèi)容。隨后，再固結(jié)可再次使記憶穩(wěn)定。在其后階段，長期記憶可對破壞具有抗性。長期記憶在概念及解剖學(xué)上不同于工作記憶，后者為暫時記住有限量信息的能力。行為研究已表明人腦是以某些關(guān)鍵時間間隔鞏固長期記憶。記憶鞏固的初始階段可在我們接觸新觀念或?qū)W習(xí)經(jīng)歷后的最初幾分鐘內(nèi)發(fā)生。下一個且可能最重要的階段可存在較長時間段，諸如在睡眠期間；實(shí)際上，已表明某些鞏固過程具有睡眠依賴性[R.Stickgold等人，Sleep-dependentmemory consolidation;Nature2005, 437，1272-1278]。據(jù)信在多種神經(jīng)及精神病癥(諸如智力遲鈍、阿茲海默氏癥(Alzheimer’s disease)或抑郁)中基本上實(shí)現(xiàn)學(xué)習(xí)及記憶過程。實(shí)際上，記憶喪失或記憶獲取損傷為此等疾病的顯著特征，且尚未出現(xiàn)預(yù)防此有害過程的有效療法。已在以化合物(2R)-2-{(lS)_6，7-二甲氧基-1-[2-(4_三氟甲基-苯基)_乙基]-3，4- 二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(W02005/118548、W02007/105177)(—種雙重食欲素受體拮抗劑)處理的大鼠中證明完整宣告性及非宣告性學(xué)習(xí)及記憶[H Dietrich, F Jenck, Psychopharmacology2010, 212，145-154]。該化合物另外減少類淀粉前驅(qū)蛋白轉(zhuǎn)殖基因小鼠在短期睡眠限制后的類淀粉-P (AP)以及AP斑塊沈積的腦含量[JE Kang 等人，“Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin andthe sleep-wake cycle.”，Science2009, 326 (5955): 1005-1007]。假設(shè) A P 在腦細(xì)胞外空間中的累積為阿茲海默氏癥的發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵事件。所謂的一般已知的“類淀粉級聯(lián)假設(shè)(amyloid cascade hypothesis) ”使A 0與阿茲海默氏癥相關(guān)聯(lián),且因此與表現(xiàn)為學(xué)習(xí)及記憶損傷的認(rèn)知功能障礙相關(guān)聯(lián)。如上概述，食欲素系統(tǒng)調(diào)節(jié)體內(nèi)恒定功能，諸如睡眠-覺醒周期、能量平衡、情緒及獎勵[Tsujino N, Sakurai T “0rexin/Hypocretin:a neuropeptide atthe interface of sleep, energy homeostasis, and reward system.，，PharmacolRev2009, 61 (2) 162-176]。食欲素亦涉及介導(dǎo)對壓力的急性行為性及自律神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)[Zhang W 等人，“Multiple components of the defense response depend onorexin:evidence from orexin knockout mice and orexin neuron-ablated mice.” AutonNeurosci2006, 126-127，139-145]。包括所有類型的抑郁及雙極癥在內(nèi)的情緒障礙的特征在于受干擾的“情緒”及感覺，以及睡眠問題(失眠癥以及嗜眠)、食欲或體重變化，及在每日或一次性享受性 活動中的愉快減少及興趣喪失[Liu X等人，“Insomniaand hypersomnia associated with depressive phenomenology and comorbidity inchildhood depression.” Sle印2007，30 (I): 83-90]。因此，存在食欲素系統(tǒng)干擾可有助于情緒障礙癥狀的較強(qiáng)基本原理。例如在人類中有跡象顯示抑郁患者顯示較鈍CSF食欲素含量日變化[Salomon RM等人，Biol Psychiatry2003, 54 (2)，96-104]。在抑郁的嚙齒動物模型中，亦顯示涉及食欲素。例如在大鼠中藥理學(xué)誘導(dǎo)抑郁行為狀態(tài)揭示與下視丘食欲素含量提高的相關(guān)性[Feng P 等人，“Changes in brain orexin levels in a rat model ofdepression induced by neonatal administration of clomipramine.”J Psychopharmacol2008, 22(7): 784-791]。小鼠的抑郁長期壓力模型亦證明分子食欲素系統(tǒng)干擾與抑郁行為狀態(tài)的相關(guān)性及此等分子變化經(jīng)抗抑郁劑治療逆轉(zhuǎn)[Nollet等人,“Activation of orexinneurons in dorsomedial/perifornical hypothalamus and antidepressant reversal ina rodent model of depression.，，NeuroPharm2011, 61 (1-2): 336-46]?；衔?2R)-2-{(lS)_6，7- 二甲氧基-l_[2-(4_三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(TO2005/118548)(—種雙重食欲素受體拮抗劑)已顯示當(dāng)長期給藥時在小鼠抑郁模型中誘導(dǎo)類抗抑郁劑活性[Nollet等人，NeuroPharm2011,61(l-2): 336-46]。已發(fā)現(xiàn)食欲素提高攝食量及食欲[Tsujino,N，Sakurai, T，“Orexin/Hypocretin:aneuropeptide at the interface of sleep,energy homeostasis, and rewardsystem.” Pharmacol Rev2009, 61 (2) 162-176]。作為另一環(huán)境因素，壓力可有助于暴食行為，且引起肥胖癥[Adam, TC 等人，“Stress, eating and the reward system.”PhysiolBehav2007，91 (4)449-458]。作為人類暴食癥的臨床上相關(guān)模型的動物模型描述于例如ff.Foulds Mathes 等人,“The biology of binge eating” ；Appetite2009, 52，545-553 中。已顯示化合物(2R)-2-{(lS)_6，7-二甲氧基-l-[2_(4-三氟甲基-苯基)_乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(TO2005/118548)(—種雙重食欲素受體拮抗劑)在暴露于食物氣味的經(jīng)禁食的饑餓大鼠中削弱由食欲素A誘導(dǎo)的天然活化[MJ PrucT homme 等人,“Nutritional status modulates behavioural and olfactorybulb Fos responses to isoamyl acetate or food odour in rats:roles of orexinsand leptin.” Neuroscience2009, 162(4)，1287-1298]。許多最近研究已報(bào)導(dǎo)，尤其當(dāng)生物體必須響應(yīng)于環(huán)境中的意外應(yīng)激物及激發(fā)物時，食欲素可在與喚醒相關(guān)的若干其它重要功能中起作用[Tsujino N及SakuraiT.Pharmacol Rev.2009,61:162-176 ；Carter ME, Borg JS 及 deLecea L.The brainhypocretins and their receptors:mediators of allostatic arousal, Curr OpPharmacol.2009, 9:39-45 ；C Boss, C Brisbare-Roch, F Jenck, Biomedical Applicationsof Orexin/Hypocretin Receptor Ligands in Neuroscience, Journal of MedicinalChemistry2009, 52:891-903]。食欲素系統(tǒng)與調(diào)節(jié)情緒、獎勵及能量體內(nèi)恒定的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相互作用以維持適當(dāng)警醒狀態(tài)。其功能方面的功能障礙因此可與警醒、喚醒、覺醒或注意力受干擾的許多心理健康病癥有關(guān)。
自W02004/041807已知某些吡咯烷磺酰胺食欲素受體拮抗劑，然而此等化合物不攜帶本發(fā)明的脯氨酸磺酰胺衍生物的酰胺部分。某些脯氨酸磺酰胺衍生物是自化學(xué)摘要數(shù)據(jù)庫以外消旋形式或以特定(S)-構(gòu)型已知。然而，先前技術(shù)中未揭示此等化合物的用途。另外，W02006/022442揭示作為二氫乳清酸去氫酶(DHODH)抑制劑的化合物，涵蓋(R)-構(gòu)型化合物(R)-l_(4-氯苯磺?；?_吡咯烷-2-甲酸-(4-氯-苯基)-酰胺。此外，已知特定化合物為柑橘類水果的質(zhì)量改良劑:(S)-1_(4-甲苯磺酰基)_吡咯烷-2-甲酸_(3，4-二氯-苯基)-酰胺(CAS登記號77007-21-7) ; (S)-1-(4-甲苯-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸苯基-酰胺(CAS登記號73096-29-4);及(S)-1-(4-甲苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸(4-甲基-苯基)-酸胺(CAS 登記號 73096-28-3) [ “Plant regulating compositionsfor modifying the acid content of citrus fruits.” ；Tsuruta, Terayuki 等人，US4,217,130 ^iPyrrolidine derivatives” ；JP55081857 (1980) ； (Kyowa Hakko KogyoC0., Ltd., Japan)]。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供脯氨酸磺酰胺化合物，已驚訝地發(fā)現(xiàn)其當(dāng)呈特定(S)-構(gòu)型時充當(dāng)人類食欲素受體的有效非肽拮抗劑，因此在治療與食欲素系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥(尤其包含睡眠障礙、焦慮癥、成癮癥、認(rèn)知功能障礙、情緒障礙或食欲病癥)中具有潛在用途。為作比較，已測試化合物(R)-l_(4-甲氧基-苯磺?；?_吡咯烷-2-甲酸(3，5- 二甲基-苯基)_酰胺的藥理學(xué)活性且發(fā)現(xiàn)其抑制人類食欲素受體，其抑制性顯著小于本發(fā)明的(S)-構(gòu)型化合物。附圖簡要說明

圖1展示實(shí)例26的化合物對嗎啡堿誘導(dǎo)性運(yùn)動敏化的效應(yīng)。圖2展示實(shí)例26的化合物對社會壓力誘導(dǎo)性體熱過高及心動過速的效應(yīng)。圖3展示實(shí)例26的化合物對恐懼增強(qiáng)性驚跳及握力的效應(yīng)。
具體實(shí)施例方式I)本發(fā)明的第一方面涉及脯氨酸磺酰胺化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其用于預(yù)防或治療與食欲素系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥；其中該等化合物為式(I)化合物，
權(quán)利要求
1.一種化合物，其適用于預(yù)防或治療睡眠障礙、焦慮癥、成癮癥、認(rèn)知功能障礙、情緒障礙或食欲病癥； 其中該化合物為式(I)化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其適用于預(yù)防或治療睡眠障礙、焦慮癥、成癮癥、認(rèn)知功能障礙、情緒障礙或食欲病癥；其中 R1表不選自由以下組成的群的基團(tuán):5_漠-喔吩_2_基、4_氣-苯基、3_氣-苯基、4-溴-苯基、3-溴-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、2-溴-4-甲基-苯基、4-溴-2-甲基-苯基、4_乙稀基_苯基、2，4- _■甲基苯基、3，4- _■氣_苯基、4-漠_2_氣_苯基、3_甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氯-2，5-二甲基-苯基、4-正丙基-苯基、2-甲氧基-4-甲基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-甲烷磺酰基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4- 二甲氧基-苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基-3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]口惡嚷_7_基、2_氣_5_ 二氣甲基-苯基、2_氣_4_ 二氣甲基-苯基及4_氣_3_ 二氣甲基-苯基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其適用于預(yù)防或治療睡眠障礙、焦慮癥、成癮癥、認(rèn)知功能障礙、情緒障礙或食欲病癥；其中 R2表示選自由以下組成的群的基團(tuán):苯基、3-氯-苯基、3-溴-苯基、3-甲基-苯基、3-甲硫基_苯基、2_氣_5_甲基-苯基、4_氣_3_甲基-苯基、2_氣_5_甲基-苯基、4-氣_3_甲基-苯基、3_乙基-苯基、3，5_二甲基-苯基、3，4_ 二甲基-苯基、3，4- 二氣_苯基、3，5- 二氣_苯基、3_氣_4_氣-苯基、3，4- 二氣_苯基、3_甲氧基-苯基、3-氛基_苯基、5-氣_2_甲氧基-苯基、2-氣-5_甲氧基-苯基、3_乙氧基_苯基、3- _■甲氣基_苯基、3_ 二氣甲基_苯基、3，5- _■甲氧基-苯基、1-蔡基、3- 二氣甲氧基_苯基、3，5-雙二氣甲基_苯基及_■氧卻_5~基。
4.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其亦為式(II)化合物:
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中 Ar1表示選自由以下組成的群的基團(tuán):3-氯-苯基、4-溴-苯基、3-溴-苯基、3-氣-4_甲基-苯基、3，4- _■氣-苯基、3_甲氧基-苯基、4_甲氧基-苯基、3，4- _■甲氧基_苯基及4-氯-3- 二氟甲基-苯基； 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽； 其適用作藥物。
6.如權(quán)利要求4或5所述的化合物，其中 Ar2表示選自由以下組成的群的基團(tuán):3_氯-苯基、3-溴-苯基、3-乙基-苯基、3，5-二甲基-苯基及3，5- 二甲氧基-苯基； 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽； 其適用作藥物。
7.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中該化合物選自由以下組成的群: (S)-1-(3-甲氧基-苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸(3-甲基硫基-苯基)-酰胺； (S)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲基硫基-苯基)-酰胺； (S)-1-(3-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲基硫基-苯基)_酰胺； (S)-1-(4-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸(3-甲基硫基-苯基)_酰胺； (S)-1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲基硫基-苯基)_酰胺； (S)-1-(3，4- 二甲氧基-苯磺?；?_吡咯烷-2-甲酸(3-甲基硫基-苯基)_酰胺； (S)-1-(3-溴-苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸(3-甲基硫基-苯基)_酰胺； (S)-1-(3-氯-4-甲基-苯磺?；?_吡咯烷-2-甲酸(3-甲基硫基-苯基)_酰胺； (S)-1-(4-溴-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲基硫基-苯基)_酰胺； (S)-1-(3，4- 二氯-苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸(3-甲基硫基-苯基)-酰胺； (S)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?_吡咯烷-2-甲酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺； (S)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?_吡咯烷-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺； ⑶-1- (4-甲氧基-苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺； (S)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?_吡咯烷-2-甲酸間甲苯基酰胺；(S)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(3，5- 二甲基-苯基)-酰胺； ⑶-1- (4-甲氧基-苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸(3，5- 二甲氧基-苯基)-酰胺； (S)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?_吡咯烷-2-甲酸二氫茚-5-基酰胺； ⑶-1- (4-甲氧基-苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸(3-乙基-苯基)-酰胺； ⑶-1- (4-溴-苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸(3，5- 二甲基-苯基)-酰胺； ⑶-1- (3，4- 二甲氧基-苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸(3，5- 二甲基-苯基)-酰胺； (S)-1-(4-氯-苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸(3，5-二甲基-苯基)-酰胺; (S)-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸(3，5- 二甲基-苯基)-酰胺；及 (S)-1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(3，5-二甲基-苯基)-酰胺； 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽； 其適用作藥物。
8.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中該式(II)化合物為(S)-l-(4-甲氧基-苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸(3，5- 二甲基-苯基)-酰胺； 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽； 其適用作藥物。
9.一種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求4至7中任一項(xiàng)所述的式(II)化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。
10.如權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物，其中該式(II)化合物為(S)-l-(4-甲氧基-苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸(3，5- 二甲基-苯基)-酰胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求9或10所述的醫(yī)藥組合物，其適用于預(yù)防或治療與食欲素系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥。
12.如權(quán)利要求4至7中任一項(xiàng)所述的式(II)化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其適用于預(yù)防或治療睡眠障礙、焦慮癥、成癮癥、認(rèn)知功能障礙、情緒障礙或食欲病癥。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其適用于預(yù)防或治療睡眠障礙、焦慮癥、成癮癥、認(rèn)知功能障礙、情緒障礙或食欲病癥；其中該化合物為(S)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?_吡咯烷-2-甲酸(3，5- 二甲基-苯基)-酰胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種治療或預(yù)防睡眠障礙、焦慮癥、成癮癥、認(rèn)知功能障礙、情緒障礙或食欲病癥的方法，其包括給予患者有效量的如權(quán)利要求4至8中任一項(xiàng)所述的式(II)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
15.一種如權(quán)利要求4至8中任一項(xiàng)所述的式(II)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于制造預(yù)防或治療睡眠障礙、焦慮癥、成癮癥、認(rèn)知功能障礙、情緒障礙或食欲病癥的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的(S)-脯氨酸磺酰胺化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R2如說明書中所述，其適用于預(yù)防或治療與食欲素系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥。本發(fā)明亦涉及式(II)的(S)-脯氨酸磺酰胺化合物作為醫(yī)藥品的用途、包含式(II)化合物的醫(yī)藥組合物及尤其其在預(yù)防或治療與食欲素系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥中的用途。式(I)。
文檔編號A61P39/00GK103079563SQ201180040497
公開日2013年5月1日 申請日期2011年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月24日
發(fā)明者克里斯多夫·博斯, 克莉絲汀·普羅奇, 約翰·加特菲爾德, 馬庫斯·蓋得, 比比安·海德曼, 蒂埃里·西弗朗, 約迪·T·威廉姆斯 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司