專利名稱：劑型的制作方法
劑型本發(fā)明涉及藥物劑型，特別適于延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間的劑型?？诜o藥通常被視為給藥的最便捷途徑。然而，對(duì)于許多藥物，通過(guò)口服途徑可以獲得的血藥濃度和藥效持續(xù)時(shí)間經(jīng)常受到如下事實(shí)的限制，顯著的藥物吸收只能發(fā)生在上胃腸道相對(duì)短的部分，尤其是接近小腸例如十二指腸的胃腸道的部分。據(jù)說(shuō)，具有如此窄的吸收部位的藥物表現(xiàn)出吸收窗。如果藥物的治療血藥濃度由于吸收窗而可能僅為一個(gè)短的時(shí)期，可以嘗試通過(guò)增加劑量頻率來(lái)解決這一問(wèn)題。然而，通過(guò)多次給藥給予藥物可能導(dǎo)致患者依從性問(wèn)題，以及根據(jù)病人如何嚴(yán)格遵守給藥方案而帶來(lái)的血藥濃度的波動(dòng)。鑒于吸收窗往往發(fā)生在上胃腸道以及更特別在胃近端的小腸區(qū)域，為了克服這些問(wèn)題，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了胃內(nèi)滯留劑型。這些劑型嘗試在胃中保留藥物以在較長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)保持其在上胃腸道的吸收部位上并以適當(dāng)?shù)乃俾梳尫潘幬铩Ｒ赃@種方式，所有的或基本上所有的藥物將以可吸收的形式通過(guò)吸收窗。在文獻(xiàn)中已經(jīng)提 出了胃內(nèi)滯留的一些概念。一種用于胃內(nèi)滯留的辦法涉及高密度材料的使用。這種劑型使用他們的密度作為滯留的一種手段。當(dāng)一種設(shè)備密度大于將該設(shè)備放置于其中的胃液時(shí)，該設(shè)備將沉淀到胃的底部并被保留在胃壁的褶皺和粘液上。另一種方法涉及施用到劑型上的生物粘附性包衣的使用，該包衣在胃內(nèi)附著到胃粘膜表面。然而，在很多時(shí)候，劑型與黏膜之間長(zhǎng)期的接觸可以導(dǎo)致局部刺激或甚至組織壞死。還有一種在胃中滯留劑型的方法是采用一種劑型，該劑型在給藥后響應(yīng)其與胃介質(zhì)的接觸增加尺寸并減少密度以形成漂浮在胃內(nèi)容物上的大的、低密度的劑型。大的、漂浮的劑型是可取的，原因有兩個(gè)。通過(guò)滯留在胃內(nèi)容物的表面，該劑型將延遲到達(dá)幽門(mén)括約肌。此外，一旦到達(dá)幽門(mén)括約肌，由于其大尺寸，其通過(guò)將受到阻礙。已知具有高達(dá)約7mm的大小的物體可以在進(jìn)食狀態(tài)下表現(xiàn)出延遲釋放因?yàn)樗鼈兡軌蚱≡谖竷?nèi)容物上。但是，這些物體易于被從胃中快速的清空因?yàn)樗鼈兊某叽缧∮谟拈T(mén)括約肌的開(kāi)口。張開(kāi)的人的幽門(mén)括約肌具有約12-15mm直徑。據(jù)報(bào)道，約12-18_直徑的物體在進(jìn)食狀態(tài)下通常抵抗通過(guò)幽門(mén)括約肌。如果該物體在攪動(dòng)下能夠在胃液中漂浮并在較長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)保持其尺寸，該物體將可能在食物通過(guò)后滯留在胃中并抵抗通過(guò)括約肌直到消化間期移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)開(kāi)始。該移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)本質(zhì)上是消化過(guò)程的打掃衛(wèi)生階段，其由一系列目的在于從胃中清理較大的未消化顆粒的肌肉收縮構(gòu)成。在食物吸收后該運(yùn)動(dòng)可以發(fā)生長(zhǎng)達(dá)2小時(shí)。通常現(xiàn)有技術(shù)中已知的大的、漂浮的劑型在最初都相當(dāng)小以便于其可以被吞咽下，但在給藥后響應(yīng)與胃液的接觸其適合于膨脹，同時(shí)降低其密度。具體實(shí)例包括在胃內(nèi)展開(kāi)的劑型，或包括可膨脹的賦形劑或能產(chǎn)氣產(chǎn)生膨脹的賦形劑。但是，此類劑型并不是沒(méi)有缺點(diǎn)。此類劑型存在在到達(dá)胃部之前失靈以及發(fā)生膨脹的危險(xiǎn)。此外，存在這樣的擔(dān)心，若劑型膨脹太多，它們可能抵抗通過(guò)以致達(dá)到在胃內(nèi)蓄積弓I發(fā)堵塞的程度。
已知大的、漂浮的劑型并非依靠膨脹，而是通過(guò)包含捕獲空氣或其它氣體的中空心的方法來(lái)獲得它們的浮力。通常，這些劑型包含大的中空膠囊。在設(shè)計(jì)這些膠囊時(shí)，很重要的一點(diǎn)是它們不應(yīng)大到吞咽不舒服或是難以吞咽的地步。然而，即便很大的能漂浮的膠囊，如尺寸#00，其寬度都小于10mm，盡管其長(zhǎng)度相對(duì)長(zhǎng)，但該寬度小到足以使其相對(duì)快速地通過(guò)幽門(mén)括約肌。仍需要提供一種易浮的以使其在胃內(nèi)容物上漂浮且足夠大以使其抵抗通過(guò)幽門(mén)括約肌的胃內(nèi)滯留劑型。同時(shí)該劑型還應(yīng)足夠緊湊以使病人能夠輕松吞咽。最后，所述劑型不應(yīng)依賴于吸收中的膨脹/密度降低來(lái)達(dá)到其尺寸和浮力。申請(qǐng)人:現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)長(zhǎng)劑型如膠囊，能夠漂浮并抵抗通過(guò)幽門(mén)括約肌，盡管所述劑型的直徑小到足以使其能夠通過(guò)幽門(mén)括約肌；所述細(xì)長(zhǎng)劑型的沿長(zhǎng)軸的長(zhǎng)度大于幽門(mén)括約肌的直徑，一端用合適的增重劑加重使其不以長(zhǎng)軸平行于液體表面而以長(zhǎng)軸基本垂直于液體表面的方式漂浮在含水液體上。換言之，該劑型抵抗通過(guò)幽門(mén)括約肌不是基于其尺寸，而是基于其尺寸與其在胃液中適宜地自定向能力的組合。本發(fā)明一方面提供具有相對(duì)的兩端的基本上圓柱形的細(xì)長(zhǎng)劑型，所述劑型漂浮在胃液中，其中所述劑型重量偏置使其一端比另一端重。本發(fā)明的細(xì)長(zhǎng)劑型沿其長(zhǎng)軸的長(zhǎng)度在該特定維度上比人類的幽門(mén)瓣的平均直徑大。優(yōu)選地所述劑型沿長(zhǎng)軸的長(zhǎng)度為至少12mm，更優(yōu)選地為15mm或更長(zhǎng)。沿長(zhǎng)軸長(zhǎng)度的上限取決于由人類患者舒適吞咽的程度。優(yōu)選地，從這個(gè)角度劑型不長(zhǎng)于約30或31mm。本發(fā)明的劑型可為便于人類口服給藥的任意劑型。所述劑型可為片劑或膠囊形式，更特定地為中空膠囊?？蛇x多種類型的膠囊，任意藥用的膠囊都打算用于本發(fā)明。膠囊包括明膠硬膠囊、軟膠囊或羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊。膠囊的實(shí)例包括明膠膠囊，諸如C0N1-SNAP膠囊(商品名，可從輝瑞公司膠囊 部(CAPSUGELAG)購(gòu)得)，玉米淀粉膠囊，諸如CAPILL (商品名，可從美國(guó)華納-蘭伯特制藥(Warner-Lambert)公司購(gòu)得)，羥丙基甲基纖維素膠囊，諸如HPMC膠囊(商品名，可購(gòu)自日本ELANCO有限公司，日本)等等。其中，優(yōu)選明膠膠囊和羥丙基甲基纖維素膠囊。通常膠囊由兩個(gè)半球組成，它們形成配合以使一個(gè)可以滑動(dòng)到另一個(gè)上以形成密封的整體。在膠囊形成并充填后，可以將膠囊在兩個(gè)半球的接合處焊接或綁扎以形成產(chǎn)生S封效果。盡管最初被設(shè)計(jì)用于液體填充，來(lái)自美國(guó)輝瑞公司膠囊部的具有特別設(shè)計(jì)的囊體形狀用LEMS (液體封裝微噴密封)密封以保證高度氣密性的LICAPS膠囊是本發(fā)明的優(yōu)選項(xiàng)。LEMS方法是本領(lǐng)域公知的，不需在此詳述。簡(jiǎn)而言之，要將膠囊密封在一起，可將含有水和乙醇的溶液噴到待密封部分之間，以降低明膠的熔點(diǎn)，然后隨著緩慢加熱使溶劑蒸發(fā)實(shí)現(xiàn)膠囊片的融合而外部幾乎無(wú)可視的痕跡。這確保了可獲得平滑表面，該平滑表面有助于將連續(xù)而液密性的薄膜包衣應(yīng)用到形成的膠囊上。藥用膠囊開(kāi)始使用符合編號(hào)體系的標(biāo)準(zhǔn)型號(hào)，其標(biāo)明它們的長(zhǎng)度、直徑和體積。用于人類攝取的最大膠囊被稱為型號(hào)#000，而最小型號(hào)為型號(hào)#5。型號(hào)#000膠囊通常將具有約9. 9mm的直徑，以及約26.1mm的鎖合長(zhǎng)度。“鎖合長(zhǎng)
度”是指一旦膠囊的兩個(gè)半球已經(jīng)裝配在一起并已經(jīng)密封測(cè)量的長(zhǎng)度。
型號(hào)00膠囊通常將具有約8. 5mm的直徑，約23. 3mm的鎖合長(zhǎng)度。型號(hào)OOel膠囊通常將具有約8. 5mm的直徑，約25. 3mm的鎖合長(zhǎng)度。型號(hào)O膠囊通常將具有約7. 6mm的直徑，約21. 7mm的鎖合長(zhǎng)度。型號(hào)I膠囊通常將具有約6. 9mm的直徑，約19. 4mm的鎖合長(zhǎng)度。型號(hào)2膠囊通常將具有約6. 3mm的直徑，約18. Omm的鎖合長(zhǎng)度。型號(hào)3膠囊通常將具有約5. 8mm的直徑，約15. 9mm的鎖合長(zhǎng)度。型號(hào)4膠囊通常將具有約5. 3mm的直徑，約14. 3mm的鎖合長(zhǎng)度。型號(hào)5膠囊通常將具有約4. 9mm的直徑，約11.1mm的鎖合長(zhǎng)度。 如本文之前所述，本發(fā)明的劑型為其兩端中的一端比另一端重。兩端之間的重量偏置使將該劑型置于含水液體中時(shí)，其將自定向從而以其長(zhǎng)軸基本垂直于液面，相對(duì)重的一端通常指向下并深入到液體中而相對(duì)輕的一端通常指向上并遠(yuǎn)離液體的方式漂浮。重量偏置可通過(guò)在細(xì)長(zhǎng)劑型的一端應(yīng)用增重劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。增重劑可應(yīng)用在鄰近劑型一端或其可以位于靠近劑型的一端的任意位置，只要將增重劑包含在劑型的一個(gè)半球內(nèi)并使劑型能自定向并按上文所述的方式漂浮。由于它們的高密度及生理惰性而選擇增重劑。硫酸鋇是一種合適的增重劑，同樣合適的還有磷酸二氫鈣、三氧化二鐵、鐵、二氧化鈦、高密度碳酸鈣，特別是密度為約1. 3或更大的碳酸鈣、硫酸鈣等等。當(dāng)然可選的是組合使用兩種或更多種增重劑。在上文提及的增重劑中，最優(yōu)選的為硫酸鋇。劑型中待包含的增重劑的量將取決于所選增重劑的性質(zhì)，特別是其密度。其應(yīng)足以增加劑型的密度以使劑型能按上文所述自定向而不會(huì)使劑型沉入胃液中。在中空膠囊劑型的情況下，考慮到劑型的體積可以容易地計(jì)算出增重劑的量。例如，型號(hào)#00明膠膠囊的體積為約O. 95ml，平均重量為119mg?？紤]到劑型中藥物與任一賦形劑的量，可容易地算出增重劑的量以提供預(yù)期效果。增重劑的重量可在從IOmg多達(dá)至500mg的范圍內(nèi)，更特定地為10_400mg，再更特定地為從100-350mg，更特定地為50-250mg。當(dāng)劑型為中空膠囊時(shí)，增重劑可制成為劑型的主要部分或可以將增重劑施用到中空膠囊上或作為其填充物的一部分。就中空膠囊以實(shí)例說(shuō)明，增重劑可與形成膠囊壁的材料混在一起并形成膠囊的一部分或可將其用作膠囊壁上的包衣?？蛇x擇地，增重劑可形成膠囊填充物的一部分。作為填充物的一部分，增重劑可采用小片、微片、顆粒、微粒、彈丸或小珠，或包含這些形式中的不只一種。如上所述，增重劑應(yīng)只包含在劑型的一端中以使增重劑可以偏置該劑型從而以上文所述的方式飄浮在胃液中。例如，小片、顆粒、微粒、彈丸、小珠等可固定在膠囊的一端并基本上被阻止離開(kāi)該位置。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，所述劑型為中空膠囊形式，所述增重劑以小片、顆粒、微粒、小珠或彈丸形式作為所述膠囊的填充物的一部分使用。在更具體的實(shí)施方式中，膠囊為型號(hào)#00膠囊。在更特別的實(shí)施方式中，所述增重劑以150-450mg的量使用，更特別地為50-250mg。如果將增重劑作為膠囊填充物的一部分使用，可通過(guò)粘結(jié)劑或與膠囊壁內(nèi)表面的摩擦接觸將其固定或粘附到膠囊的一端。此外，膠囊還可含有其他的填充材料，所述材料適合于將膠囊的體積基本填滿從而使增重劑保持在膠囊的一端并阻止或限制其移動(dòng)以使其保持在膠囊的一端而使膠囊保持自定向。其他的填充材料可采用多種形式。例如，可為填塞物形式，更特定地為棉絮。其他的填充材料甚至可為蠟質(zhì)材料的小塞的形式。所述蠟質(zhì)材料可以具有低熔點(diǎn)以使其能夠注入到高密度材料上從而當(dāng)其固化時(shí)能將增重劑保持并保持在膠囊體積的正確位置上。諸如聚乙二醇和天然或半合成的脂蠟的材料可用于此目的。熔點(diǎn)高于37°C的親脂的低HLB值的蠟為優(yōu)先的選擇。在優(yōu)選的實(shí)施方式中該材料的熔點(diǎn)高于 50。。。在特定實(shí)施方式中，其他的填充材料可以以第二膠囊的形式提供，該第二膠囊具有更小的直徑和長(zhǎng)度以使其能夠裝入第一膠囊內(nèi)同時(shí)在膠囊間留出體積以容納增重劑。這一膠囊的實(shí)施方式如

圖1所示。在特定的實(shí)施方式中，可將型號(hào)#2膠囊裝進(jìn)型號(hào)#00膠囊中以提供膠囊套膠囊的劑型。如此，在該#00膠囊中仍有足夠的填充體積容納增重劑并防止增重劑大幅地從#00膠囊的一端移開(kāi)。然而，技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知曉內(nèi)外膠囊的其他組合也是可能的，只要外膠囊具有可以容易地被吞咽而又可以因其相對(duì)于幽門(mén)括約肌的尺寸而滯留在胃內(nèi)的尺寸，并且膠囊間的體積大到足以容納增重劑并基本上阻止它在該體積中移動(dòng)。本發(fā)明的劑型旨在用作藥物的載體。藥物可以任何方便的形式包括在劑型中。但是，在具體的實(shí)施方式中，所述藥物可制成為圍繞劑型的包衣。在具體的實(shí)施方式中，劑型為膠囊，更特別地為膠囊套膠囊。所述膠囊的外表面用含藥物的包衣包覆。本發(fā)明使用的藥物包 括任何在動(dòng)物中產(chǎn)生局部或全身效果的生理上或藥理上的材料，所述動(dòng)物包括溫血哺乳動(dòng)物，人和靈長(zhǎng)類動(dòng)物；家庭或農(nóng)場(chǎng)飼養(yǎng)動(dòng)物如貓、狗、綿羊、山羊、牛、馬和豬；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物如小鼠、大鼠和豚鼠；動(dòng)物園動(dòng)物和野生動(dòng)物等等。所述藥物包括無(wú)機(jī)和有機(jī)化合物，包括但不限于，作用于外周神經(jīng)、腎上腺素能受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸位點(diǎn)、神經(jīng)效應(yīng)器連接位點(diǎn)、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、消化及排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)。由FDA引入的生物制藥分類系統(tǒng)(BCS)已經(jīng)將藥物按照它們的溶解性和腸道通透性進(jìn)行分類。預(yù)測(cè)在口服給藥時(shí)具有高可溶性和滲透性的藥物(I類)吸收良好。所有其他的藥物(II類至IV類)為可溶解性差或者滲透性差或者可溶解性和滲透性差都差。預(yù)期這些藥物將向具有良好的生物藥效率或緩釋性能的藥物產(chǎn)品的研發(fā)提出挑戰(zhàn)。越來(lái)越多的藥物存在于II至IV類，它們中的許多藥物在胃腸系統(tǒng)的不同區(qū)域，特別是胃、十二指腸和空腸，顯示出可變的吸收。這一類的藥物可用于本發(fā)明。本發(fā)明中使用的藥物的特定類為，例如，一些活性核酸或氨基酸以及它們的衍生物、擬肽類物質(zhì)、抗?jié)儎?、蛋白質(zhì)、酶、酶抑制劑、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、月旨蛋白、肽、多肽、類固醇、安眠藥和鎮(zhèn)靜藥、精神強(qiáng)奮劑、鎮(zhèn)靜劑、抗精神病藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥、肌肉松弛劑、抗帕金森癥劑、抗偏頭痛藥、鎮(zhèn)痛藥、免疫抑制劑、抗炎藥、抗組胺藥、局部麻醉劑、肌肉收縮藥、抗菌劑、抗瘧疾藥、抗病毒藥、抗生素、減肥劑、抗糖尿病齊U、包括避孕藥的激素劑、擬交感神經(jīng)藥、能引發(fā)生理作用的多肽和蛋白質(zhì)、利尿藥、血脂調(diào)節(jié)劑、抗雄激素劑、抗寄生蟲(chóng)藥劑、腫瘤藥、抗腫瘤藥、抗高血糖藥、降糖藥、營(yíng)養(yǎng)劑和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充品、生長(zhǎng)補(bǔ)充品、脂肪、眼用藥、抗腸炎劑、電解質(zhì)和診斷試劑。
本發(fā)明中使用的藥物的實(shí)例包括乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亞鐵、沙丁胺醇、氨基己酸、鹽酸美加明、鹽酸普魯卡因胺、苯丙胺硫酸鹽、鹽酸甲基苯丙胺、鹽酸芐非他明、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸苯甲嗎啉、氯化氨甲酰甲膽堿、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸苯甲嗎啉、氯貝膽堿、氯化乙酰甲膽堿、鹽酸毛果蕓香堿、硫酸阿托品、溴化東莨菪堿、碘異丙米特、曲地氯銨、鹽酸苯乙雙胍、二甲雙胍、鹽酸哌甲酯、膽茶堿、頭孢氨芐鹽酸鹽、地芬尼多、鹽酸氯苯甲嗪、馬來(lái)酸丙氯拉嗪、酚芐明、馬來(lái)酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、二苯茚酮赤蘚醇四硝酸酯、地高辛、異氟磷、乙酰唑胺、硝苯地平、醋甲唑胺、芐氟噻嗪、氯磺丙脲、格列甲嗪、格列本脲、格列齊特、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、乙酰苯磺酰環(huán)己脲、曲格列酮、奧利司他、安非他酮、奈法唑酮、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、別嘌呤醇、乙酰水楊酸鋁、甲氨蝶呤、磺胺乙酰異惡唑、氫化可的松、醋酸羥基腎上腺皮質(zhì)酮、醋酸可的松、地塞米松及其衍生物諸如倍他米松、曲安奈德、甲睪酮、17-β -雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-甲基醚、潑尼松龍、17-β-羥孕酮醋酸酯、19-去甲孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、諾塞留酮、炔諾酮、孕酮、諾孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、伊潘立酮、特非那定、非索非那定、阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、萘普洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、烯丙洛爾、西咪替丁、可樂(lè)定、丙咪嗪、左旋多巴、司來(lái)吉蘭、氯丙嗪、甲基多巴、二羥基苯丙氨酸、葡萄糖酸鈣、酮洛芬、布洛芬、紅霉素、頭孢氨芐、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亞鐵、長(zhǎng)春胺、酚芐明、地爾硫卓、米力農(nóng)、卡托普利、猛多力、胍那芐、二氫氯噻、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、托美汀、阿氯酚酸、甲滅酸、氟滅酸、二氟苯水楊酸、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、樂(lè)卡地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、賴諾普利、依那普利、卡托普利、雷米普利、依那普利拉、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖鋁、丙炔替丁、四唑并、米諾地爾、氯氮卓、安定、阿米替林、丙咪嗪以及這些活性藥劑的可藥用鹽。進(jìn)一步的實(shí)例為蛋白質(zhì)和肽類、包括但不限于，環(huán)孢菌素如環(huán)孢菌素Α、胰島素、秋水仙堿、胰高血糖素、促甲狀腺激素、甲狀旁腺和垂體激素、降鈣素、腎素、催乳素、促腎上腺皮質(zhì)素、促甲狀腺激素、 促卵泡激素、絨毛膜促性腺素、促性腺素釋放激素、牛生長(zhǎng)激素、豬生長(zhǎng)激素、催產(chǎn)素、加壓素、催乳素、生長(zhǎng)抑素、賴氨加壓素、促胰酶素、黃體化激素、LHRH、干擾素、白介素、諸如人生長(zhǎng)激素、牛生長(zhǎng)激素和豬生長(zhǎng)激素的生長(zhǎng)激素、生育抑劑型如前列腺素、生育促進(jìn)劑、生長(zhǎng)因子、以及人胰腺激素釋放因子。本發(fā)明特別適用于輸送在下胃腸道吸收差而在上胃腸道(即，小腸)吸收好的藥物或表現(xiàn)出差的溶解性的藥物以便增加胃內(nèi)滯留時(shí)間，從而使藥物從該劑型中溶解出的量比其他劑型溶解出的量多。通常，抗病毒藥、抗真菌藥和抗生素，例如磺胺類、喹諾酮類、青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類和四環(huán)素類是特別適用于本發(fā)明的代表性藥物種類。這類抗菌素可包括，例如內(nèi)酰胺類抗菌素、萬(wàn)古霉素、克林霉素、高力霉素、甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲惡唑、利福平、環(huán)丙沙星、阿莫西林、克林霉素、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、克林霉素、頭孢西丁、強(qiáng)力霉素、大觀霉素、氧氟沙星、利福平、米諾環(huán)素、強(qiáng)力霉素、氨曲南、亞胺培南、美羅培南、呋喃妥因、阿奇霉素、阿托伐醌、三甲曲沙、氨苯砜、伯氨喹啉、三甲曲沙、酮康唑、氟康唑、兩性霉素B、伊曲康唑、曲氟尿苷、膦甲酸、齊多夫定金剛烷胺、α -干擾素、諸如磺胺異η惡唑、磺胺喃唳和柳氮磺胺批唳的磺胺類，例如西諾沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星、洛美沙星、氟羅沙星、培氟沙星和氨氟沙星、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、卡那霉素和新霉素的喹諾酮類和氟喹諾酮類。代表性的抗病毒藥包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、膦甲酸、更昔洛韋、碘苷、索利夫定、曲氟尿苷、伐昔洛韋、阿糖腺苷、去羥肌苷、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定、金剛烷胺、例如α -干擾素、利巴韋林、金剛烷乙胺的干擾素、例如拉米夫定和阿德福韋的核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、諸如奈韋拉平、地拉韋啶、綠色木霉、沙奎那韋和茚地那韋的非核甘類抑制劑、例如法昔洛韋、非阿尿苷、西多福韋和洛布卡韋的核苷DNAp抑制劑、例如阿福韋生的反義寡核苷酸、例如s ICAM-1的受體誘餌、諸如吡羅達(dá)韋的衣殼結(jié)合劑以及諸如GG167的神經(jīng)氨酸酶抑制劑。與在上胃腸道比在下胃腸道易吸收的藥物的具體實(shí)例為阿昔洛韋、更昔洛韋、西咪替丁、雷尼替丁、卡托普利、甲基多巴、司來(lái)吉蘭等。在水中顯示出差的溶解性的活性成分的具體實(shí)例為地芬尼多、鹽酸氯苯甲嗪、馬來(lái)酸丙氯拉嗪、酚芐明、馬來(lái)酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、二苯茚酮赤蘚醇四硝酸酯、地高辛、異氟啉、乙酰唑胺、醋甲唑胺、芐氟噻嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、別嘌呤醇、乙酰水楊酸鋁、甲氨蝶呤、磺胺乙酰異惡唑、紅霉素、孕酮、雌激素、促孕類固醇、氫化可的松、醋酸氫化皮質(zhì)酮、醋酸可的松、曲安奈德、甲睪酮、17-β-雌二醇、乙炔雌二醇、鹽酸哌唑嗪、乙炔雌二醇3-甲基醚、潑尼松龍、17-α-羥孕酮醋酸酯、19-去甲孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、孕酮、諾孕酮、異炔諾酮等。本發(fā)明的劑型在很長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)在胃中滯留使其特別適用于胃酸和腸胃失調(diào)的局部治療，如十二指腸潰瘍、消化性潰瘍和慢性胃炎。對(duì)于此類用途的代表性藥物包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、必芬替丁、尼芬替丁、羅沙替丁、左輪替丁、奧美拉唑、蘭索拉唑、例如碳酸鎂、碳酸鋁、氫氧化鋁、氧化鎂、硫糖鋁、甘珀酸、米索前列醇、哌侖西平、替侖西平、鉍鹽的抗酸藥以及諸如滅滴靈、替硝唑、阿莫西林、克拉霉素、強(qiáng)力霉素、米諾環(huán)素和四環(huán)素的可用于治療幽門(mén)螺桿菌的活性藥物。本發(fā)明特別適用于抗幽門(mén)螺桿菌的藥物給藥，例如，以米諾環(huán)素為例的抗生素，其能夠穿透幽門(mén)螺桿菌生物存在的內(nèi)胃粘膜和胃保護(hù)性粘液層之間的空隙，結(jié)果將幽門(mén)螺桿菌生物徹底殺滅或達(dá)到治療后使大部分的治療人群的復(fù)發(fā)最小化的程度。本發(fā)明提供的活性成分在胃內(nèi)延長(zhǎng)的滯留時(shí)間給活性成分在生物體的該位點(diǎn)提供遞送期。本發(fā)明給予的提高的治療效率和效果使得能用具有單一活性成分的劑型治療許多患者的胃病，所述單一活性成分優(yōu)選為米諾環(huán)素。因 此，避免必須使用復(fù)雜的治療方案，諸如PPI與兩種抗菌素組合的三重藥物治療方案來(lái)殺滅幽門(mén)螺桿菌的必要性。而出于藥效、安全性、經(jīng)濟(jì)性、便利性和/或效率，在本發(fā)明的劑型中使用單一藥物可能是可取的，但應(yīng)理解本發(fā)明劑型可包括不只一種的藥物。藥物可有多種形式，諸如不帶電荷的分子、分子復(fù)合物組分或無(wú)刺激性的藥理學(xué)上可接受的鹽。同時(shí)，可采用在人體PH值下容易水解的藥劑的簡(jiǎn)單衍生物(如醚、酯、酰胺等)、酶等。還能使用藥學(xué)上可接受的純異構(gòu)體。藥物的粒徑優(yōu)選在50微米以下，更優(yōu)選在10微米下，還更優(yōu)選小于I微米。達(dá)到理想的粒徑的藥物的制備為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知并可以通過(guò)本領(lǐng)域知曉的任何技術(shù)而實(shí)現(xiàn)從而提供本領(lǐng)域知曉的微米或亞微米粒徑范圍。除藥物外，包含藥物的包衣可包含影響藥物釋放行為的賦形劑。所述賦形劑可提供速釋、緩釋或速釋和緩釋的混合。本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“速釋”采用本領(lǐng)域公認(rèn)的含義。若包衣滿足例如美國(guó)藥典中規(guī)定的對(duì)口服速釋固體劑型在崩解和/或溶出方面的要求則它可被認(rèn)定為以速釋起作用。
速釋包衣的溶出特性優(yōu)選為使用2號(hào)槳法裝置，在37°C及槳速50rpm的情況下，在緩沖液中約60分鐘內(nèi)包衣顯示約75%的溶出。USP 26/NF 21(”711溶解度)公開(kāi)了藥典測(cè)試方法和裝置，其使得實(shí)驗(yàn)者能夠評(píng)估要滿足的溶出要求，該文獻(xiàn)作為參考也被引入。關(guān)于包衣使用的術(shù)語(yǔ)“緩釋”是指包衣適于在一定時(shí)間內(nèi)或在一定位置上釋放藥物以實(shí)現(xiàn)不可能使用常規(guī)速釋包衣實(shí)現(xiàn)的治療目的。更特別地，它是指藥物的釋放使得該藥物的血藥濃度保持在有效血藥濃度范圍內(nèi)并在相關(guān)時(shí)間段內(nèi)低于毒性水平。在速釋和/或緩釋包衣中采用其他賦形劑以提高包衣的總體性能，例如機(jī)械穩(wěn)定性等。這些賦形劑通常包括以改善包衣柔韌性的增塑劑、稀釋劑或填充劑、粘結(jié)劑或粘合劑；崩解劑或分裂劑、抗粘劑、助流劑或潤(rùn)滑劑；以及其他各種各樣的佐劑如著色劑和調(diào)味劑。合適的增塑劑包括甘油、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400或900)、甘油三乙酸
酯、乙酰化單甘油酯、檸檬酸鹽以及鄰苯二甲酸酯。 合適的稀釋劑包括藥學(xué)上可接受的惰性填充劑例如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、糖類以及任何上述物質(zhì)的混合物。稀釋劑的例子包括微晶纖維素，諸如微晶纖維12、微晶纖維101和微晶纖維102 ;乳糖，諸如乳糖一水合物、無(wú)水乳糖和乳糖DCL 21 ;磷酸氫鈣，諸如Emcompress ;甘露醇；淀粉；山梨糖醇；果糖；蔗糖和葡萄糖。含有藥物的包衣中稀釋劑優(yōu)選以O(shè).1重量％ -90重量％的量使用，更優(yōu)選50重量％。合適的潤(rùn)滑劑或助流劑或抗粘劑包括，例如氣相白炭黑或膠態(tài)二氧化硅，諸如微粉硅膠200或硅石粉(Cab O Sil)、滑石、膨潤(rùn)土、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇和十二烷基硫酸鈉。在含有藥物的包衣中潤(rùn)滑劑優(yōu)選以O(shè). 5重量％ -10重量％的量使用，尤其I重量％。合適的粘結(jié)劑包括諸如聚乙二醇6000的聚乙二醇；十八十六醇；十六醇；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；硬脂酸聚氧乙烯酯；泊洛沙姆；蠟、藻酸以及它們的鹽；HPC ;HPMC ;甲基纖維素；麥芽糖糊精和糊精；聚維酮；樹(shù)膠；淀粉和改性淀粉。在含有藥物的包衣中粘結(jié)劑優(yōu)選可以以2重量％ -10重量％的量使用，更
優(yōu)選5重量％。合適的崩解劑包括羧甲基淀粉鈉諸如EXPLOTAB (RTM)，交聯(lián)聚維酮諸如聚乙稀吡咯烷酮CL、交聯(lián)聚維酮XL，羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉諸如AcDiSol和淀粉。在含有藥物的包衣中崩解劑優(yōu)選可以以2重量％ -10重量％的量使用，更優(yōu)選5重量％。如果需要緩釋,包衣可以包含上述量的任何前述成分或佐劑。然而，此外包衣應(yīng)含有釋放速度控制劑。術(shù)語(yǔ)“釋放速度控制劑”包括在持續(xù)時(shí)間或位置方面控制成分的釋放速率以給予與常規(guī)速釋制劑不能給予的治療效果的任何劑型，以及包括親水性聚合物、疏水性聚合物或其混合物，或其共聚物，或這些聚合物和共聚物的混合物。在本發(fā)明中使用的釋放速度控制劑的例子包括羥烷基纖維素，諸如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；聚(乙烯)氧化物；烷基纖維素，諸如乙基纖維素和甲基纖維素；羧甲基纖維素；親水性纖維素衍生物；聚乙二醇；醋酸纖維素；乙酸丁酸纖維素；鄰苯二甲酸乙酸纖維素；偏苯三酸三醋酸纖維素；聚醋酸乙烯苯二甲酸酯；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯；聚(甲基丙烯酸烷基酯)以及聚(乙烯基乙酸酯)。其他合適的疏水性聚合物包括衍生自丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、玉米醇溶蛋白、蠟、蟲(chóng)膠和氫化植物油。釋放速度控制劑優(yōu)選包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚(環(huán)氧乙烷)以及乙基纖維素或其組合物，優(yōu)選基于含有藥物的包衣的重量以10-90%的量存在。根據(jù)本發(fā)明使用的HPMC的優(yōu)選種類為以Methocel商標(biāo)(陶氏化學(xué)公司)出售的那些 HPMC。合適的 Methocel 包括 K 類型如 Methocel K15M、Methocel K100M、MethocelKlOOLV和Methocel K4M。其它合適的Methocel包括E、F和J類型。如HPC可以為以Klucel商標(biāo)(美國(guó)赫克力士公司，Hercules)出售的那些HPC或其等同物。合適的 Klucel 包括 Klucel LF、Klucel JF、Klucel GF、Klucel MF 和 KlucelHF。聚(環(huán)氧乙燒)可以提到以Sentry Polyox商標(biāo)(美國(guó)聯(lián)合碳化物公司，UnionCarbide Corp.)出售的那些聚(環(huán)氧乙燒)或其等同物。合適的Polyox包括Polyox WSR等級(jí)諸如Polyox WSR凝結(jié)劑、Polyox WSR-30UPolyox WSR-303,Polyox WSR N_12K、PolyoxWSR N-60K, Polyox WSR-1105、Polyox WSR-205 和 Polyox WSR N-3000。根據(jù)本發(fā)明使用的乙基纖維素可以提到以Ethocel商標(biāo)(陶氏化學(xué)公司，DowChemical Co.)出售的 那些乙基纖維素或其等同物,例如Surelease (Colorcon)。羥丙基甲基纖維素等級(jí)優(yōu)選具有約5-lOOOOOcps的粘度(2重量％溶液，在20°C下)，優(yōu)選4000-100000cps。尤其合適的為Methocel K類型或它們的等同物。本發(fā)明使用的羥丙基甲基纖維素優(yōu)選具有約80000-1150000的數(shù)均分子量，更優(yōu)選80000-600000。聚環(huán)氧乙烷等級(jí)優(yōu)選具有約100000-7000000的數(shù)均分子量，更優(yōu)選900000-7000000。尤其合適的為Polyox WSR凝結(jié)劑，其具有5000000的分子量。本發(fā)明使用的乙基纖維素等級(jí)優(yōu)選具有約3-110cps的粘度,更優(yōu)選7-100cps。含有藥物的包衣可以直接用于劑型的外表面。但是，根據(jù)本發(fā)明預(yù)包衣可以在應(yīng)用含有藥物的包衣之前敷設(shè)在劑型上。出于提高劑型的物理穩(wěn)定性的緣故可以應(yīng)用預(yù)包衣。在膠囊形式的劑型的情況下，預(yù)包衣可以增加膠囊的強(qiáng)度，密封膠囊，防止來(lái)自填充體積的成分泄漏或者保護(hù)膠囊免受胃的內(nèi)容物的侵害。預(yù)包衣可以是腸溶性包衣。耐胃液的腸溶性包衣將在藥物的釋放期間保持藥物劑型的完整性。腸溶性包衣是在現(xiàn)有技術(shù)已知的。腸溶性包衣包括成膜聚合物，其在pH值高于5的含水介質(zhì)中是可溶的，但在PH等于或小于約5的含水介質(zhì)中是不可溶的。典型的腸溶性聚合物包括纖維素衍生物、丙烯酸共聚物、馬來(lái)酸共聚物、聚乙烯衍生物和蟲(chóng)膠等。纖維素衍生物的具體例子為，例如醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、醋酸纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素馬來(lái)酸酯、鄰苯二甲酸纖維素苯甲酸酯、丙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素鄰苯二甲酸酯等。其中，優(yōu)選的為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和羧甲基乙基纖維素。進(jìn)一步，更優(yōu)選的為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。丙烯酸共聚物的具體實(shí)例為例如苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物諸如丙烯酸樹(shù)脂L100、丙烯酸樹(shù)脂S或丙烯酸樹(shù)脂SlOO (各自為商品名，可從德國(guó)RdhmPharma公司購(gòu)得)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物諸如丙烯酸樹(shù)脂L100-55 (商品名，可從德國(guó)R6hm Pharma公司購(gòu)得)、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物等。其中，優(yōu)選的為甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。馬來(lái)酸共聚物的具體實(shí)例為，例如醋酸乙烯酯-馬來(lái)酸酐共聚物、苯乙烯-馬來(lái)酸酐共聚物、苯乙烯-馬來(lái)酸單酯共聚物、乙烯基甲基醚-馬來(lái)酸酐共聚物、乙烯-馬來(lái)酸酐共聚物、乙烯基丁基醚-馬來(lái)酸酐共聚物、丙烯-丙烯酸甲酯-馬來(lái)酸酐共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-馬來(lái)酸酐共聚物等。聚乙烯衍生物的具體實(shí)例為，例如聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇縮醛鄰苯二甲酸酯、聚乙烯丁基鄰苯二甲酸酯、聚乙酰乙?；彵蕉姿狨サ取?br>
另外預(yù)包衣可以含有關(guān)于含有藥物的包衣中提到的任何賦形劑或佐劑，并可以以提到的任何量含有。當(dāng)作為膠囊提供該劑型時(shí)，作為選擇使用腸溶性或部分或全部不可溶的預(yù)包衣，膠囊本身可以被賦予腸溶性或部分或全部不可溶的性質(zhì)。也就是說(shuō)，膠囊本身可以表現(xiàn)出不可滲透的、基本不可溶的或耐胃腸道分泌物?，F(xiàn)有技術(shù)已知具有腸溶或不可溶性能的膠囊。膠囊，例如明膠膠囊，可以通過(guò)用甲醛或戊二醛處理，使明膠的氨基酸鏈交聯(lián)從而降低膠囊壁的溶解度以形成不可溶性能?？蛇x的，膠囊壁材料可以由具有腸溶性能的材料全部地或部分地形成。在制備腸溶膠囊中可以采用任何形成膠囊的材料或上述提到的在制備腸溶包衣中使用的腸溶材料。如果本發(fā)明采用帶有腸溶性能的膠囊，其可以與或不與前述的預(yù)包衣一起使用。可以用表面包衣對(duì)含有藥物的包衣再進(jìn)行包衣?？梢圆捎帽砻姘乱赃_(dá)到美觀的效果(例如有吸引力的顏色或怡人的味道)或信息效果，例如包衣可以被著色以起到為患者識(shí)別正確的藥物的視覺(jué)提示作用。表面包衣也可用于再寫(xiě)上與劑量有關(guān)的信息，或者表面包衣可以引出功能效應(yīng)，諸如處理效應(yīng)，例如易于吞咽的光滑的包衣，或穩(wěn)定效果，例如在儲(chǔ)存過(guò)程中的濕度或光屏障。基于劑型的重量，包衣層的重量可以為約3% -約95%的劑型的重量。為了便于制備如上所述的劑型，本發(fā)明的另一方面提供了如上所述劑型的制備方法。包衣可采用制藥技術(shù)中用于進(jìn)行包衣的常規(guī)的技術(shù)來(lái)制備。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例中，本發(fā)明所述的劑型可使用薄膜包衣技術(shù)進(jìn)行包衣。薄膜包衣技術(shù)包括電沉積、鍋包衣或流化床干燥機(jī)包衣。本發(fā)明優(yōu)選使用側(cè)面開(kāi)孔的包衣鍋進(jìn)行薄膜包衣。薄膜包衣是指將薄膜從有機(jī)基或水基溶液中沉積到劑型上。薄膜包衣可以是聚合物及在上文中提到的其他賦形劑或佐劑的溶液或懸浮液。用于制備包衣-分散體系的溶劑可以為現(xiàn)有技術(shù)中已知的用于薄膜包衣藥物劑型的任何溶劑，包括水、乙醇、甲醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸、乙二醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、氯仿、甲苯、二氯甲烷、苯、乙酸乙氧乙酯、乙二醇單乙酸酯、乳酸乙酯、乙酸單乙酯、甲乙酮及它們的組合。在上述溶劑中，待使用的溶劑可以根據(jù)每個(gè)包衣層的性能進(jìn)行選擇，并可以適當(dāng)?shù)厥褂闷浠旌衔铩?br> 薄膜包衣尤其適合對(duì)膠囊進(jìn)行包衣。薄膜包衣制劑的主要成分包括但不限于聚合物、增塑劑、著色劑和溶劑。理想的聚合物在廣泛的溶劑體系中是可溶的且能夠產(chǎn)生具有良好的機(jī)械穩(wěn)定性的包衣。用于薄膜包衣的合適的聚合物包括但不限于纖維素醚，特別是羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和諸如丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸甲酯共聚物的丙烯酸樹(shù)脂。在某些實(shí)施方式中，用于包衣溶液的聚合物為羥丙甲基纖維素鈉。在某些實(shí)施方式中，用于包衣溶液的聚合物為海藻酸鈉。在某些實(shí)施方式中，用于包衣溶液的聚合物為羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉的混合物。此外，取決于如上文所述的所需性能，在任何包衣層中可以采用上述提及的任何賦形劑或佐劑。合適的包衣工藝包括如Remington所述的包衣鍋和流化床包衣設(shè)備(The Scienceand Practice of Pharmacy,Lippincott & Wilkins,第 21 版(2005)( “Remington’s”))。在某些實(shí)施方式中，使用噴涂技術(shù)將包衣溶液施用到膠囊上。如Remington’s所述,無(wú)空氣噴涂技術(shù)和空氣噴涂技術(shù)均可以用于薄膜包衣。噴涂技術(shù)得使用使得包衣溶液的精細(xì)霧化的液滴被遞送到膠囊表面。這些技術(shù)對(duì)商業(yè)生產(chǎn)來(lái)說(shuō)是理想的，因?yàn)樗鼈兇_保膠囊的均勻包覆并且沒(méi)有粘聚。在某些實(shí)施方式中，側(cè)面開(kāi)孔包衣鍋用于將包衣溶液通過(guò)噴涂技術(shù)施用到膠囊上。合適的側(cè)面開(kāi)孔包衣鍋包括AccelaCota(托馬斯工程(Thomas Engineering),霍夫曼特斯，伊利諾伊州)、Fast Coater (O’ Hara制造有限公司，加拿大多倫多)、H1-Coater (Vector Corp.，馬里恩，愛(ài)荷華州)、Driacoater (Driam Metallprodukt 股份有限公司，埃里斯基希，德國(guó))、以及Pro Coater (Glatt Air Techniques,拉姆西,新澤西州)。如果本發(fā)明所述的劑型為膠囊形式的，如上所述，在被密封然后被包衣之前，可以用增重劑、其他填充材料，尤其是另一個(gè)中空膠囊對(duì)所述劑型進(jìn)行填充。對(duì)于填充藥用膠囊 ，可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何方法進(jìn)行填充。以實(shí)例說(shuō)明，可以用裝配有送料口的間歇運(yùn)動(dòng)或連續(xù)運(yùn)動(dòng)的膠囊填充機(jī)填充膠囊以將增重劑、內(nèi)膠囊或其他待充填的材料填入空膠囊中。膠囊填充機(jī)的實(shí)例為博洛尼亞的IMA公司的Zanazi 40和博洛尼亞的MG2公司的型號(hào)MG Futura 02級(jí)。本發(fā)明的膠囊套膠囊形式的劑型可通過(guò)手動(dòng)機(jī)器 Zuma 150 型、Zuma 300 型和 Parke-Davis/Capsugel 型實(shí)現(xiàn)。在填充后，任選地在包衣前，使用可以圍繞膠囊的本體設(shè)置的密封裝置可以將本發(fā)明的膠囊形式的劑型密封。用于所述密封裝置的密封劑可以為可以使在膠囊體和膠囊帽的接合處的膠囊表面光滑的物質(zhì)。密封劑的粒子為，例如，水可溶性聚合物、水不溶性聚合物、低pH值可溶性聚物、腸溶聚合物、糖類、小分子電解質(zhì)等等。作為用作密封劑的水可溶性聚合物，可以使用可用于中間層的水可溶性聚合物。水可溶性聚合物的例子為，例如，水可溶性多糖醚諸如甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙甲基纖維素；水溶性聚乙烯衍生物諸如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇；多糖諸如支鏈淀粉 ’聚
乙二醇等。用作密封劑的水不溶性聚合物的例子為，例如水不溶性丙烯酸共聚物，如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物諸如丙烯酸樹(shù)脂RS或丙烯酸樹(shù)脂RL(均為商品名、可購(gòu)自德國(guó)Ri3hm Pharma公司)，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物諸如丙烯酸樹(shù)脂NE(商品名、可購(gòu)自德國(guó)Riihm Pharma公司)等；水不溶性纖維素衍生物諸如乙基纖維素或醋酸纖維素；水不溶性聚乙烯衍生物諸如聚醋酸乙烯酯或聚氯乙烯；以及它們的混合物。作為用作密封劑的糖類和低分子的電解質(zhì)可以使用可以用于中間層的糖類和低分子電解質(zhì)。糖類的例子為，例如單糖諸如葡萄糖，雙糖諸如蔗糖等等，而低分子的電解質(zhì)的例子為無(wú)機(jī)鹽諸如氯化鈉等。上述的密封劑可單獨(dú)或混合使用。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，在響應(yīng)藥物治療的病理治療中以具有窄的吸收窗的藥物有利地利用本發(fā)明的劑型。這些病理以下面的非窮舉且非限制性列表例示CNS紊亂，諸如帕金森病、阿爾茲海默病、神經(jīng)性疼痛、癲癇、抑郁、失眠、精神障礙及其他；感染性疾病，包括病毒感染，諸如皰疹感染、傳染性肝炎和艾滋??；代謝疾病，諸如糖尿病、血脂異常及其他；內(nèi)分泌紊亂，包括生殖障礙；心血管疾病，諸如高血壓和充血性心力衰竭、凝血功能障礙及其他；腎病，諸如腎衰竭、腎盂腎炎及其他；肌肉骨骼系統(tǒng)疾病，諸如骨質(zhì)疏松、重癥肌無(wú)力及其他；呼吸系統(tǒng)疾病，諸如肺動(dòng)脈高壓、哮喘、慢性阻塞性肺病及其他；良性與惡性腫瘤；自身免疫疾病及借以適合于本發(fā)明的體系的藥物的遞送有利于治療患者病理病癥的其他病癥。圖1 :表示本發(fā)明的劑型⑴的示意圖。劑型⑴包括例如型號(hào)#00外膠囊⑵，其含有施用到膠囊⑵外表面的中間包衣(3)，施用到中間包衣(3)上含有藥物的外包衣
(4)。位于外膠囊(2)的體積中的為位于外膠囊(2)的填充體積的一端的增重劑(5)。基本占據(jù)了外膠囊⑵的剩余填充體積的為 例如型號(hào)#2的內(nèi)膠囊(6)。借助于內(nèi)膠囊(6)將增重劑(5)保持在劑型的一端的位置上。圖2 :表示本發(fā)明的劑型的示意圖，除沒(méi)有內(nèi)膠囊(6)并且在其位置的蠟質(zhì)材料塞
(7)夕卜，其與圖1所述劑型基本相同，所述蠟質(zhì)材料塞將增重劑(5)完全包住以將其固定在外膠囊(2)的填充體積的一端。圖3 :表示圖1的劑型(I)在胃中的示意圖。顯示出劑型(I)以膠囊的長(zhǎng)軸基本垂直于胃內(nèi)容物表面(9)的方式漂浮在胃內(nèi)容物(8)上。該劑型以這樣的方自排列是因?yàn)榻柚趦?nèi)膠囊(6)將增重劑(5)保持在外膠囊(2)的一端。隨著內(nèi)容物從胃中排空，所述劑型還保持著其基本垂直的排列方式以阻止其通過(guò)幽門(mén)(10)。圖4 :顯示了實(shí)施例1的劑型的溶出曲線。圖5 :顯示了實(shí)施例3的劑型的溶出曲線。圖6 :顯示了實(shí)施例5的劑型的溶出曲線。圖7 :顯示了實(shí)施例7的劑型的溶出曲線。圖8 :顯示了實(shí)施例9的劑型的溶出曲線。圖9 :顯示了實(shí)施例11的劑型的溶出曲線。圖10 :顯示了實(shí)施例13的劑型的溶出曲線。如下的一系列實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1 :IOOmg直徑為5.75mm的硫酸鋇片劑通過(guò)如下步驟制備首先將硫酸鋇與Prosolv (硅化的微晶纖維素)混合，然后加入硬脂酸鎂。最后混合物用直徑為5. 75mm的工具壓片。然后按每個(gè)膠囊一片硫酸鋇片劑，將硫酸鋇片劑插入到型號(hào)I明膠膠囊中并在型號(hào)I明膠膠囊封閉之前將型號(hào)3明膠膠囊加入。然后在60°C下在Qual1-密封裝置密封中使用明膠的含水溶液(20&w/w)(施加約5mg的明膠干物質(zhì))將型號(hào)I膠囊密封。在一個(gè)側(cè)面開(kāi)孔包衣鍋中，將含有丙烯酸樹(shù)脂RS30D、檸檬酸三乙酯(TEC)和滑石的含水溶液的第一層施加到填充后的型號(hào)I膠囊上。施加到膠囊上的干物質(zhì)的質(zhì)量為16. 8mg的丙烯酸樹(shù)脂RS30D、3. 3mg的TEC和8. 4mg的滑石。該層為膠囊提供持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的水密性。然后通過(guò)噴涂足量的鹽酸羅匹尼羅含水溶液使得每個(gè)型號(hào)I膠囊含有75mg的鹽酸羅匹尼羅來(lái)施加第二層。如下為鹽酸羅匹尼羅含水溶液的組分
丙烯酸樹(shù)脂RS 30D (懸浮狀態(tài))23.91%
丙烯酸樹(shù)脂RL 30D (懸浮狀態(tài))5.98%
TEC1.79%
滑石4.48% 鹽酸羅匹尼羅8.54%
純化水QS加至100%實(shí)施例2:在USP溶解設(shè)備2中在900ml乙酸鹽緩沖液(pH值4. 5)中以IOOrpm的轉(zhuǎn)速對(duì)實(shí)施例I的膠囊進(jìn)行檢驗(yàn)。溶出曲線在圖4中給出。實(shí)施例1的劑型保持易浮的狀態(tài)超過(guò)24小時(shí)。實(shí)施例3:為22. 5mg的增重，實(shí)施例1的膠囊進(jìn)一步用聚合物層進(jìn)行包衣。噴涂到實(shí)施例1的膠囊上的溶液具有如下組分
丙婦酸樹(shù)脂RS 30D (混懸狀態(tài))31.38%
丙烯酸樹(shù)脂RL 30D (混懸狀態(tài))7.84%
TEC2.35%
滑石5.88%
純化水QS加至100%實(shí)施例4:在USP溶解設(shè)備2中在900ml乙酸鹽緩沖液(pH值4. 5)中以IOOrpm的轉(zhuǎn)速對(duì)實(shí)施例3的膠囊進(jìn)行檢驗(yàn)。溶出曲線在圖5中給出。實(shí)施例3的劑型保持易浮的狀態(tài)超過(guò)24小時(shí)。實(shí)施例5:為43mg的增重，實(shí)施例1的膠囊進(jìn)一步用聚合物層進(jìn)行包衣。噴涂到實(shí)施例1的膠囊上的溶液具有如下組分
權(quán)利要求
1.一種具有兩個(gè)相對(duì)端基本圓柱狀的細(xì)長(zhǎng)劑型，所述劑型易浮于胃液中，其中所述劑型重量偏置使得一端比另一端重。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述劑型在含水液體中自定向以致當(dāng)所述劑型處于所述含水液體中時(shí)其以其相對(duì)較重的端通常指向下并深入到液體中而相對(duì)較輕的端通常指向上并遠(yuǎn)離液體表面的方式漂浮在液體中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中所述劑型具有沿其最長(zhǎng)長(zhǎng)度的至少12mm的長(zhǎng)度。
4.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的劑型，其中所述劑型為中空膠囊的形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的劑型，其中所述中空膠囊具有填充體積，所述填充體積的內(nèi)部含有增重劑，所述增重劑保持在所述填充體積的一端使得保持有所述增重劑的端比相對(duì)端重。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的劑型，其中所述增重劑為片劑的形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的劑型，其中所述增重劑包括選自由如下物質(zhì)所組成的組中的成分硫酸鋇、磷酸二氫鈣、氧化鐵、鐵、二氧化鈦、高密度碳酸鈣和硫酸鈣。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的劑型，其中小于所述中空膠囊的第二膠囊置于所述中空膠囊的所述填充體積中，所述第二膠囊的尺寸為在所述中空膠囊的所述填充體積中留下空間以容納所述增重劑并將其保持在所述中空膠囊的一端。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的劑型，其中通過(guò)在所述增重劑的周?chē)纬傻南炠|(zhì)材料塞使得所述增重劑保持在所述中空膠囊的一端。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的劑型，其中所述蠟質(zhì)材料為低熔點(diǎn)的材料從而使所述蠟質(zhì)材料能夠注入到所述增重劑的周?chē)灾庐?dāng)其固化時(shí)將所述增重劑保持在所述中空膠囊的一端。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10中所述的劑型，其中所述蠟質(zhì)材料為聚乙二醇或天然或半合成的脂質(zhì)蠟。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中所述的劑型，其中蠟為熔點(diǎn)高于37°C的親脂性低HLB蠟。
13.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的劑型，其中用包含藥物的包衣材料對(duì)所述劑型進(jìn)行包衣。
全文摘要
一種具有兩個(gè)相對(duì)端的基本圓柱狀的細(xì)長(zhǎng)劑型，所述劑型易漂浮在胃液中，其中所述劑型重量偏置使得一端比另一端重。該劑型適于以其長(zhǎng)軸基本垂直于液體表面，較重端通常向下并深入到液體中的方式漂浮在胃液中。
文檔編號(hào)A61K9/00GK103037850SQ201180033120
公開(kāi)日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月5日
發(fā)明者帕斯卡爾·格勒尼耶, 阿蘭·尼阿米阿斯, 居伊·韋尼奧 申請(qǐng)人:雅戈泰克股份公司