專利名稱：方法
方法本公開(kāi)涉及用于治療或預(yù)防鼻病毒感染的式(I)化合物，采用所述化合物或含所述化合物的藥用組合物治療或預(yù)防鼻病毒感染的方法。本公開(kāi)還涉及用于治療或預(yù)防因鼻病毒感染引起的呼吸障礙例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎和/或囊性纖維化惡化的式⑴化合物。背景
病毒對(duì)活著的有機(jī)體的無(wú)情進(jìn)攻產(chǎn)生的影響使致病性病毒感染已經(jīng)成為性定人進(jìn)化過(guò)程的原則選擇方法之一。在極端情況下，感染導(dǎo)致的長(zhǎng)期損害變成受感染的器官，例如，在乙型肝炎感染的情況下導(dǎo)致肝功能衰竭，或者作為選擇，導(dǎo)致惡性病變的開(kāi)始，例如起因于乳頭瘤病毒感染的子宮癌。或者，病毒感染可能刺激預(yù)先存在的潛在的慢性疾病的惡化；如患鼻病毒感染的哮喘患者乃至突發(fā)的急性的威脅生命的疾病臨床表現(xiàn)出的，如感染流感的高風(fēng)險(xiǎn)患者中見(jiàn)到的多個(gè)器官功能衰竭中出現(xiàn)的。許多診斷出患哮喘或COPD的患者持續(xù)患不受控制的癥狀及其醫(yī)學(xué)病癥惡化，這可能導(dǎo)致住院治療。即使采用最先進(jìn)的目前可用的治療方案，包括吸入式皮質(zhì)類固醇和長(zhǎng)效β_激動(dòng)劑的組合制品，這也會(huì)發(fā)生。近十年間積累的數(shù)據(jù)表明，不能有效地處理潛在的肺中的疾病的炎性成分是這類病例中治療已經(jīng)無(wú)力或日益變得無(wú)效的最可能的原因。考慮到作為抗炎藥的皮質(zhì)類固醇，具體說(shuō)來(lái)，吸入的皮質(zhì)類固醇在治療哮喘中的確定的功效，這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)引起廣泛的研究。產(chǎn)生的研究已經(jīng)確認(rèn)，某些環(huán)境攻擊引起患者的炎性變化，這證實(shí)對(duì)皮質(zhì)類固醇的作用不敏感。這樣的刺激響應(yīng)的實(shí)例起因于病毒介導(dǎo)的上呼吸道感染(URTI)，這在涉及哮喘和COPD的增加的發(fā)病率方面具有特殊的意義。流行病學(xué)研究已經(jīng)揭示病毒的存在、上呼吸道感染和已經(jīng)診斷患有慢性呼吸疾病的患者遭受的大百分比的惡化之間的強(qiáng)烈的聯(lián)系。這方面某些最引人注目的數(shù)據(jù)源于患哮喘的兒童的縱向研究(P apadopo ulos N.G., Papi A., Psarras S.和 Johnston S.L.,Paediatr.Respir.Rev., 2004，5(3):255-260.)。其它多項(xiàng)研究支持結(jié)論:病毒感染能加劇惡化和增加疾病嚴(yán)重性。例如，已經(jīng)報(bào)道，實(shí)驗(yàn)性地臨床感染鼻病毒引起用皮質(zhì)類固醇治療無(wú)響應(yīng)的哮喘患者對(duì)組胺的氣道過(guò)度反應(yīng)(Grunberg K., Sharon R.F., et al., Am.J.Respir.Crit.Care Med., 2001, 164(10):1816-1822.)。進(jìn)一步的證據(jù)取自患囊性纖維化和HRV感染的患者的疾病惡化之間觀察到的聯(lián)系(Wat D.，Gelder C.等，J.Cyst.Fibros., 2008，7:320-328.)。也與這批數(shù)據(jù)一致的是發(fā)現(xiàn)呼吸病毒，包括鼻病毒感染表現(xiàn)出獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素，其與兒科肺移植接受者的12個(gè)月成活率呈負(fù)相關(guān)(Liu M., WorleyS.等，Transpl.1nfect.Dis., 2009，11 (4):304-312.)。臨床研究表明，病毒載量與觀察到的癥狀和并發(fā)癥，和暗示性地，與炎癥的嚴(yán)重性成比例。例如，實(shí)驗(yàn)性鼻病毒感染后的較少的呼吸道癥狀和氣道過(guò)度反應(yīng)與病毒載量顯著相關(guān)(Message S.D.，Laza-Stanca V.等，PNAS, 2008, 105 (36): 13562-13567.)。類似地，當(dāng)具有免疫能力的兒科患者的病毒載量高時(shí)，在不存在其它病毒藥物時(shí)，鼻病毒感染通常涉及較少的呼吸道感染和喘息(Gerna G.，Piralla A.等，J.Med.Virol., 2009，81(8):1498-1507.)。
顯然，最近已經(jīng)報(bào)道，預(yù)先暴露于鼻病毒降低人體肺泡巨噬細(xì)胞中的細(xì)菌產(chǎn)物引起的細(xì)胞因子響應(yīng)(Oliver B.G.G.，LimS.等，Thorax, 2008，63:519-525.)。此外，已經(jīng)報(bào)道，鼻上皮細(xì)胞感染鼻病毒促進(jìn)細(xì)菌，包括金黃色葡萄球菌C aureus)和流感嗜血桿菌{H influenzae)的粘附(Wang J.H., Kwon H.J.和 Yong J.J., The Laryngoscope,2009, 119(7):1406-1411.)。在上呼吸道感染后這類細(xì)胞作用可促進(jìn)加大患者患下呼吸道感染的可能性。因此，集中于新的介入能力以在作為臨床安排中其益處的替代預(yù)測(cè)器的多種體外系統(tǒng)中減少病毒載量在治療上是恰當(dāng)?shù)?。可能?dǎo)致嚴(yán)重的繼發(fā)性并發(fā)癥的上呼吸道的鼻病毒感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群并不限于慢性呼吸疾病的患者。它們包括，例如，易患下呼吸道感染的免疫力低下者以及面臨急性的威脅生命的發(fā)燒的經(jīng)受化療的患者。還已經(jīng)表明，其它慢性疾病，例如糖尿病涉及受損的免疫防御響應(yīng)。因此，這增加患呼吸道感染和住院留醫(yī)的可能性(Peleg A.Y., WeerarathnaT.等，Diabetes Metab.Res.Rev., 2007, 23(1):3-13 ；Kornum J.B.，Reimar ff.等，Diabetes Care, 2008，31(8):1541-1545.)。盡管病毒引起的上呼吸道感染是具有潛在疾病或其它風(fēng)險(xiǎn)因素的那些患者相當(dāng)大的發(fā)病率和死亡率的原因；鼻病毒感染還代表著一般人群的重大的衛(wèi)生保健負(fù)擔(dān)，是缺課和缺工的主要原因(Rollinger J.M.和 Schmidtke M., Med.Res.Rev., 2010, 1:42-92.)。這些考慮清楚地解釋了迫切需要具有超過(guò)目前治療的改善的功效的新藥物以預(yù)防和治療鼻病毒介導(dǎo)的上呼吸道感染。通常作為治療介入要點(diǎn)，用來(lái)發(fā)現(xiàn)改善的抗病毒藥的策略已經(jīng)靶向病毒生成的各種蛋白。然而，大范圍的鼻病毒血清型使其成為特別具有挑戰(zhàn)性的要尋求的途徑，并可解釋為何目前預(yù)防或治療鼻病毒感染的藥物還未被任何管理機(jī)構(gòu)核準(zhǔn)。圖的簡(jiǎn)述
圖例如下:FP =丙酸氟替卡松；P1 =普來(lái)可那立；BIRB = BIRB-796 ;**表示p〈0.01，*表示p〈0.05對(duì)比HRV對(duì)照物；NT =未處理。

圖1:參考化合物1和2、普來(lái)可那立和丙酸氟替卡松對(duì)細(xì)胞外HRV16負(fù)載的作用。圖2:參考化合物1和2、普來(lái)可那立和丙酸氟替卡松對(duì)細(xì)胞提取物中檢測(cè)到的HRV16 mRNA 的作用。圖3:參考化合物1和2和普來(lái)可那立對(duì)在氣-液界面培養(yǎng)的鼻上皮細(xì)胞中的HRV39病毒載量的作用。圖4:用參考化合物1和2對(duì)HRV細(xì)胞外負(fù)載的延遲治療的作用。圖5:參考化合物1、參考化合物2和普來(lái)可那立對(duì)在氣-液界面培養(yǎng)的鼻上皮細(xì)胞中的HRV39-誘導(dǎo)的IL-8釋放的作用。圖6 =RNA病毒信號(hào)傳導(dǎo)通道和下游結(jié)果的概述。圖7:用參考化合物2、普來(lái)可那立、BIRB-796和丙酸氟替卡松治療對(duì)經(jīng)MRC-5細(xì)胞中的HRV16的干擾素β誘導(dǎo)(mRNA)的作用。圖8:參考化合物1和2、BIRB-796、丙酸氟替卡松、BAY 61-036和達(dá)沙替尼對(duì)HRV-16介導(dǎo)的IRF-3活化的作用。圖9:參考化合物1、參考化合物2、BIRB-796、丙酸氟替卡松、BAY 61-036和達(dá)沙替尼對(duì)HRV-16介導(dǎo)的NF K B的活化的作用。
圖10: [c-SRC的IC5tl值x SYK的IC5tl值]相對(duì)于針對(duì)HRV-16病毒負(fù)載的功效的對(duì)數(shù)圖。發(fā)明詳述
病毒進(jìn)入到宿主，病毒傳播途徑中的第一個(gè)步驟涉及宿主細(xì)胞中的多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通道的活化，其被認(rèn)為在發(fā)炎過(guò)程的開(kāi)始中(由Ludwig S.，Signal Transduction, 2007, 7:81-88綜述)和在病毒傳播及隨后釋放的那些中起突出作用。已經(jīng)確認(rèn)在體外流感病毒傳播中起作用的一個(gè)這樣的機(jī)理是磷酸肌醇3-激酶/ Akt通道的活化。該通道已經(jīng)被描述為被該病毒的NSl 蛋白活化(Shin Y.K.，LiuQ.等，J.Gen.Virol., 2007，88:13-18)，據(jù)報(bào)道其抑制減少子代病毒的效價(jià)(Ehrhardt C., Marjuki H.等，Cell Microbiol.,2006，8:1336-1348.)。而且，已經(jīng)報(bào)道MEK抑制劑UO 126抑制病毒傳播而未檢測(cè)到病毒的耐藥變體(Ludwig S., WolffT.等，F(xiàn)EBS Lett., 2004，561:37-43.)。更加近期地，針對(duì)SYK激酶抑制的研究已經(jīng)表明，酶在介導(dǎo)鼻病毒細(xì)胞進(jìn)入和病毒介導(dǎo)的炎性響應(yīng)，包括ICAM-1上調(diào)中起重要作用(Sanderson Μ.P., Lau C.W.等，Inflamm.Allergy Drug Targets, 2009,8:87-95.)。據(jù)報(bào)道在HRV感染中SYK活性受作為上游激酶的c_SRC的控制(Lau C.等，J.1mmunol., 2008, 180:870-880.)。少數(shù)研究已經(jīng)報(bào)道，細(xì)胞 SRC (SRC1 或 p60_SRC)或SRC家族激酶活化以響應(yīng)病毒感染:
-已經(jīng)報(bào)道腺病毒經(jīng)cSRC依賴機(jī)理產(chǎn)生PI3激酶介導(dǎo)的Akt活化，
-認(rèn)為鼻病毒-39介導(dǎo)的IL-8生成取決于上皮細(xì)胞中SRC激酶活化(Bentley J.K.和NewcombD.C.，J.Virol., 2007，81:1186—1194.)，
-認(rèn)為SRC激酶的活化涉及上皮細(xì)胞和粘膜下腺中的鼻病毒-14介導(dǎo)的粘蛋白生成(Inoue D.和 Yamava M., Respir.Physiol.Neurobiol., 2006, 154:484-499.)。涉及病毒傳播的宿主細(xì)胞中這些介導(dǎo)的響應(yīng)被旨在預(yù)防或限制病毒傳播過(guò)程的啟動(dòng)抵消并被集中在干擾素和其信號(hào)傳導(dǎo)通道上。已知干擾素(i)通過(guò)感染細(xì)胞，包括降解病毒核酸的酶促進(jìn)抗病毒蛋白的生成；(ii)加強(qiáng)抗原在感染細(xì)胞表面的表達(dá)，促進(jìn)其被細(xì)胞毒素T-細(xì)胞識(shí)別；和(iii)活化涉及清除病毒感染的細(xì)胞，例如自然殺傷T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。已經(jīng)鑒別三種不同類型的干擾素；I型(干擾素α、β、ω)、ΙΙ型(干擾素Υ)和III型(干擾素λ)。尤其是將I和III型稱為抗病毒干擾素。有趣地，病毒具有抗宿主免疫響應(yīng)的機(jī)制。例如，人鼻病毒(HRV)通過(guò)抑制IRF3轉(zhuǎn)錄因子抑制干擾素生成(Peng Τ.等，J.Virol.，2006, 80(10) =5021-31 ；LingZ.等，J.Virol., 2009，83(8):3734-42 ；Spann Κ.M., 2005，J.Virol., 79(9):5353-5362.)。而且，研究已經(jīng)表明，來(lái)自哮喘患者的上皮細(xì)胞對(duì)鼻病毒感染具有受損的干擾素響應(yīng)，使其更不能預(yù)防感染(Wark P.A.B.，Johnston S.L.等，J.E.M.，2005, 201:937-947.)。已經(jīng)提出這些結(jié)果作為新治療途徑的基礎(chǔ)，其中宿主的受損響應(yīng)通過(guò)給予外源干擾素來(lái)加強(qiáng)。除I和III型干擾素 的直接抗病毒作用外，II型干擾素還與來(lái)自免疫系統(tǒng)的細(xì)胞相互作用，以促進(jìn)它們?cè)谔囟ú课坏姆e累和活化。已經(jīng)報(bào)道Y干擾素在病毒感染(Bonville C.A., Percopo C.M.等，B.M.C.1mmunol., 2009, 10:14 ；Crane M.J.,Hokeness-Antonelli K.L.等，J.Tmmunol., 2009, 183:2810-7.)和細(xì)菌感染(Syn K.,Salmon S.L.等，Infect.Tmmun., 2007, 75:1196-1202 ;Ruan S., Young E.等，Pulm.Pharmacol.Ther.，2006, 19:251-257.)后促進(jìn)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞二者的趨化性。已知lOKDa-γ干擾素誘導(dǎo)的蛋白，(IP)-1O (CXCLlO)在T-細(xì)胞遷移和歸巢和自然殺傷細(xì)胞和巨卩遼細(xì)胞的補(bǔ)充中起重要作用(Nie C.Q., Bernard N.J.,等，Public Libraray ofScience Pathog., 2009, 5, el000369.do1:10.1371/Journal, ppat.1000369.)。已經(jīng)報(bào)道鼻內(nèi)給予α干擾素能保護(hù)雪貂和小鼠免于流感病毒感染(Kugel D., Kochs G.等，J.Virol., 2009，83:3843-3851 ;Van Hoeven N.，Belser J.A.等，J.Virol., 2009，83:2851-2861.)。因此臨床研究認(rèn)為，在臨床病毒載量和癥狀及并發(fā)癥之間存在關(guān)聯(lián)。例如，實(shí)驗(yàn)性鼻病毒感染后下呼吸癥狀和氣道過(guò)度反應(yīng)與病毒載量顯著相關(guān)(Message S.D.,Laza-Stanca V.等，PNAS, 2008, 105:13562-13567.)。類似地，當(dāng)具免疫活性的兒科患者的病毒載量高時(shí)，鼻病毒感染大部分涉及下呼吸道感染(在無(wú)其它病毒作用劑的情況下)和喘息(Gerna G.，Piralla A.等，J.Med.Virol., 2009，81:1498-1507.)。有趣地，最近已經(jīng)報(bào)道預(yù)先暴露于鼻病毒減少人肺泡巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生的對(duì)細(xì)菌產(chǎn)物的細(xì)胞因子響應(yīng)(Oliver B.G.G., Lim S.等，Thorax, 2008，63:519-525)。此外，已經(jīng)報(bào)道鼻上皮細(xì)胞感染鼻病毒會(huì)促進(jìn)細(xì)菌，包括金黃色葡萄球菌C aureus)和流感嗜血桿菌(// influenzae)的粘附(Wang, J.H., Kwon, H.J.等，Laryngoscope, 2009, 119:1406-1411.)。這類作用可加大上呼吸道感染后的患者患下呼吸道感染的可能性。因此，集中于新的介入能力以在作為治療中的臨床益處的替代預(yù)測(cè)器的多種體外系統(tǒng)中減少病毒載量是適宜的并在治療上是恰當(dāng)?shù)摹１竟_(kāi)提供式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，包括其全部立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和同位素衍生物:
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括其全部立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和同位素衍生物或含它們的組合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式⑴化合物，其中的Ar是萘基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中的R1是叔丁基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中的R2是甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中的R2在對(duì)位。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中的R3是H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中的NR3C(O)Q選自:-NR3C(O)CH2OC1-J5 烷基、-NR3C (O) CH2O (CH2) 20CH3、-NR3C (O) CH (CH3) OCH3> -NR3C (O) CH2NHCH3' -NR3C (O)CH2NHCH2CH2OCH3、-NR3C (O) CH2SCH3、- NR3C (0) NH2, -NR3C (0) CH2S (0) 2CH3、- NR3C (0) NHC1^7 烷基、-NR3C (0) N ((V4 烷基)C1^5 烷基和-NR3C (O) CHN [ (CH2) 20CH3] 2。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的式(I)化合物，其中NR3C(O)Q選自:-NHC(O)CH2OCH3；-NHC(O)CH2O (CH2) 20CH3 ；-NHC (O) CH (CH3) OCH3 ；-NHC (0) CH2NHCH3 ；-NHC (0) CH2NH (CH2) 20CH3、-NHC (0)CH2SCH3 ；-NHC (0) NH2 ；-NHC (0) CH2S (0) 2CH3 ；-NHC (0) NHCH3 ；-NHC (0) N (CH3) 2 ；和-NHC (0)CHN [ (CH2) 20CH3]2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，包括其全部立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，其中的化合物具有式(IA):
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，包括其全部立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，其中的化合物具有式(IB):
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，包括其全部立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，其中的化合物具有式(IC):
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，包括其全部立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，其中的化合物具有式(ID):
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中的化合物具有式(IE)
14.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中的化合物選自: N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡唳~2~基)-2-(甲硫基)乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-2-羥基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-異丙基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-乙基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-(2，3，5，6-四氘-4-(三氘甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-2-嗎啉代乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)萘_1_基氧基)吡唳~2~基)-(二甲基氨基)乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡唳_2_基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡唳~2~基)-2-脲基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲 苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙酰胺； N-(2-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺； N-(2-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡P ~2~基氨基)~2~氧代乙基)異煙酸胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-2- (2-(甲磺酰基)乙酰氨基)乙酰胺； N-(2-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)-3-嗎啉代丙酰胺； N-(2-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)嗎啉-4-甲酰胺； N-(2-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)批P定-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2，6-二氟代-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲酸胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)_2_甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)_2_甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-2，3- 二甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-乙基-N’ -4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲； 4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶_2_基脲； N-丙-2-基-N’ -4- (4- (3- (3-叔丁基_1_對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)批唳~2~基服； 1-(3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲苯基)-1Η-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(3-苯基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲； 1- (4- ((2- (3-芐基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3- (3-(叔丁基)_1_ (對(duì)甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲； 1- (4- ((2- (3-環(huán)丙基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3- (3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲； 1-(3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3- (4- ((2- (3- (2-甲氧基乙基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲； 1-(3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(3-環(huán)戊基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲； 1-(3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(3-甲基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲； 2-(3-(4-((4-(3-(3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲苯基)-1H-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)脲基)醋酸乙酯； 4-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶； N-乙酰基4-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶； 2-(2-甲氧基乙氧基)-1- (4- (3- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶-1-基)乙酮； N-甲磺?；?4-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲酰胺； N- (4- ((4- (3- (3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基)氧基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺； 3-(4- ((4- (3- (3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基)氧基)卩比唳~2~基)-1, 1- 二甲 基脲； N- (4- ((4- (3- (3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺； N-甲基-N- (2-(嗎啉-4-基)乙基)-N，-4- (4- (3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲； N- (4-(嗎啉-4-基)丁基)-N，-4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑~5~基)服基)萘_1_基氧基)吡啶~2~基服；N- (2-(嗎啉-4-基)乙基)-N，-4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑~5~基)服基)萘_1_基氧基)批唳~2~基服； N- (3-甲基異噁唑-5-基)甲基-N’ -4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲； N-(1-甲基)哌啶-4-基-N’-4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)批唳~2~基服； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酰胺； N- (3-(咪唑-1-基)丙基)-N’ -4- (4- (3- (3-叔丁基-1 -對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)服基)萘_1_基氧基)批唳_2_基服； N-(2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙?；?吡咯烷； (R)-N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺； 2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N-甲基乙酰胺； 2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N- (2-嗎啉代乙基)乙酰胺； 2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰基嗎啉； 2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N- (2-(吡啶-4-基)乙基)乙酰胺； N- (3- (1H-咪唑-1-基)丙基)-2- (3- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰胺； 1-(2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙?；?-4-甲基哌嗪； N- (3- (1H-咪唑-1-基)丙基)-2- (3- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰胺； N-(6-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(6-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)萘_1_基氧基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； 3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)嘧唳~2~基)脲； 1-甲基-3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲； I,1-二甲基-3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)嘧啶-2-基)脲； 1-環(huán)丙基-3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲； (4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)嘧啶-2-基)嗎啉-4-甲酰胺； 3-(6-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)萘_1_基氧基)嘧唆-4-基)脲；和 2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酸，和 它們中任一種的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其全部立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和同位素衍生物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其并非N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括其全部立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和同位素衍生物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括其全部立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和同位素衍生物。
17.包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物的藥用組合物，其用于治療或預(yù)防鼻病毒感染和/或因鼻病毒感染引起的呼吸障礙(例如哮喘、COPD、支氣管炎和/或囊性纖維化)的惡化。
18.一種治療或預(yù)防鼻病毒感染的方法或一種治療或預(yù)防因鼻病毒感染引起的呼吸障礙(例如哮喘、COPD、支氣管炎和/或囊性纖維化)惡化的方法，其包括給予有需要的受治者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的式(I)化合物或根據(jù)權(quán)利要求16的組合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物用于制備治療或預(yù)防鼻病毒感染的藥物或治療或預(yù)防因鼻病毒感染引起的呼吸障礙(例如哮喘、COPD、支氣管炎和/或囊性纖維化)惡化的方法中的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物、組合物、方法或用途，其中的呼吸障礙選自: COPD (包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、小兒哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、過(guò)敏性鼻炎、鼻炎和鼻竇炎。
21.一種能抑制c-SRC和SYK活性的化合物或組合物，其用于治療或預(yù)防鼻病毒感染。
22.能抑制c-SRC和SYK 活性的化合物或組合物在制備治療或預(yù)防鼻病毒感染的藥物中的用途。
23.一種治療或預(yù)防鼻病毒感染的方法，其包括給予患者治療有效量的能抑制患者的c-SRC和SYK活性的化合物或組合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求21-23中任一項(xiàng)的化合物、用途或方法，其中的化合物或組合物是或含有c-SRC和SYK活性的化學(xué)抑制劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求21-23中任一項(xiàng)的化合物、用途或方法，其中的化合物或組合物是或含有c-SRC和SYK活性的生物化學(xué)抑制劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物、用途或方法，其中的化合物或組合物是或含有RNAi分子。
27.根據(jù)權(quán)利要求21-25中任一項(xiàng)的化合物、用途或方法，其中的化合物或組合物是或含c-SRC活性的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和是或含SYK活性的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求21-25中任一項(xiàng)的化合物、用途或方法，其中的化合物或組合物是或含有c-SRC活性的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和是或含有SYK活性的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求21-28中任一項(xiàng)的化合物、用途或方法，其中所述化合物與選擇自普來(lái)可那立及其類似物的一種或多種抗病毒藥物聯(lián)合給予。
30.一種單獨(dú)、同時(shí)或相繼使用的組合物，共包括能抑制c-SRC和SYK活性的化合物或組合物和選自普來(lái)可那立及其類似物的一種或多種抗病毒藥物。
31.—種篩選旨在預(yù)防或治療受治者的鼻病毒感染的候選藥物或物質(zhì)的方法,其包括通過(guò)測(cè)定所述一種或多種測(cè)試物質(zhì)對(duì)c-SRC和SYK活性，鑒別能共同或單獨(dú)地抑制c-SRC和SYK活性的一種或多種測(cè)試物質(zhì)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的篩選方法，其包括: a.使c-SRC和SYK與測(cè)試物質(zhì)在FRET肽和ATP的存在下接觸； b.在設(shè)定時(shí)間段后測(cè)定FRET肽的磷酸化水平；和 c.將測(cè)得的磷酸化水平與其中c-SRC和SYK未與測(cè)試物質(zhì)接觸的對(duì)照實(shí)驗(yàn)中觀察到的相比較。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的篩選方法，其包括: a.使所述物質(zhì)與c-SRC和SYK或表達(dá)c-SRC和SYK的細(xì)胞接觸；和 b.確定c-SRC和SYK酶活性是否受到抑制； 從而c-SRC和SYK酶活性的抑制表明該物質(zhì)是旨在預(yù)防或治療鼻病毒感染的候選藥物。
34.根據(jù)權(quán)利要求21-33中任一項(xiàng)的化合物、組合物、用途或方法，其中的單一化合物抑制c-SRC和SYK 二者的活性。
35.根據(jù)權(quán)利要求21-33中任一項(xiàng)的組合物、用途或方法，其中的一種化合物抑制c-SRC活性而另一種化合物抑制SYK活性。
36.經(jīng)根據(jù)權(quán)利要求31-33中任一項(xiàng)的方法鑒別的能抑制c-SRC和SYK活性的化合物，前提是，其并非如權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
37.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物、組合物、用途或方法，其中的化合物并非如權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
38.根據(jù)權(quán)利要求21-37中的任一項(xiàng)的化合物、組合物、用途或方法，其中的鼻病毒是HRV。
全文摘要
本公開(kāi)涉及用于治療或預(yù)防鼻病毒感染的式(I)化合物、采用所述化合物或含所述化合物的藥用組合物治療或預(yù)防鼻病毒感染的方法。本公開(kāi)還涉及用于治療或預(yù)防由鼻病毒感染引起的呼吸障礙(例如哮喘、COPD、支氣管炎和/或囊性纖維化)的惡化的式(I)化合物。
文檔編號(hào)A61P11/00GK103096978SQ201180029803
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月17日
發(fā)明者C.E.查朗, 伊藤一洋, W.G.拉佩波特 申請(qǐng)人:瑞斯比維特有限公司