專利名稱：氣體調(diào)節(jié)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及預(yù)防或減少手術(shù)創(chuàng)傷的產(chǎn)品和系統(tǒng)。更具體來說，本發(fā)明涉及例如用作氣腹和/或手術(shù)中在身體部位上流過的氣體的化合物，涉及控制其用途的系統(tǒng)，以及涉及使用這些化合物或系統(tǒng)的方法。
背景技術(shù)：
為了進(jìn)行腹部的腹腔鏡手術(shù)，所述腹部是一個(gè)虛擬腔，需要對其吹入氣體以建立一個(gè)工作空間。出于對氣體栓塞的恐懼，吸入壓力限制為15毫米汞柱，盡管該限制在臨床上未得到證實(shí)。出于安全考慮CO2通常用作氣腹的氣體。事實(shí)上，CO2在水中具有高的溶解度，在肺部具有高的交換容量。因此，氣體栓塞造成心包填塞(hearth tamponnade)的風(fēng)險(xiǎn)·
應(yīng)當(dāng)最小。在腹腔鏡手術(shù)中，一些通過腹腔的流動(dòng)是必需的，以抽去使用電外科手術(shù)或CO2激光產(chǎn)生的煙霧。尤其是與CO2激光一起使用的高流動(dòng)，可誘導(dǎo)腹腔內(nèi)重要的不受控制的脫水和溫度變化。已證實(shí)，在開腹手術(shù)中，腹部內(nèi)容物直接暴露于經(jīng)重要脫水的空氣以及表層細(xì)胞暴露于20%的氧氣對于間皮細(xì)胞層是有毒性的。另外，在開腹手術(shù)中操作腸比在腹腔鏡中操作更重要。在開腹手術(shù)中，腹腔暴露于環(huán)境溫度。在手術(shù)(腹腔鏡手術(shù)和剖腹手術(shù))期間，間皮細(xì)胞和腹膜腔因而暴露于一系列的創(chuàng)傷，例如機(jī)械性創(chuàng)傷、細(xì)胞缺氧(即氧氣分壓小于7mm汞柱或在大氣壓下小于1%的氧氣)或高氧(即氧氣分壓大于70mm汞柱或在大氣壓下大于10%的氧氣)，以及脫水。這些創(chuàng)傷對間皮細(xì)胞的影響是累積的。同時(shí)，手術(shù)可與細(xì)胞的重要溫度變化有關(guān)，降低溫度可使細(xì)胞對創(chuàng)傷更耐受因而是相當(dāng)有利的。應(yīng)當(dāng)注意，人的手術(shù)干預(yù)有時(shí)可能是非常長時(shí)間的干預(yù)。手術(shù)后的粘連是臨床上重要的，會(huì)造成病人的痛苦，以及醫(yī)療保健費(fèi)用的負(fù)擔(dān)。大部分男性和女性在手術(shù)(剖腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù))后形成粘連。例如，在腹部手術(shù)(剖腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù))后，超過70%的女性形成粘連。其臨床影響能如下最好地說明。據(jù)估計(jì)，術(shù)后粘連引起30%的所有慢性腹痛、30%的所有不孕癥和超過90%的所有腸梗阻。腹部手術(shù)后，再次手術(shù)以及腸梗阻的發(fā)生率至少10年來幾乎保持線性增長。再干預(yù)發(fā)生在大約30%,許多人大于一次，且至少6%直接與粘連形成有關(guān)。此外，重復(fù)手術(shù)難度更大，更加繁瑣，并與更多因粘連導(dǎo)致的并發(fā)癥相關(guān)。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，構(gòu)建了模型，顯示出粘連形成除了對患者造成花費(fèi)，對社會(huì)也造成了巨大的支出。普遍認(rèn)為在相反的受傷腹膜表面間形成的粘連與粘連松解術(shù)后再形成的粘連、以及手術(shù)區(qū)域之外從頭形成的粘連不同。僅粘連形成的預(yù)防已被充分研究。直到今天，人的臨床粘連預(yù)防一直是基于粘連形成的經(jīng)典模型，即描述了在兩個(gè)相反的損傷之間作為局部過程的粘連。顯微手術(shù)的先驅(qū)認(rèn)為良好的手術(shù)實(shí)踐和溫和的組織處理是重要的。這包括通過連續(xù)的沖洗使組織濕潤和最小的機(jī)械性外傷。除了良好的手術(shù)實(shí)踐，人的粘連預(yù)防受限于減少粘連形成(所有產(chǎn)品的范圍為40-50%)的阻擋層和浮選劑。重要的是應(yīng)注意，這些產(chǎn)品功效都未就真正有關(guān)的終點(diǎn)加以證實(shí)，即疼痛、不孕癥、腸梗阻或再手術(shù)率。這可由高個(gè)體內(nèi)變化以及手術(shù)干預(yù)的變化(使得合適隨機(jī)臨床試驗(yàn)非常大)來解釋。阻擋片(Sheet barriers)例如Seprafilm(透明質(zhì)酸一竣甲基纖維素)、Interceed(氧化的再生纖維素)和Gore-tex (膨脹型聚四氟乙烯)已被證實(shí)是有效的，但由于各種原因并沒有變得非常流行。Seprafilm在腹腔鏡手術(shù)中難以使用，如果要有效應(yīng)當(dāng)避免創(chuàng)傷區(qū)域的任何殘余出血。由于Intergel (O. 5%透明質(zhì)酸鐵凝膠)已經(jīng)退出了市場，僅Hyalobarrier凝膠(自交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠)、Spraygel (聚乙二醇)和Intercoat/Oxiplex仍然可供臨床使用。三種產(chǎn)品的整體功效看來相似。由于不存在比較實(shí)驗(yàn)，這三種凝膠的比較令人遺憾地?zé)o法進(jìn)行。然而，作為浮選劑的林格(Ringers)乳酸鹽在人體中的功效還未證實(shí)，一種在腹膜腔中具有較高保留時(shí)間的大分子糖Adept (艾考糊精)預(yù)期并顯示在減少粘連方面是有效的。一個(gè)主要的優(yōu)點(diǎn)是安全且沒有副作用，這已充分確立，因?yàn)槠鋸V泛地用于腹腔透析。在一個(gè)Cochrane綜述中，證明功效的現(xiàn)有證據(jù)強(qiáng)度被認(rèn)為不是很牢固。詳細(xì)討論動(dòng)物模型的特異性超出了本申請的范圍。目前最全面的模型是腹腔鏡手術(shù)小鼠模型，因?yàn)榇蟛糠质惺郛a(chǎn)品和腹膜腔的作用已被詳細(xì)研究。在該模型中，證明了溫和的組織處理及氣腹的調(diào)節(jié)在粘連預(yù)防中是第一步且分量上最重要的步驟。證明了粘連可通過增濕、通過向CO2氣腹中加入大約4%的氧氣而預(yù)防間皮缺氧、以及稍微冷卻腹膜腔來減少。在該模型中，地塞米松也減少了粘連，然而消炎劑(NSAID’ s，COXI, C0X2抑制劑)和單克隆抗-TNFa接近于無效。小鼠腹腔鏡手術(shù)模型中，同樣證明了向CO2氣腹中加入大于10%的氧氣增加了粘連形成，這可能是通過ROS形成，所述增加可通過減少氧氣分壓至外周細(xì)胞中的正常生理分壓(即20-40mm萊柱的氧氣分壓(p02))來減少。W098/50064中描述了向氣腹中加入氧氣用于減少粘連的形成。其顯示了使用CO2作為載氣。He和N2O建議作為替代的載氣。如PIGF敲除小鼠以及通過給予抗VEGF和抗PIGF單克隆抗體所示，預(yù)防缺氧引起的血管生成也可減少粘連形成。通過說明的方式，圖I顯示了在腹腔鏡術(shù)小鼠模型中預(yù)防粘連形成的效果如2008年已知。通過預(yù)防脫水、溫和的組織處理、添加氧氣及冷卻最大程度減少間皮損傷，其減少粘連形成達(dá)約75%。粘連還可通過加入活性氧清除劑(ROS)、鈣通道阻斷劑、磷脂或地塞米松減少。另外，用于人的阻隔凝膠(Barrier gels)可實(shí)現(xiàn)90%以上粘連減少。在這種模型中，鈣通道阻斷劑、磷脂、抗血管新生單克隆抗體和成纖維細(xì)胞操作具有疊加效果，可減少粘連達(dá)到接近100%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)目的是提供良好的產(chǎn)品和系統(tǒng)或使用這些產(chǎn)品協(xié)助手術(shù)的方法。本發(fā)明的至少一些實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供了一種減少手術(shù)創(chuàng)傷的有效方式，可以減少所需預(yù)防方法的數(shù)量。
本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供了可以減少或甚至預(yù)防粘連形成的產(chǎn)品、系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的至少一些實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供減少手術(shù)創(chuàng)傷的產(chǎn)品、系統(tǒng)和/或方法。至少一些實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可減少腹膜腔的炎癥。本發(fā)明的至少一些實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，與使用常規(guī)氣腹或開腹手術(shù)相比，可減少術(shù)后疼痛和/或發(fā)病率。上述目的是通過本發(fā)明所述的一種方法和裝置實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明涉及載氣和一氧化二氮?dú)怏w的混合物的用途，所述一氧化二氮?dú)怏w的含量為1-29體積％，用于制備減少或預(yù)防間皮細(xì)胞損傷的藥物。所述用途可以是通過使藥物在腔之內(nèi)或覆蓋腔上(in or overthe cavity)流 過，來減少或預(yù)防腔內(nèi)手術(shù)中的間皮細(xì)胞損傷。所述用途可以是在氣腹期間或之中(by orduring)或?qū)τ陂_腹術(shù)中在身體上流過,來減少或預(yù)防間皮細(xì)胞損傷。所述混合物可包括5-20體積％的一氧化二氮?dú)怏w，例如5-10體積％ —氧化二氮。所述混合物還可包括1-10體積％的氧氣。所述用途可以是用于減少或預(yù)防粘連形成。所述用途可以是用于減少或預(yù)防疼痛。所述用途可以是用于減少或預(yù)防急性炎癥。所述用途可以是用于減少或預(yù)防CO2再吸收(resorbtion)。所述用途可以是用于減少腫瘤植入。所述載氣可為二氧化碳?xì)怏w。所述載氣在水中的溶解度可大于0. 5g/l。本發(fā)明還涉及化合物的用途，所述化合物包括載氣和1-29體積％—氧化二氮?dú)怏w(N2O)的混合物，用于制備減少或預(yù)防粘連形成的藥物。所述用途可以是用于制備在氣腹期間或之中或?qū)τ陂_腹手術(shù)中在體腔或身體表面上溢流或流過(flooding of flowing)以減少或預(yù)防粘連形成的藥物。所述化合物可包括5-20體積％的一氧化二氮?dú)怏w，更優(yōu)選為5-10體積％—氧化
二氮?dú)怏w。所述化合物還可包括1-10體積%的氧氣。本發(fā)明還涉及用于手術(shù)的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)包括適于在進(jìn)行手術(shù)的腔之內(nèi)或覆蓋腔上提供氣體混合物的氣體供應(yīng)裝置，所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)適于提供手術(shù)中使用的氣體混合物，其特征在于，所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)被設(shè)計(jì)用來提供包含載氣和1-29體積％ —氧化二氮?dú)怏w(N2O)的氣體混合物。所述氣體供應(yīng)裝置可為一種提供作為氣腹的氣體混合物的內(nèi)窺鏡吹入裝置。所述氣體供應(yīng)裝置可包括含有直立壁用于將所述氣體混合物維持在進(jìn)行手術(shù)的腔中的氣體定位裝置(gas location means)。所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)可被設(shè)計(jì)用來提供包含5-20體積％—氧化二氮?dú)怏w的氣體混合物。所述載氣可為二氧化碳。所述氣體供應(yīng)裝置可被設(shè)計(jì)用來提供1-10體積％的氧氣。
所述氣體供應(yīng)裝置可包括用于混合來自獨(dú)立氣體供應(yīng)源的單獨(dú)氣體的混合單元。所述氣體供應(yīng)裝置可包括用于使所述氣體混合物濕潤的濕潤裝置。所述調(diào)節(jié)裝置可包括用于使所述腔直接濕潤的噴灑器。所述噴灑器可與用于使所述氣體混合物濕潤的濕潤裝置分開。所述調(diào)節(jié)系統(tǒng)可適用于通過所述噴灑器對藥品、藥物或化學(xué)品進(jìn)行分布。所述氣體供應(yīng)裝置可包括用于控制所述氣體混合物溫度的加熱和/或冷卻裝置。所述氣體供應(yīng)裝置可包括系統(tǒng)控制器，所述系統(tǒng)控制器包括編程用于提供所述氣體混合物的控制器。所述控制器可編程用來最初提供一種氣體或包含所述載氣但不含一氧化二氮?dú)怏w的氣體混合物，隨后再用來增加一氧化二氮?dú)怏w濃度以提供所述氣體混合物。
所述控制器可進(jìn)一步編程用于控制混合物中一氧化二氮?dú)怏w與載氣的比例。所述控制器可進(jìn)一步編程用于根據(jù)預(yù)定的動(dòng)態(tài)比例來控制混合物中一氧化二氮?dú)怏w與載氣的比例。所述氣體供應(yīng)裝置可包括用于從生物和/或手術(shù)區(qū)域除去氣體的吸除
>J-U ρ α裝直。所述控制器可進(jìn)一步編程用于提供1-10體積％的氧氣。所述控制器還可適用于控制所述氣體混合物的溫度和/或所述腔的濕度。所述調(diào)節(jié)裝置還可包括ROS清除劑提供裝置、鈣通道阻斷劑和磷脂提供裝置、地塞米松提供裝置、阻隔凝膠提供裝置或用于提供抗血管新生(anti-angeiongic)因子或成纖維細(xì)胞操作裝置中的任何裝置。本發(fā)明涉及用于手術(shù)的化合物，所述化合物包括載氣和1-29體積氧化二氮?dú)怏w(N2O)的混合物。本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是一氧化二氮?dú)怏w的加入導(dǎo)致手術(shù)創(chuàng)傷的減少。本發(fā)明的至少一些實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可實(shí)現(xiàn)粘連形成的減少。所述化合物可包括5-29體積％的一氧化二氮?dú)怏w，例如5-20體積％的一氧化二氮?dú)怏w，例如5-10體積％的一氧化二氮?dú)怏w。本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是僅需要有限量的一氧化二氮?dú)怏w，因?yàn)楫?dāng)一氧化二氮?dú)怏w使用濃度高于29%時(shí)具有潛在的爆炸風(fēng)險(xiǎn)。此外，考慮到氣體栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，一氧化二氮是安全的，鑒于其在水中的高溶解度與CO2相當(dāng)(N2O和CO2的溶解度分別為I. 5g/l和I. 45g/l)。發(fā)現(xiàn)N2O濃度為至少5體積％是有利的，因?yàn)閷τ跐舛鹊陀?體積％時(shí)預(yù)防粘連的效果不太明顯，例如，在氣腹中使用3體積％的N2O產(chǎn)生約70%的效果，使用I體積％的N2O產(chǎn)生約50%的效果。本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是使用包含1-29% N2O的氣體混合物可在術(shù)后第一天達(dá)到粘連預(yù)防、疼痛減少以及其它有利的效果。所述化合物還可包括1-10體積％的氧氣。本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是也可將氧氣加入至所述氣體混合物中，氧氣在預(yù)防或減少粘連形成方面提供了疊加效果。然而，氧氣在水中具有極低的溶解度，為O. 0391g/l。所述化合物可為氣腹。所述化合物可為減少或預(yù)防粘連形成的氣體。所述載氣可為二氧化碳?xì)怏w。所述化合物可含有在水中溶解度大于O. 5g/l的載氣。所述化合物因此可為藥物或基底。本發(fā)明還涉及一種控制氣體供應(yīng)系統(tǒng)的控制器，將所述控制器編程用于提供載氣和1-29體積％ —氧化二氮?dú)怏w(N2O)的混合物。所述控制器可編程用于提供含有5-20體積％—氧化二氮?dú)怏w的混合物，更優(yōu)選5-10體積％—氧化二氮?dú)怏w。所述控制器可編程用來最初提供一種氣體或包含所述載氣但不含一氧化二氮?dú)怏w的氣體混合物，隨后再用來增加一氧化二氮?dú)怏w濃度以提供所述氣體混合物。本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，可先將良好的可溶氣體吹入以預(yù)防氣體栓塞，可在預(yù)定的時(shí)間之后或在系統(tǒng)的用戶激活后再引入一氧化二氮?dú)怏w。所述控制器可進(jìn)一步編程用于控制混合物中一氧化二氮?dú)怏w與載氣的比例。所述控制器可進(jìn)一步編程用于根據(jù)預(yù)定的動(dòng)態(tài)比例來控制混合物中一氧化二氮?dú)怏w與載氣的比例。所述控制器可進(jìn)一步編程用于提供1-10體積％的氧氣。所述控制器還可適于控制所述氣體混合物的溫度。本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可容易地考慮到溫度控制，因?yàn)闇囟仁强奢o助預(yù)防或減少粘連形成的另一個(gè)因素。所述控制器還可適用于對所述氣體混合物額外增濕。本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可容易地考慮到增濕控制，因?yàn)樵鰸褚彩强奢o助預(yù)防或減少粘連形成的另一個(gè)因素。本發(fā)明還涉及一種提供氣體的氣體供應(yīng)系統(tǒng)，所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)包括用于提供手術(shù)中使用的氣體混合物的氣體供應(yīng)裝置，其特征在于，所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)被設(shè)計(jì)用來提供
包括載氣和1-29體積％ —氧化二氮?dú)怏w(N2O)的氣體混合物。所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)可被設(shè)計(jì)用來提供包括5-20體積％—氧化二氮?dú)怏w的氣體混合物，更優(yōu)選5-10體積％的一氧化二氮?dú)怏w。所述載氣可為二氧化碳。所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)可被設(shè)計(jì)用來提供ι- ο體積％的氧氣。所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)可包括用于混合來自獨(dú)立氣體供應(yīng)源的單獨(dú)氣體的混合單元。所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)可包括用于使所述氣體混合物濕潤的濕潤裝置。所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)可包括用于控制所述氣體混合物溫度的加熱和/或冷卻裝置。所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)可包括如上所述的控制器。所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)可包括用于提供作為氣腹的氣體混合物的內(nèi)窺鏡吹入裝置。所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)可包括用于從身體和可選地也從手術(shù)區(qū)域除去氣體的吸除裝置。一種用于減少或預(yù)防間皮細(xì)胞損傷的方法，例如用于減少或預(yù)防粘連形成，或例如在氣腹期間或之中或?qū)τ陂_腹手術(shù)中在身體上流過以減少或預(yù)防間皮細(xì)胞損傷，或例如用于減少或預(yù)防疼痛，或用于減少或預(yù)防急性炎癥，或例如通過使用包含載氣和1-29體積％—氧化二氮?dú)怏w(N2O)的混合物的化合物以減少或預(yù)防CO2再吸收。所述方法可為在氣腹期間或之中或在開腹手術(shù)中使用所述氣體混合物。所述方法可使用所述氣體混合物作為吹入氣體，其中所述氣體混合物包括5-20體積％—氧化二氮?dú)怏w，更優(yōu)選5-10體積％ —氧化二氮?dú)怏w。所述方法可通過使用還包括1-10體積％氧氣的氣體混合物。本方法可包括在需要粘連減少或預(yù)防處理時(shí)將所述化合物給予生物。所述方法還可包括提供冷卻、提供ROS清除劑、提供鈣通道阻斷劑和磷脂、提供地塞米松、提供阻隔凝膠和提供抗血管新生因子或成纖維細(xì)胞操作中的至少一種。本發(fā)明還涉及通過使用包含載氣和1-29體積％ —氧化二氮?dú)怏w(N2O)和/或1-10體積％氧氣的混合物的化合物以在開腹手術(shù)中減少或預(yù)防粘連形成的方法。本發(fā)明還涉及一種減少腫瘤植入的方法，所述方法通過使用包含載氣和1-29體積％ —氧化二氮?dú)怏w(N2O)的混合物的化合物。本發(fā)明還涉及一種對生物實(shí)施麻醉的方法，所述方法包括提供在生物中封閉感覺的麻醉化合物，其中提供麻醉化合物包括調(diào)整所述麻醉化合物的劑量，考慮在氣腹期間或之中或在開腹手術(shù)中提供包含1-29體積％—氧化二氮?dú)怏w的混合物用于預(yù)防粘連。
本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是N2O在低濃度下幾乎沒有副作用，且是醫(yī)學(xué)中已知和使用的氣體。在所附的獨(dú)立權(quán)利要求和從屬權(quán)利要求中列出了本發(fā)明的具體和優(yōu)選的方面。可以將從屬權(quán)利要求中的特征與獨(dú)立權(quán)利要求中的特征以及其它從屬權(quán)利要求中的特征進(jìn)行適當(dāng)組合，而并不僅限于權(quán)利要求書中明確所述的情況。結(jié)合下文所述的實(shí)施方式可以清楚地了解和闡明本發(fā)明的這些和其它方面。


圖I顯示了現(xiàn)有技術(shù)中用于預(yù)防粘連形成的方法和技術(shù)的概況，該概況表示在腹腔鏡術(shù)小鼠模型中獲得的粘連形成預(yù)防。圖2顯示了用于解釋粘連形成的第一模型，闡明了假設(shè)使用本發(fā)明實(shí)施方式可減少粘連形成的原理。 圖3顯示了用于解釋粘連形成的與圖2相比更新的模型，闡明了假設(shè)使用本發(fā)明實(shí)施方式可減少粘連形成的原理。圖4顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，使用N2O氣體作為化合物組分的系統(tǒng)示例。圖5和圖6顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式在調(diào)節(jié)下使用氣腹的臨床試驗(yàn)的實(shí)
驗(yàn)結(jié)果。所述附圖僅為示意性而不具限制性。在附圖中，為達(dá)到說明的目的，可能放大一些元件的尺寸而未按比例繪制。說明性實(shí)施方式的詳述當(dāng)本發(fā)明的實(shí)施方式中提到一氧化二氮?dú)怏w時(shí)，也稱為笑氣(happy gas或laughing gas),指的是具有化學(xué)式N2O的化學(xué)化合物。室溫下，其是無色的http://en.wikipedia. org/wiki/Gas。當(dāng)本發(fā)明的實(shí)施方式中提到氣體，所述氣體被引入由間皮圍繞的生物體腔中時(shí)，涉及動(dòng)物或人的腹腔、心包膜、肺胸膜。更具體來說，在本發(fā)明的實(shí)施方式中，涉及特意生成的氣體，例如通過手術(shù)組用于對生物體腔如腹部吹氣；以及涉及特意引入的氣體，該氣體在剖腹手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)中引入或在開腹術(shù)中覆蓋在生物的身體之上用于去除存在的環(huán)境空氣或不希望的氣體。當(dāng)本發(fā)明的實(shí)施方式中提到剖腹手術(shù)時(shí)，指的是涉及穿過腔壁(例如腹壁)的切口的外科手術(shù)，從而進(jìn)入腹腔。當(dāng)本發(fā)明的實(shí)施方式中提到腹腔鏡手術(shù)時(shí)，涉及例如在腹部或骨盆中通過小切口在內(nèi)窺鏡和相機(jī)輔助下進(jìn)行的手術(shù)。當(dāng)本發(fā)明的實(shí)施方式中提到開腹手術(shù)時(shí)，涉及造成大切口的手術(shù)，因而手術(shù)可在沒有相機(jī)和/或內(nèi)窺鏡的輔助下進(jìn)行。當(dāng)本發(fā)明的實(shí)施方式中提到化合物時(shí)，后者包括所述產(chǎn)品與凝膠的組合，例如用于內(nèi)窺鏡。本發(fā)明的實(shí)施方式涉及產(chǎn)品，也稱為化合物，例如氣腹產(chǎn)品，以及使用這些產(chǎn)品的系統(tǒng)和方法，例如用于輔助手術(shù)的氣腹產(chǎn)品。本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是與目前所用的技術(shù)相比，可實(shí)現(xiàn)粘連的減少。盡管粘連形成的精確過程仍不清楚，作為說明，提供了粘連形成可能基于的一些原理。間皮細(xì)胞形成一層靠在基底膜上的單層和一種連接器官和腹腔壁、胸膜壁和心包膜壁的基底結(jié)締組織。盡管間皮細(xì)胞的精確來源仍然存在爭議，它們對于腹膜修復(fù)和粘連形成仍是至關(guān)重要的。間皮細(xì)胞在維持正常的漿膜完整性和功能方面的作用仍然只是部分理解。它們分泌糖胺聚糖和表面活性劑，以允許頂葉和內(nèi)臟漿膜在彼此之上進(jìn)行滑動(dòng)。它們主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)液體、細(xì)胞和微粒穿過漿膜的膜，并主動(dòng)調(diào)節(jié)氣體再吸收，例如從氣腹中再吸收co2。它們合成并分泌在炎癥、免疫和組織修復(fù)反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的介質(zhì)。所述腹膜腔包含液體，其應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是一種蛋白質(zhì)和激素濃度與血漿很不同的特殊微環(huán)境。當(dāng)所述間皮細(xì)胞受傷后例如在CO2氣腹中缺氧，大而平的間皮細(xì)胞凹陷，稱作“細(xì)胞凸起”，并且所述高度專一化的相鄰腹膜細(xì)胞層轉(zhuǎn)化成個(gè)體細(xì)胞層，在這些細(xì)胞之間大面積的基底膜直接暴露。類似的作用被認(rèn)為響應(yīng)所有類型的創(chuàng)傷(例如脫水(dessication)、機(jī)械或化學(xué)創(chuàng)傷)而發(fā)生。該作用的結(jié)果將至少影響物質(zhì)的傳輸，所述物質(zhì)傳輸由間皮層主動(dòng)調(diào)節(jié)，例如從氣腹中再吸收C02。較大分子的擴(kuò)散可能顯著增強(qiáng)。根據(jù)圖2所示的粘連形成經(jīng)典模型，腹膜的創(chuàng)傷之后引起局部炎癥反應(yīng)、滲出和纖維蛋白沉積。該纖維蛋白通常被纖維蛋白溶解快速除去，與此同時(shí)，腹膜修復(fù)過程開始。·在受傷后的數(shù)小時(shí)內(nèi)，受損區(qū)域被(認(rèn)為是)巨噬細(xì)胞和組織修復(fù)細(xì)胞覆蓋，其在3至4天內(nèi)分化成間充質(zhì)細(xì)胞。修復(fù)特定從大量小島開始，因此小區(qū)域和大區(qū)域的修復(fù)是相似的。如果腹膜損傷的正?？焖傩迯?fù)失敗或當(dāng)修復(fù)延遲時(shí)，其它同樣被激活的過程成為主導(dǎo)。在4-6天內(nèi)，成纖維細(xì)胞增殖侵入纖維蛋白支架且血管生成開始，總是導(dǎo)致粘連形成。2個(gè)受傷表面之間纖維蛋白支架的重要性得到很好的證明，因?yàn)橛晒柘鹉z膜將這些區(qū)域分開最多30小時(shí)會(huì)消除粘連形成。這種類型的實(shí)驗(yàn)強(qiáng)化了粘連形成是局部過程且預(yù)防粘連形成應(yīng)當(dāng)致力于分開受傷表面至少2天的觀點(diǎn)。靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給予的醫(yī)學(xué)治療被認(rèn)為不太重要，因?yàn)檫@種類型的治療由于局部缺血以及受到纖維蛋白栓子屏蔽，會(huì)在到達(dá)受損區(qū)域方面存在困難。這種局部過程的病理生理學(xué)被認(rèn)為是一種炎癥反應(yīng)，包括參與者和機(jī)制，例如纖維蛋白溶解、纖溶酶激活和PAI’S、局部巨噬細(xì)胞和它們的分泌物、以及區(qū)域的整體氧化或其消失、驅(qū)動(dòng)血管生成、成纖維細(xì)胞增殖和間皮修復(fù)。關(guān)于決定粘連是帆狀的、厚的還是血管化的機(jī)制，以及何種因素決定神經(jīng)支配，人們所知甚少。關(guān)于粘連重塑也了解很少。最近十年來，累積的證據(jù)表明整個(gè)腹膜腔是粘連形成的輔因子，這產(chǎn)生了更新的模型，如圖3所示。迄今在腹腔鏡術(shù)兔和小鼠模型中對于粘連形成已鑒定的有脫水、缺氧、活性氧物質(zhì)(ROS)和操作，這些將導(dǎo)致整個(gè)腹腔的炎癥并增加受傷區(qū)域的粘連形成。CO2氣腹可誘導(dǎo)間皮缺氧、直接暴露胞外基質(zhì)的間皮細(xì)胞回縮、吸引至物質(zhì)或細(xì)胞要素的腹膜液內(nèi)，這將增加粘連形成和/或減少修復(fù)。盡管人們可能爭議這些因子(例如缺氧、高氧和脫水)也會(huì)影響受傷位置，觀察發(fā)現(xiàn)僅在上腹部的操作也會(huì)增加粘連以及整個(gè)腔體的炎癥，這證明整個(gè)腹腔可為粘連形成的輔因子。由機(jī)械操作或由缺氧、高氧、ROS及脫水造成的創(chuàng)傷，都將導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，不僅在損傷的層面上而且是整個(gè)腹腔。這種炎癥反應(yīng)必定增加腹膜液中的介質(zhì)使得粘連形成增強(qiáng)。一些因子的病理生理學(xué)已得到良好的證明，例如由純CO2氣腹造成的間皮缺氧。實(shí)際上，盡管間皮層污潰缺氧，通過增加3-4%的氧氣能防止粘連的增加(恢復(fù)生理腹膜內(nèi)氧分壓為30-40毫米汞柱)，且該作用在HIFla (缺氧誘導(dǎo)因子)部分缺陷型小鼠中消失，在HIF2a中血氧不足響應(yīng)因子將首先被缺氧激活。觀察作為局部現(xiàn)象的粘連形成的經(jīng)典模型由來自整個(gè)腹腔的因子增強(qiáng)或調(diào)制，其可視為互補(bǔ)。所述腹腔可為粘連形成中的一個(gè)重要輔因子。人們已發(fā)現(xiàn)，與僅在相反的手術(shù)損傷后形成的粘連相比，CO2氣腹可通過間皮缺氧使粘連增加五倍，并且如果與腸操作一起使用，粘連增加將最高達(dá)20倍。此外，最近關(guān)于急性炎癥的實(shí)驗(yàn)已證明手術(shù)損傷對于起始粘連是必需的，但來自腹腔的因子是分量上最重要的。兩種模型對于粘連預(yù)防劑(adhesions prevention agents)的理解也是非常重要的。浮選劑還將稀釋腹膜液和由裸露區(qū)域局部分泌的任何因子，并將阻礙進(jìn)入。另一方面，阻擋層還可保持組織分開，使受傷區(qū)域與腹膜液及其組分屏蔽。臨床上一些個(gè)體在手術(shù)后比其他人更容易形成粘連，觀察由以下事實(shí)支持一些小鼠品系形成的粘連遠(yuǎn)多于其它小鼠品系，同時(shí)在純系中粘連形成的差異大大減少?，F(xiàn)將參考多個(gè)方面和實(shí)施方式對本發(fā)明進(jìn)行描述，但本發(fā)明并不限于此。 第一方面，本發(fā)明涉及產(chǎn)品，還稱為化合物，以及涉及該化合物用于制備藥物的用途。所述用途可以是通過藥物在腔之內(nèi)或覆蓋腔上流過，來減少或預(yù)防腔內(nèi)手術(shù)中的間皮細(xì)胞損傷。從而考慮了不同類型的手術(shù)。當(dāng)實(shí)施內(nèi)窺鏡時(shí)，還可指的是最小切口手術(shù)，因其減少了術(shù)后并發(fā)癥、減輕了疼痛并縮短了住院治療時(shí)間，因而通?？赡苁怯欣模枰中g(shù)或檢查的腔通常需吹入氣體以形成一個(gè)擴(kuò)張，用于在腔內(nèi)形成可見度。出于安全原因，通常二氧化碳?xì)怏w用于此情況，特別是在腹內(nèi)內(nèi)窺鏡的情況下。然而二氧化碳?xì)怏w刺激腹膜并增加了粘連形成。類似地，在開腹手術(shù)中，環(huán)境空氣中20%的氧氣濃度(例如高于10%)也可導(dǎo)致細(xì)胞損傷和手術(shù)創(chuàng)傷。本發(fā)明的化合物可用作氣腹，以及作為在開腹手術(shù)中在身體上流過的氣體。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式實(shí)施化合物，將其作為氣腹或用于氣腹或者作為氣流在腔上流過以除去環(huán)境空氣或其它不希望的氣體，因其協(xié)助減少或預(yù)防粘連形成因而能夠減少或預(yù)防手術(shù)創(chuàng)傷。所述化合物包括載氣(例如二氧化碳?xì)怏w(CO2)和1-29%—氧化二氮?dú)怏w(N20)。從而所述上限由更高濃度下的某些爆炸風(fēng)險(xiǎn)來確定。在一些實(shí)施方式中，所述化合物由載氣和一氧化二氮?dú)怏w(N2O)組成，并且沒有其它組分有意加入所述化合物。所述載氣優(yōu)選為可溶性載氣。例如其可在水中具有大于O. 5g/l的溶解度。人們驚奇地發(fā)現(xiàn)，使用一氧化二氮?dú)怏w在減少或預(yù)防粘連形成方面具有有益效果。例如，在一些實(shí)施方式中所述化合物可包括1-29體積％的一氧化二氮?dú)怏w，優(yōu)選5-20體積％的一氧化二氮?dú)怏w，更優(yōu)選5-10體積％的一氧化二氮?dú)怏w。剩余部分可為或主要可為所述載氣，例如純的二氧化碳?xì)怏w。顯然其它氣體(例如氦氣)可用作載氣，盡管這將與腹腔鏡手術(shù)中安全要求相沖突。通常將CO2用于氣腹，因?yàn)镃O2在水中是高度可溶的，并且CO2在肺部具有高交換容量。向化合物中加入少量的氣體(例如低于10%的不溶性氣體)被認(rèn)為臨床上對于氣體栓塞是安全的。本發(fā)明所述化合物尚未用于減少或預(yù)防粘連形成，特別是未用于氣腹期間或之中。所述化合物(也可稱為藥物)可在手術(shù)中系統(tǒng)性或通過局部滴注來施用，或術(shù)后腹膜內(nèi)延長給予來施用，優(yōu)選局部地施用，例如通過微滲透泵。局部給予具有可通過在更長時(shí)間內(nèi)提供活性藥物或化合物來提供濃度明顯更高的活性藥物或化合物的優(yōu)點(diǎn)。所述給予可在術(shù)后進(jìn)行數(shù)小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方式中，還可濕潤所述化合物。由于干燥腹膜表面被認(rèn)為是粘連形成的另一個(gè)輔因子，濕潤用于預(yù)防粘連形成的所述化合物可使得粘連形成進(jìn)一步減少。在一個(gè)實(shí)施方式中，在所述氣體混合物中所述化合物還可包括氧氣。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，氧氣的效果和一氧化二氮?dú)怏w的效果具有疊加效果，因此在所述氣體混合物中將氧氣和一氧化二氮?dú)怏w進(jìn)行組合可以實(shí)現(xiàn)有利的減少或預(yù)防粘連形成。因此，所述化合物可包括二氧化碳作為主要組分，以及額外的一氧化二氮?dú)怏w和氧氣。所用的氧氣濃度可為1-10%，例如 2-6%，例如 3%o在一個(gè)實(shí)施方式中，與使用包含一氧化二氮?dú)怏w的所述氣體混合物一起，一種或更多種下述機(jī)制和/或藥物可用于預(yù)防粘連形成。因此，所述實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是使用包含一氧化二氮的氣體混合物允許容易的組合并提供額外的優(yōu)點(diǎn)。所用的藥物或機(jī)制可為一種或更多種通過氣溶膠連續(xù)地或間歇地給予的藥物、鉀通道的活化、通過細(xì)胞因子激活巨噬細(xì)胞和吸引白細(xì)胞的調(diào)節(jié)、或它們的抑制劑、由抗體或其它抑制劑阻斷的VEGF表達(dá)的效果、血液缺氧癥后可抑制膜脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的吲哚美辛、肝臟內(nèi)用于減輕缺血和/或血液缺氧癥所導(dǎo)致后果的前列腺素E1、肝的枯否氏(kuppfer)細(xì)胞內(nèi)通過黃嘌呤氧化酶的作 用來減輕缺血和/或血液缺氧癥所導(dǎo)致后果的別嘌呤醇、鈣通道阻斷劑、自由基清除劑、月旨質(zhì)過氧化物酶體、孕三烯類、鈣拮抗劑、缺氧相關(guān)應(yīng)激蛋白的預(yù)防、預(yù)防再灌注損傷的酸毒癥、MP、血液缺氧癥給予的多巴胺和ATP-MgC12。上述藥物或系統(tǒng)的劑量將考慮對象的年齡、性別以及疾病的癥狀、所需的治療效果、給藥時(shí)間等來決定。所述化合物的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在以下實(shí)施例中顯而易見。如上所述，在一些實(shí)施方式中，上述產(chǎn)品和方法用于開腹手術(shù)，并且所述氣體混合物可通過置于生物體內(nèi)的腔(手術(shù)打開的)內(nèi)或附近的管來提供。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，本發(fā)明還涉及一種通過向用于進(jìn)行開腹手術(shù)而打開的腔提供氣體混合物來預(yù)防或減少粘連形成的方法。因此，一種實(shí)施方式中的所述氣體混合物包括載氣和1-10體積％的氧氣，例如2-6體積％的氧氣，例如3體積％的氧氣。或者或除此之外，所述氣體混合物可為一氧化二氮，更優(yōu)選為I至最大29體積％的一氧化二氮，并且如果與例如4%的氧氣一起使用，則為最大25體積％的一氧化二氮，例如5-20%的一氧化二氮，或5-10%的一氧化二氮。在一個(gè)方面，本發(fā)明還涉及一種氣體供應(yīng)系統(tǒng)或調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其包括在手術(shù)中用于提供氣流的氣體供應(yīng)系統(tǒng)或氣體供應(yīng)裝置。在一些實(shí)施方式中所述系統(tǒng)較好可為內(nèi)窺鏡系統(tǒng)，盡管本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。例如在開腹手術(shù)的應(yīng)用中，通?？墒褂梅莾?nèi)窺鏡系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，含有氣體供應(yīng)系統(tǒng)或氣體供應(yīng)裝置的氣體供應(yīng)系統(tǒng)或調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括用于提供手術(shù)中所用氣體混合物的氣體供應(yīng)裝置。所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)還被設(shè)計(jì)用于提供氣體混合物，所述氣體混合物包括載氣(例如二氧化碳?xì)怏w)和用于減少或預(yù)防粘連形成的一氧化二氮?dú)怏w。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，所述一氧化二氮?dú)怏w存在的濃度因而為1-29%,例如5-20%，例如5-10%。根據(jù)應(yīng)用，所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)可包括用于開腹手術(shù)的內(nèi)窺鏡吹入裝置或氣體供應(yīng)裝置。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在氣腹之中或期間以及當(dāng)用于在身體部位上流過以除去環(huán)境氣體或其它不需要的氣體時(shí)，一氧化二氮?dú)怏w可減少粘連形成。所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)可被設(shè)計(jì)或編程用于提供氣體混合物，所述氣體混合物包括1-29體積％的一氧化二氮?dú)怏w，例如5-20體積％的一氧化二氮?dú)怏w，例如5-10體積％的一氧化二氮?dú)怏w。所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)還可被設(shè)計(jì)用于在所述氣體混合物中額外提供ι- ο體積％的氧氣，例如2-6體積％的氧氣，或例如3體積％的氧氣。所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)可具有多個(gè)氣體進(jìn)口，通過這些進(jìn)口接收不同的氣體，或可使一種或多種氣體形成預(yù)混合的形式。所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)可包括用于混合從獨(dú)立氣體供應(yīng)源單獨(dú)接收的氣體的混合系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)還可包括用于使待提供的氣體混合物濕潤的濕潤裝置?；蛘呋虺酥?，還可存在濕潤裝置用于在腔中使身體部位直接濕潤。在一個(gè)實(shí)施方式中所述濕潤系統(tǒng)可為噴灑器系統(tǒng)。所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)還可包括用于對所述氣體混合物進(jìn)行加熱和/或冷卻的加熱和/或冷卻裝置。后者可響應(yīng)溫度測量來進(jìn)行，即所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)還可包括用于獲得所述氣體混合物的溫度信息的溫度測量系統(tǒng)。合適的溫度可為影響粘連形成的輔因子之一。所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)還可包括用于控制所述氣體混合物及其性質(zhì)的控制器。所述控制器可編程滿足預(yù)定比例，或如果需要隨時(shí)間變化該比例，可獲得一氧化二氮?dú)怏w的預(yù)定比例分布。所述控制器可對氣體進(jìn)口處的可控閥門提供控制信號，以控制提供用于制備所述氣體混合物的某一類型氣體的量。這些通常也是所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)的一部分的閥門，可為機(jī)械閥門、機(jī)電閥門等。這樣，所述控制器可適于設(shè)置所需的一氧化二氮?dú)怏w與二氧化碳?xì)怏w的比例，以及對其進(jìn)行改變。在一個(gè)實(shí)施方式中，該控制器可編程以最初提供含有可溶氣體(例如二氧化碳)的氣體混合物，而在預(yù)定時(shí)間后或根據(jù)預(yù)定的命令，所述氣體混合物可改變?yōu)榘徊糠忠谎趸獨(dú)怏w。在一些實(shí)施方式中，所述控制器還可適于在第一氣體/氣體混合物和 第二氣體混合物之間切換，例如以預(yù)定比例從氣體或不包括一氧化二氮?dú)怏w的氣體混合物到包括一氧化二氮?dú)怏w的氣體混合物的切換。所述控制器還可適于控制所述濕潤系統(tǒng)、力口熱和冷卻裝置等。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)可適配有傳感單元，其中可在身體部位附近或在腔內(nèi)對一種或多種環(huán)境參數(shù)進(jìn)行測量，例如溫度、濕度、氣體組成等，從而可提供反饋以對參數(shù)設(shè)定進(jìn)行優(yōu)化。作為說明，本發(fā)明的實(shí)施方式并不限于此，氣體供應(yīng)系統(tǒng)的一個(gè)示例如圖4所示。圖4中，氣體供應(yīng)系統(tǒng)100包括經(jīng)編程用于控制供應(yīng)氣體混合物的控制器102，所述氣體混合物包括以給定比例或具有預(yù)定比例分布的二氧化碳和一氧化二氮?dú)怏w。在該示例中，至少提供兩個(gè)(例如)裝配有機(jī)電閥門120、122的氣體進(jìn)口110、112，一個(gè)用于二氧化碳，一個(gè)用于一氧化二氮?dú)怏w。在一個(gè)實(shí)施方式中，還可提供裝配有閥門124 (例如機(jī)電閥門)的第三氣體進(jìn)口 114用于控制例如氧氣的進(jìn)口。通過周期性打開閥門120、122從而在混合器(例如緩沖器空間(buffer volume))中將兩種氣體進(jìn)行混合可獲得混合物。所述系統(tǒng)還可包括用于控制氣體流動(dòng)的壓力傳感器，并且可編程例如用于獲得緩沖器空間140和輸入氣流之間的預(yù)定壓力差?；蛘呋虺酥猓€可提供反饋系統(tǒng)150，其適用于例如以自動(dòng)化和/或自動(dòng)方式通過在氣體進(jìn)口控制比例閥來補(bǔ)償與預(yù)定組成的偏差。該系統(tǒng)具有對混合比例的變化或此類變化的請求提供準(zhǔn)立即響應(yīng)的優(yōu)勢。所述控制器102可進(jìn)一步編程用于提供具有隨著時(shí)間的預(yù)定動(dòng)態(tài)組成的氣體混合物。還可提供濕潤裝置160 (例如噴灑器)和用于控制所述氣體混合物溫度的加熱和/或冷卻裝置170(例如加熱元件或冷卻元件)。在一種實(shí)施方式中，還可提供具有吸除系統(tǒng)的氣體供應(yīng)系統(tǒng)，即使用抽氣裝置從身體中除去氣體。該系統(tǒng)可預(yù)防麻醉劑一氧化二氮流入手術(shù)域附近的空氣中，可選地對醫(yī)療人員形成風(fēng)險(xiǎn)。因此在手術(shù)中，可使用抽氣裝置進(jìn)行吸除。所述氣體可在將微粒過濾后在封閉環(huán)路中重復(fù)使用，但這至今未實(shí)現(xiàn)，因?yàn)閷τ趦?nèi)窺鏡手術(shù)而言所述氣體必須再次壓縮以進(jìn)入吹藥器。然而，在開腹手術(shù)中，我們可通過構(gòu)建吸除系統(tǒng)來利用COdPN2O的密度，以用于實(shí)施吸除，例如在手術(shù)創(chuàng)傷之上或周圍的圓形吸除系統(tǒng)。這將不僅預(yù)防N2O流入手術(shù)室，而且還將保護(hù)外科醫(yī)生免于吸入通過蒸發(fā)產(chǎn)生的顆粒物。在一個(gè)方面，本發(fā)明還涉及用于控制所用氣體混合物的控制器。該控制器可為如上所述的控制器。所述控制器可以硬件和軟件來實(shí)現(xiàn)。其可為處理系統(tǒng)，所述系統(tǒng)可包括用于執(zhí)行如上所述或如任意本方法實(shí)施方式所述的控制器的控制功能的說明。本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，使用N2O可減少或甚至預(yù)防粘連形成。例如在N2O濃度為5%時(shí)可發(fā)現(xiàn)這種令人驚訝的效果，并且當(dāng)加入例如3%的氧氣時(shí)可見附加效果。本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，例如在氣腹中單獨(dú)使用5% N2O,或與3%的O2聯(lián)用將減少術(shù)后疼痛和術(shù)后炎癥。本發(fā)明的一些實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，對于開腹手術(shù)通過向腹部較低的部位吹入包含N2O的氣體以防止空氣到達(dá)間皮細(xì)胞還可實(shí)現(xiàn)粘連形成的減少和/或術(shù)后疼痛或術(shù)后炎癥的減少。通過將此類氣流與增濕及恒定略微較低的溫度聯(lián)用，最佳獲得粘連形成、術(shù)后疼痛和術(shù)后腹部炎癥的降低。所述氣體混合物可包括N2O和氧氣，例如在一個(gè)實(shí)施例中 為5%的N2O和3%的氧氣。在一些實(shí)施方式中，將在用于在進(jìn)行手術(shù)的腔之內(nèi)/或覆蓋腔上流過的氣體混合物中使用額外N2O與腔的冷卻例如使用噴灑器、向氣體混合物中加入氧氣、使用地塞米松、或其它如圖I所示的特征，以及允許腔的調(diào)節(jié)聯(lián)用。作為說明，本發(fā)明的實(shí)施方式并不限于此，以下將討論一些實(shí)施例，對本發(fā)明一些實(shí)施方式的一些特征和優(yōu)點(diǎn)進(jìn)行說明。在第一個(gè)實(shí)施例中，在關(guān)于兔子中粘連形成的腹腔鏡術(shù)實(shí)驗(yàn)中，使用包含25% N2O的CO2來減少這些實(shí)驗(yàn)過程中對麻醉的需求。令人驚訝地，在這些兔子中不可能誘導(dǎo)粘連。在第二組實(shí)施例中，研究了小鼠中的粘連形成。研究在重量為20-30 g的12-13周齡雌性Balb/c小鼠中進(jìn)行。在手術(shù)前，將動(dòng)物保持在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室條件下(溫度20-22°C、相對濕度50-60%、14小時(shí)光照和10小時(shí)黑暗)。用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室飲食(MuraconG，CarsilQuality,，比利時(shí)蒂爾瑙特)在隨時(shí)自由進(jìn)食和飲水的條件下對其進(jìn)行喂食。在下列條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。所用的模型由腹腔鏡手術(shù)中機(jī)械雙極損傷后CO2氣腹增強(qiáng)的粘連組成。以參考測量形式，所述氣腹在15毫米汞柱的吸入壓力下使用純且潮濕的CO2保持60分鐘。為了控制溫度，將動(dòng)物和儀器(即吹藥器、加濕器、水閥、呼吸器和導(dǎo)管)置于溫度維持在37°C的密閉室內(nèi)(加熱空氣，WarmTouch,患者加溫系統(tǒng)(Patient WarmingSystem), 5700型,密蘇里州黑澤伍德的萬靈科醫(yī)療公司(MallinckrodtMedical ))。所述吸入氣體溫度由環(huán)境溫度確定，即37°C。由于麻醉和通氣會(huì)影響體溫，而體溫會(huì)影響粘連形成，因此所述時(shí)間和溫度被嚴(yán)格控制。將麻醉注射的時(shí)間視作時(shí)間O (TC)。動(dòng)物準(zhǔn)備和通氣在10分鐘后精確開始(T10)。所述氣腹在20分鐘時(shí)開始(T20)，并保持60分鐘至T80。在TO時(shí)使用劑量為O. 08mg/g的i. p.戍巴比妥(耐波他(Nembutal)，比利時(shí)布魯塞爾的SSA公司(Sanofi Sante Animale))對動(dòng)物進(jìn)行麻醉。動(dòng)物準(zhǔn)備，即剃毛、以仰臥位固定于手術(shù)臺、插管和通氣，在10分鐘后精確開始(T10)。用20號導(dǎo)管對動(dòng)物進(jìn)行插管，并在160撞擊/分鐘條件下用潮氣量為250 μ I的潮濕空氣通過使用機(jī)械呼吸機(jī)(小鼠呼吸機(jī) MiniVent, 845 型，Hugo Sachs Elektronik-Harvard Apparatus GmbH,德國March-Hugstetten)進(jìn)行通氣。實(shí)驗(yàn)在T20 (即初始麻醉后20分鐘)開始,且通氣在T80結(jié)束(即初始麻醉后80分鐘)。從麻醉之后的這種嚴(yán)格定時(shí)對不引入溫度差異非常重要，因此小鼠中粘連形成的變化是由于麻醉和操作引起的。手術(shù)方法是標(biāo)準(zhǔn)的相反雙極損傷。在T20,使用Thermoflator (購自卡爾史托斯(Karl Storz),德國圖特林根)通過帶有3. 3外部護(hù)套的2_內(nèi)窺鏡用于吹氣(購自卡爾史托斯，德國圖特林根)來誘導(dǎo)CO2氣腹，所述吹氣通過正中切口尾至劍突附加物(xyphoid appendix)而引入腹腔內(nèi)。用氣體緊密圍繞內(nèi)窺鏡來封閉該切口以避免泄漏。吹氣壓力為15毫米汞柱。使用Storz加濕器20432033 (購自卡爾史托斯，德國圖特林根)用于增濕。氣腹建立后，在腹腔鏡視野下將兩根14號導(dǎo)管(Insyte-W, Vialon, BD公司(Becton Dickinson),西班牙馬德里)插入以產(chǎn)生一些經(jīng)過腹腔的流動(dòng)。在右側(cè)和左側(cè)子宮角的對系膜緣以及右側(cè)和左側(cè)骨盆側(cè)壁用雙極電凝(20W，標(biāo)準(zhǔn)電凝模式，Autocon 350,德國圖特林根的卡爾史托斯)完成標(biāo)準(zhǔn)化IOmmxl. 6mm損傷。手術(shù)過程被認(rèn)為在儀器導(dǎo)管的移除和端口位點(diǎn)的閉合后結(jié)束。維持0)2氣腹直至T80 (即在60分鐘總時(shí)間中)。使用立體顯微鏡(Wild Heebrugg M7A,瑞士加爾斯)在剖腹手術(shù)一周后，對粘連進(jìn)行定性和定量的盲評分。定量評分系統(tǒng)評估被粘連覆蓋的損傷百分?jǐn)?shù)，如下所示粘連
(%) =(單獨(dú)附著物的長度總和/損傷的長度)xl00。定性評分系統(tǒng)評估通過尺測量的程度(受傷表面涉及的程度分別為O :無粘連；1 :1-25% ；2 :26-50% ；3 :51-75% ；4 :76-100%)、類型(O :無粘連；1 :薄的；2 :厚；3 :毛細(xì)血管呈現(xiàn))、韌性(O :無粘連；1 :容易瓦解；2 :需要牽拉；3:需要銳性分離)?？傉尺B評分是程度、類型和韌性的總和。所有結(jié)果表示在四個(gè)單獨(dú)位點(diǎn)(即內(nèi)臟和頂葉腹膜的右側(cè)和左側(cè))形成的粘連平均值。該組中第一實(shí)驗(yàn)顯示了測試用N2O取代用于氣腹的CO2的效果。所有小鼠都具有標(biāo)準(zhǔn)雙極損傷，隨后使用純CO2 (n=5,CO2增強(qiáng)的粘連形成)或純N2O (n=5)進(jìn)行60分鐘的氣腹。粘連形成以總粘連評分進(jìn)行定性評估，或以從30±4%下降至10±3%以及從70±10%下降至15±8% (均為P〈0. 001)的比例進(jìn)行定量評估。第二實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生劑量響應(yīng)曲線，其評價(jià)了純CO2氣腹與CO2氣腹中加入5%、10%、25%、50%的N2O以及使用純N2O在粘連減少效果上的比較。分別使用純CO2XO2加5% N2OXO2加10% N20、CO2加25% N20、CO2加50% N20、或純N2O，總粘連評分結(jié)果分別為31±4、12±3、11±2、10±5、11±4 和 10±3。定量評分分別為 74±9%、18±8%、17± 10%、15±6%、14±5%和 15 ±8%。第三實(shí)驗(yàn)被設(shè)計(jì)用來評價(jià)向CO2氣腹中加入3%的氧氣以及加AN2O是否具有疊加效果。因此，用純0)2、用0)2加3%的氧氣、用0)2加5% N20、或用0)2加3%的氧氣加5%的N2O氣腹60分鐘后評價(jià)粘連評分(各組中n=5)。C02、C02+3%的氧氣、C02+5% N2O,和CO2 + 3%氧氣+ 5% N2O的總粘連評分分別為32±4、15±3、11±2、和7±2。定量評分分別為 77 ±9%, 35 ±7%, 17 ±10% 和 10 ±6%。在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，研究了在損傷水平上以及在整個(gè)腹腔中的急性炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，通過向腹腔中加入5%的N2O或3%的氧氣而大量減少急性炎癥。在另一個(gè)預(yù)實(shí)驗(yàn)中，證明了通過向氣腹中加入5%的N2O使得腫瘤植入速率降低，與加入4%的氧氣觀察到的結(jié)果類似。在僅有一個(gè)損傷的對照組的實(shí)驗(yàn)中，比較了將腹部打開留在空氣中60分鐘與用潮濕的CO2或用潮濕的CO2和5% N2O向骨盆深處灌注I升/分鐘的氣流之間的效果。應(yīng)認(rèn)識到，鑒于CO2和N2O比空氣重，因此，CO2或N2O氣體可把空氣向上推，從而使腹腔屏蔽不受空氣影響(0)2為0為和02的密度分別為I. 977、I. 98、I. 69和I. 42g/l)。這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)了，腹腔鏡實(shí)驗(yàn)證明了暴露于空氣60分鐘后粘連大量增加，用潮濕的CO2灌注可使這些粘連減少，在給予含有5% N2O的潮濕的CO2后粘連進(jìn)一步減少。在另一組試驗(yàn)中，將含有86% CO2UO% N2O和4% O2的氣腹與充分增濕及溫度保持在31-32°C聯(lián)用(當(dāng)進(jìn)入患者(經(jīng)調(diào)節(jié)的組)時(shí))，通過腹腔鏡對人患者進(jìn)行手術(shù)處理。此夕卜，在室溫下通過噴灑2毫升/分鐘的鹽水將腹腔冷卻至30-32°C，用輕微肝素化鹽水進(jìn)行沖洗。用標(biāo)準(zhǔn)處理進(jìn)行了對比，其中使用包含100% CO2的氣腹(未調(diào)節(jié)的組)。流速為3-10升/分鐘。在第一試驗(yàn)中，患者正接受深子宮內(nèi)膜異位手術(shù)。此外，該試驗(yàn)組在手術(shù)結(jié)束時(shí)接受了 5mg地塞米松和亞諾貝爾生化可吸收膠(hyalobarrier gel)。在第二試驗(yàn)中，患者正接受子宮切除術(shù)、骶骨岬懸吊術(shù)或嚴(yán)重的adhaesiolysis (通過類型分類)。對多個(gè)參數(shù)(例如術(shù)后疼痛、首次肛門排氣時(shí)間、首次排便時(shí)間、以及氣腹中的CO2再吸收)進(jìn)行監(jiān)測。在第一試驗(yàn)中，通過重復(fù)腹腔鏡對粘連形成終點(diǎn)進(jìn)行檢查。在兩個(gè)試驗(yàn)中，對手術(shù)中CO2再吸 收、通過VAS評分評估的術(shù)后疼痛、止痛藥的攝入、首次肛門排氣時(shí)間、首次排便時(shí)間進(jìn)行了監(jiān)測。在第一試驗(yàn)中，大部分患者無粘連，而在對照組中發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重的粘連。在兩個(gè)試驗(yàn)中，在手術(shù)后3小時(shí)、12小時(shí)和每日(持續(xù)4天)使用VAS評分(視覺模擬疼痛評分)和使用止疼藥攝入量對術(shù)后疼痛進(jìn)行評估。研究發(fā)現(xiàn)，將包含10% N2O的氣腹與充分增濕及溫度控制聯(lián)用，與使用CO2氣腹相比極大地減輕了術(shù)后疼痛。研究發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)中向氣腹中加入5%的N2CK有或沒有加入氧氣)可減輕這類疼痛，從而使得在局部麻醉下進(jìn)行腹腔鏡成為可能。在圖5中，就兩個(gè)試驗(yàn)顯示用VAS評分(如頂部圖所示)對疼痛的評估和止疼藥的攝入(如底部圖所示)(試驗(yàn)I如左側(cè)圖所示，試驗(yàn)2如右側(cè)圖所示)。方塊所示的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示了未調(diào)節(jié)組的結(jié)果，而圓盤所示的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示了經(jīng)調(diào)節(jié)組的結(jié)果?？梢钥闯?，經(jīng)調(diào)節(jié)組的止疼藥的攝入極大地降低，且對于經(jīng)調(diào)節(jié)組的疼痛評估更有利。此外，研究發(fā)現(xiàn)首次肛門排氣時(shí)間和首次排便時(shí)間明顯降低。圖6中顯示了第一試驗(yàn)(左側(cè))和第二試驗(yàn)(右側(cè))的首次肛門排氣時(shí)間和首次排便時(shí)間。方塊所示的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示了未調(diào)節(jié)組的結(jié)果，而圓盤所示的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示了經(jīng)調(diào)節(jié)組的結(jié)果?？梢钥闯?，在經(jīng)調(diào)節(jié)組中首次肛門排氣時(shí)間和首次排便時(shí)間明顯縮短。研究還發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)期間通常發(fā)生在氣腹中的CO2再吸收的進(jìn)行性增加明顯減少或甚至幾乎消失。在開腹手術(shù)中使用所述氣體混合物時(shí)預(yù)期有類似效果。總之，在兩個(gè)試驗(yàn)中，臨床結(jié)果證實(shí)了完全調(diào)節(jié)在減輕疼痛、減少止疼藥攝入、減少發(fā)病率方面的有益效果，同時(shí)證實(shí)了在粘連形成上的臨床有益效果。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，在調(diào)節(jié)后不再觀察到術(shù)后肩痛。這些試驗(yàn)還由以下幾個(gè)臨床觀察證實(shí)患者清楚且正確地表明在調(diào)節(jié)下完成和未完成何種腹腔鏡手術(shù)；在調(diào)節(jié)下進(jìn)行子宮切除的患者比未經(jīng)調(diào)節(jié)下進(jìn)行子宮切除的患者更早走動(dòng)并計(jì)劃更早出院；醫(yī)療人員可正確地指出哪些患者接受了調(diào)節(jié)；麻醉師證實(shí)了當(dāng)進(jìn)行調(diào)節(jié)時(shí)，未觀察到CO2再吸收，這在此前從未觀察到。在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，研究發(fā)現(xiàn)使用包含5% N2O氣體混合物的氣體混合物作氣腹，體腔(在該實(shí)施例中為腹膜襯里)的術(shù)后急性炎癥顯著減少。在使用小鼠的實(shí)驗(yàn)中在間皮水平和至多約I毫米的子間皮層上可見這些效果。應(yīng)當(dāng)注意到，我們已驚奇地發(fā)現(xiàn)了 N2O的效果。盡管可解釋使用較低溫度和添加氧氣的作用，考慮到間皮缺氧(純CO2氣腹)、間皮高氧(高于10%的氧氣，R0S)、脫水和機(jī)械損傷的不利影響，加入N2O的額外效果似乎是保護(hù)間皮細(xì)胞的效果。所述間皮細(xì)胞非常脆弱并很容易脫離。我們認(rèn)為，N2O在細(xì)胞粘著和細(xì)胞骨架水平上減少了易碎性，并可對膜具有穩(wěn)定作用以促進(jìn)滑動(dòng)或影響纖維蛋白溶解。因此，盡管在粘連預(yù)防中加入N2O的作用機(jī)制目前尚不清楚，本發(fā)明的一些實(shí)施方式至少有利地產(chǎn)生粘連預(yù)防和與CO2相當(dāng)?shù)陌踩珒?yōu)勢(鑒于N20、C02、N2、和O2的溶解度分別為I. 5,1. 45,0. 0391和O. 0232))。本發(fā)明的實(shí)施方式中表明了其它可選的但相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。N2O的作用機(jī)制與氧氣的作用機(jī)制明顯不同，因?yàn)槭褂幂^高濃度的N2O甚至只觀察到略好的效果，然而高于10%的氧氣是明顯有害的?？紤]到出于安全原因(溶解性)通常使用CO2以建立氣腹，對N2O功效的下限進(jìn)行了研究以證明N2O對粘連形成作用的特異性。然而，在腹腔鏡手術(shù)中以及在開腹手術(shù)中，可安全地使用濃度高很多的N2O,鑒于N2O在水中的溶解度與CO2相當(dāng)，并比N2和O2的溶解度高很多。應(yīng)當(dāng)在未來的實(shí)驗(yàn)中對人體內(nèi)N2O和CO2的最優(yōu)濃度。出于安全原因，N2O濃度的上 限應(yīng)限制為最大29%，如果與4%的氧氣一起使用則應(yīng)限制為25%，因?yàn)楦邼舛葷撛诳赡芫S持來自腸的氣體燃燒，具有一定爆炸風(fēng)險(xiǎn)。此外，在一些實(shí)施方式中，可由麻醉師對麻醉進(jìn)行控制，其中，為了控制麻醉考慮在氣腹中或在身體的氣體中使用N2O用于預(yù)防粘連，因?yàn)镹2O的再吸收可影響麻醉深度。N2O的再吸收可容易地通過減少使用的其它麻醉氣體的量來補(bǔ)償。在手術(shù)中，如在電外科手術(shù)或在CO2或其它激光手術(shù)中發(fā)生的由組織蒸發(fā)產(chǎn)生的煙流被認(rèn)為在吸入后可能有害甚至致癌。這與N2O—起成為具有麻醉性質(zhì)的氣體，從而不希望氣體從手術(shù)區(qū)域自由流入空氣。在腹腔鏡手術(shù)中，氣體的吸除和處理可容易完成。所述氣體可在將微粒過濾后在封閉環(huán)路中重復(fù)使用，但這至今尚未實(shí)現(xiàn)，因?yàn)閷τ趦?nèi)窺鏡手術(shù)而言所述氣體必須再次壓縮以進(jìn)入吹藥器。然而，在開腹手術(shù)中，我們可通過構(gòu)建吸除系統(tǒng)(例如在手術(shù)創(chuàng)傷之上或周圍的圓形吸除系統(tǒng))來利用CO2和N2O的密度，以用于實(shí)施吸除。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，這將不僅預(yù)防N2O流入手術(shù)室，而且還將保護(hù)外科醫(yī)生免于吸入通過蒸發(fā)產(chǎn)生的顆粒物。應(yīng)注意，考慮到腹腔鏡手術(shù)和剖腹手術(shù)對間皮組織具有相似的效果，在腹腔鏡手術(shù)中所觀察到的全部有益方面，例如降低的溫度，都適用于開腹手術(shù)。考慮到間皮細(xì)胞損傷可能起到了作用，與N2O —起再加入低濃度氧氣的其它有益效果并不出乎意料，例如減少腫瘤植入可被取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，描述了一種方法，其中在氣腹中或在開腹手術(shù)中在打開的腔上流過的氣體中提供一氧化二氮輔以以下一種或多種，優(yōu)選地所有輔助包括提供氣流或氧氣氣體、冷卻、增濕、提供ROS清除劑、提供鈣通道阻斷劑和磷脂、提供地塞米松、提供阻隔凝膠以及提供抗血管新生因子和成纖維細(xì)胞操作。一種或多種下列產(chǎn)品可作為藥物給予，即鉀通道、通過細(xì)胞因子激活巨噬細(xì)胞激活和吸引白細(xì)胞的調(diào)節(jié)劑、或它們的抑制劑、阻斷VEGF表達(dá)效果的抗體或抑制劑、前列腺素E1、自由基清除劑、脂質(zhì)過氧化物酶體、孕三烯類、鈣拮抗劑、缺氧、酸毒癥、MP、多巴胺、和ATP-MgCl2，其中，所述方法通過預(yù)防血液缺氧來防止粘連形成。本發(fā)明還涉及一種對生物實(shí)施麻醉的方法。該方法包括提供一種封閉生物感覺的麻醉氣體或氣體混合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，從而考慮在氣腹中或在身體上流過的氣體中使用N2O用于預(yù)防粘連。更具體地，所述方法可包括調(diào)整麻醉氣體或氣體混合物的劑量，例如以常規(guī)麻醉方式施用，用于封閉生物的感覺，從而考慮提供N2O作為氣腹或在身體上流過的氣體用于粘連預(yù)防。從而，調(diào)整所述劑量可包括考慮作為氣腹或在開腹手術(shù)中作為打開的身體上流過的氣體所施用的N2O的再吸收。
本發(fā)明還涉及一種調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中，所述調(diào)節(jié)系統(tǒng)適于向用于在正在進(jìn)行手術(shù)的腔之內(nèi)或覆蓋腔上流過的氣體中加入1-29%的隊(duì)0。所述調(diào)節(jié)系統(tǒng)可包括適于控制如上述實(shí)施方式或?qū)嶒?yàn)中任一項(xiàng)所述的氣腹氣體的控制器。因此，所述調(diào)節(jié)系統(tǒng)可輔助進(jìn)行手術(shù)，同時(shí)預(yù)防間皮細(xì)胞損傷。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括內(nèi)窺鏡系統(tǒng)或適于與其合作，以允許進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)適于輔助開腹手術(shù)。所述調(diào)節(jié)系統(tǒng)還可包括多個(gè)其它特征，以允許對進(jìn)行手術(shù)的不同條件加以控制。一種其它組分可為溫度控制器和加熱和/或冷卻元件。所述控制器可適于將正在進(jìn)行手術(shù)的腔溫度保持為25-35°，優(yōu)選溫度為30-32°。在這些條件下，在較低溫度下細(xì)胞對代謝損傷更耐受?？墒褂脟姙⑵鬟M(jìn)行冷卻，盡管本發(fā)明的實(shí)施方式并不限于此。優(yōu)選地，所述冷卻與氣體調(diào)節(jié)分開進(jìn)行，因?yàn)槭褂盟鰵怏w作為冷卻方式(通過使其降至較低的溫度)將導(dǎo)致脫水，這是因?yàn)檫M(jìn)入腔后會(huì)使氣體升溫。因此所述冷卻裝置可與所述氣體供應(yīng)裝置分開。為了控制溫度，還可存在溫度傳感器。該溫度傳感器可存在于患者的入口，也可通過使用遠(yuǎn)離患者的前饋回路來完成，例如基于傳感器所測溫度和患者入口處的溫度之間的已知溫度梯度。所述調(diào)節(jié)系統(tǒng)還可包括添加氧氣或控制氧氣壓力(至/在正在進(jìn)行手術(shù)的腔之內(nèi)或覆蓋腔上流過的氣流中)的系統(tǒng)。為此，可添加1-10%氧氣，2-6%氧氣，例如可添加4%氧氣。后者能模擬進(jìn)行手術(shù)的腔的天然環(huán)境。如上所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)通?？芍糜诖邓幤骰蛴糜谠谡谶M(jìn)行手術(shù)的腔之內(nèi)或覆蓋腔上流過的氣體供應(yīng)和患者之間。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述調(diào)節(jié)系統(tǒng)可適于首先向載氣(例如CO2)中加入N2O和O2，其隨后潮濕并在30-32°C和100% RH條件下遞送至患者?？商峁﹩为?dú)的用于冷卻的液體供應(yīng)，能同時(shí)冷卻腔，例如在室溫下用2毫升/分鐘的鹽水/哈特曼氏溶液(Hartman)。因此，輸入氣體的溫度也將進(jìn)一步降低，導(dǎo)致輕微的冷凝并因而避免了任何脫水。所述調(diào)節(jié)系統(tǒng)和所得調(diào)節(jié)對于所提供的手術(shù)具有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)，一些取決于應(yīng)用。冷卻至30°且不脫水并不會(huì)影響核心體溫。根據(jù)實(shí)施方式的調(diào)節(jié)具有維持清楚圖像的優(yōu)點(diǎn)。因而，圖像甚至在手術(shù)4小時(shí)后不會(huì)變差是一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。所述噴灑器還可用于連續(xù)遞送藥物或其它化學(xué)或生物組分，例如小劑量的肝素用于預(yù)防凝結(jié)和纖維蛋白沉積。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述調(diào)節(jié)系統(tǒng)因此還包括將一種或多種藥品、藥物或化學(xué)品(例如以受控的量)添加至由噴灑器所擴(kuò)散液體的裝置。作為說明但本發(fā)明的實(shí)施方式并不限于此，可添加的多種藥品、藥物或化學(xué)品如下所列?？商砑拥穆樽韯┌ǖ幌抻诖?、布比卡因、氯普魯卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、普魯卡因、羅哌卡因和丁卡因?？商砑拥闹雇磩┌ǖ幌抻诤粑到y(tǒng)藥物，例如伊克賽錠(Excedrin)、泰諾(Tylenol)、DayQuil (—種治療傷風(fēng)流感的藥物)、奈奎爾(NyQuil);中樞作用的止痛劑，例如鹽酸可樂定注射劑(Duraclon)、及通安(Ultrocet)和曲馬多(Ultram);其他止痛劑，例如卡馬西平(Carbatrol)、透明質(zhì)酸鈉(Hyalgan)、利多卡因(Lidoderm)、Nuropin> 加巴噴丁(Neurontin)、非那根(Phenegran)、和酰胺咪嗪(Tegretol)；以及麻醉劑，例如納布啡(Nubain)、達(dá)爾持特(Darvocet)、二氫嗎啡酮(DiIaudid)、氨酹?dú)淇赏?Lortab)、奧施康定(OxyContin)、撲熱息痛(Percocet)、和維柯丁(Vicodin)?？商砑踊燒RU，也稱作抗腫瘤劑，其可包括但不限于六甲蜜胺、天冬酰胺酶、BCG、硫酸博來霉素、白消安、卡鉬、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉬、克拉屈濱、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪咪唑羧酰胺、放線菌素D、柔紅霉素-道諾霉素、地塞米松、多柔比星(Doxombicin)、依托泊苷-鬼臼乙叉甙、氟尿苷、氟尿嘧啶、氟氫甲睪酮、氟他胺、氟達(dá)拉濱、戈舍瑞林、羥基脲、黃膽素HCL、異環(huán)磷酰胺-異磷山胺(lsophosphamide)、干擾素-α、干擾素a-2a、干擾素α _n3、伊立替康、甲酰四氫葉酸鈣、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司丁、甲地孕酮、美法侖-L-苯丙氨酸氮芥、L-沙可來新、鹽酸美法侖、MESNA、雙氯乙基甲胺、氮芥、甲潑尼龍、甲氨蝶呤-氨甲蝶呤(Amethopterin)、絲裂霉素-絲裂霉素C、米托蒽醌、巰基嘌呤、紫杉醇、普卡霉素-光神霉素、氯潑尼松、丙卡巴肼、鏈佐星、鏈脲霉素、他莫昔芬、6-硫鳥嘌呤、噻替哌-三亞乙基硫代磷酰胺、長春堿、長春新堿和酒石酸長春瑞濱?？商砑涌垢腥緞浒w為抗蠕蟲劑(antihelminics)和抗生素的這類試劑。抗生素還可分類為氨基糖苷類、抗真菌抗生素、先·鋒霉素類、b-內(nèi)酰胺類抗生素、氯霉素類(chloramphenical)、大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、四環(huán)素類、其它抗生素、抗結(jié)核藥物、抗病毒劑、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑、抗瘧劑、喹諾酮類、磺胺類、砜類、尿道抗感染劑和其它抗感染劑?？商砑涌孤菹x劑(Antihelminics),其包括例如但不限于噻菌靈?？商砑影被擒疹?，其包括例如但不限于丁胺卡那霉素、慶大霉素、新霉素、鏈霉素和妥布霉素?？商砑涌拐婢股兀淇砂ǖ幌抻?，兩性霉素B、兩性霉素B5脂配方T.E.、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、伊曲康唑、酮康唑、制霉菌素和特比萘芬?？商砑酉蠕h霉素類，其可包括但不限于，頭孢克洛、頭孢唑林、頭孢吡肟、頭孢克肟、頭孢尼西、頭孢噻肟鈉(Cefotaxine)、頭孢泊廂酯(Cefpodoxine)、頭孢丙烯、頭孢他唳(Ceftazidine)、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢氨芐、和頭孢拉啶?？商砑覤-內(nèi)酰胺類抗生素，其可包括但不限于，氨曲南、頭孢替坦、頭孢西丁、和亞胺培南/西司他丁?？商砑勇让顾仡?，其可包括但不限于，氯霉素、氯霉素棕櫚酸酯、和琥珀氯霉素?？商砑哟蟓h(huán)內(nèi)酯類，其可包括但不限于，阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、紅霉素琥珀酸乙酯和乳糖酸紅霉素?？商砑铀沫h(huán)素類，其包括但不限于，地美環(huán)素、強(qiáng)力霉素、二甲胺四環(huán)素和四環(huán)素?？墒褂闷渌股?，其可包括但不限于，桿菌肽、克林霉素、多粘霉素B、壯觀霉素和萬古霉素?？墒褂每菇Y(jié)核藥物，其可包括但不限于，乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺、利福布汀和利福平?？墒褂每共《緞?，其可包括但不限于，阿昔洛韋、金剛烷胺、泛昔洛韋、膦甲酸、更昔洛韋、利巴韋林、伐昔洛韋和鹽酸纈更昔洛韋?？墒褂每鼓孓D(zhuǎn)錄病毒劑，其可包括但不限于，阿巴卡韋、安普那韋、地達(dá)諾新、依法韋侖、茚地那韋、拉米夫定、洛匹那韋、奈非[I]那韋、奈韋拉平、利托那韋、沙奎那韋、司他夫定、扎西他濱和齊多夫定?？商砑涌汞憚?，其包括但不限于，氯奎、羥化氯喹、乙嘧啶和奎寧?？墒褂绵Z酮類，其可包括但不限于，加替沙星(Gatifioxacin)、左氧氟沙星和氧氟沙星?？商砑踊前奉愃?，其包括但不限于，磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑、柳氮磺胺吡啶和磺胺異惡唑?？商砑禹款悾浒ǖ幌抻诎北巾?。可使用尿道抗感染劑，其可包括但不限于呋喃妥因?？墒褂闷渌垢腥緞?，其可包括但不限于，氯法齊明(Clofazamine)、復(fù)方新諾明(Co-trimoxazole)、甲硝唑和噴他脒。可使用抗粘連劑，其可包括但不限于，阿斯匹林、鈣通道阻斷劑、羧甲基纖維素、硫酸軟骨素、皮質(zhì)類固醇、凝乳酶抑制劑、葡聚糖、透析液、苯海拉明、纖維蛋白膠、和肝素(Haparin)、透明質(zhì)酸、L-精氨酸、亞甲藍(lán)、米非司酮、絲裂霉素C、NSAID、奧曲肽、己酮可可堿、腹膜移植、光聚合水凝膠、聚乙二醇、泊[ο]咯沙姆(P[omicron] Iyoxamer)、林格乳酸鹽、鹽水、表面活性劑和組織纖溶酶原激活物。還已知溶液或凝膠，例如透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鹽(Hyalutixmate)-羧甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇、右旋糖酐70 (Dextran 70)和艾考糊精4%。還已知市售抗粘連阻擋層，例如透明質(zhì)酸鹽-羧甲基纖維素、氧化再生纖維素、聚環(huán)氧乙烷氧化再生纖維素、膨體聚四氟乙烯和心包片，上述藥品、藥物或化學(xué)品的使用可能需要粉碎、磨碎或粉末化，以及與液體混合使得其可用于本發(fā)明。所述調(diào)節(jié)組分的優(yōu)點(diǎn)還在于它基本不會(huì)干擾手術(shù)使用的工具，從而對外科醫(yī)生不會(huì)引起干擾影響。本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，間皮細(xì)胞能得到更好的保護(hù)。
本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，疼痛可顯著減少，從而使得在局部麻醉下進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)成為可能。本發(fā)明的實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，可減少或避免CO2再吸收，允許在更大程度的特倫德倫伯臥位(steep Trendelenburg)下進(jìn)行更長的手術(shù)。使用本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，在術(shù)后的頭三天內(nèi)可減少疼痛，并且可減少止疼藥的攝入。本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，可減少術(shù)后首次肛門排氣時(shí)間和首次排便時(shí)間。本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，與不含這些特征的常規(guī)腹腔鏡手術(shù)相比可顯著減少粘連形成，例如超過80 %，并且與其它特征例如阻擋層聯(lián)合，可甚至減少超過90 %的粘連。本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，如動(dòng)物模型中所證明，可減少腫瘤細(xì)胞植入，例如至少75%，例如至少90%。本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，存在極少的急性炎癥，例如顯著小于不使用N2O的調(diào)節(jié)所得。在一個(gè)方面，本發(fā)明還涉及對正在或?qū)⒁M(jìn)行手術(shù)的腔進(jìn)行調(diào)節(jié)的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，例如在氣腹期間或在開腹手術(shù)中。本發(fā)明實(shí)施方式的調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括用于使所述腔濕潤的噴灑器，例如使所述腔冷卻至預(yù)定溫度。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括內(nèi)窺鏡系統(tǒng)或適于與其協(xié)作，從而允許進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)適于輔助開腹手術(shù)。所述系統(tǒng)還任選地包括其它組分，例如對正在或?qū)⒁M(jìn)行手術(shù)的腔之上流過的氣體混合物進(jìn)行控制，使其包含1-29% N2O的控制器；對正在或?qū)⒁M(jìn)行手術(shù)的腔之上流過的氣體混合物進(jìn)行控制，使其包含1-10%氧氣的控制器；對溫度或一種或多種如本發(fā)明調(diào)節(jié)裝置所述的此類特征或其它特征進(jìn)行控制的控制器。雖然已經(jīng)通過附圖和上述描述詳細(xì)地闡述和說明了本發(fā)明，但應(yīng)認(rèn)為這些闡述和說明是說明性而不是限制性的。本發(fā)明不限于所述的實(shí)施方式。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過實(shí)施要求保護(hù)的本發(fā)明，研究附圖、公開內(nèi)容以及所附權(quán)利要求書，可以理解和實(shí)現(xiàn)所述實(shí)施方式的其它各種變化形式。在權(quán)利要求中，術(shù)語“包含”并不排除其它要素或步驟，不定冠詞“一”或“一個(gè)”并不排除多個(gè)。單一處理器或其它單元可實(shí)現(xiàn)如權(quán)利要求所述的幾項(xiàng)功能。
事實(shí)上，互不相同的從屬權(quán)利要求中所述的某些測量并不表示這些測量的組合不能用于獲
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Mo 上文詳細(xì)描述了本發(fā)明的某些實(shí)施方式。但是，應(yīng)理解，無論上文中進(jìn)行了多么詳細(xì)的描述，本發(fā)明可以多種方式實(shí)施，因此并不限于所述實(shí)施方式。應(yīng)注意，當(dāng)描述本發(fā)明某些特征或方面時(shí)使用特定術(shù)語不應(yīng)理解為表示該術(shù)語在此被重新限定為局限于包括與該術(shù)語相關(guān)的本發(fā)明特點(diǎn)或方面的任何特定特征。
權(quán)利要求
1.載氣和一氧化二氮?dú)怏w的混合物在制備減少或預(yù)防間皮細(xì)胞損傷的藥物中的用途，所述一氧化二氮?dú)怏w的含量為1-29體積％。
2.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述用途為通過使藥物在腔之內(nèi)或覆蓋腔上流過，來減少或預(yù)防腔內(nèi)手術(shù)中的間皮細(xì)胞損傷。
3.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述用途為在氣腹期間或之中或?qū)τ陂_腹術(shù)中在身體上流過，來減少或預(yù)防間皮細(xì)胞損傷。
4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述混合物包含5-20體積％—氧化二氮?dú)怏w。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述氣體混合物還包含1-10體積％的氧氣。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述用途用于減少或預(yù)防粘連形成。
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述用途用于減少或預(yù)防疼痛。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述用途用于減少或預(yù)防急性炎癥。
9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述用途用于減少或預(yù)防CO2再吸收。
10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述用途用于減少腫瘤植入。
11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述載氣為二氧化碳?xì)怏w。
12.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述載氣在水中的溶解度大于O.5克/升。
13.一種用于手術(shù)的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)包括適于在進(jìn)行手術(shù)的腔之內(nèi)或覆蓋腔上提供氣體混合物的氣體供應(yīng)裝置，所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)適于提供手術(shù)中使用的氣體混合物，其特征在于，所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)被設(shè)計(jì)用來提供包含載氣和1-29體積％—氧化二氮?dú)怏w(N2O)的氣體混合物。
14.如權(quán)利要求13所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述氣體供應(yīng)裝置為提供作為氣腹的氣體混合物的內(nèi)窺鏡吹入裝置。
15.如權(quán)利要求13所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述氣體供應(yīng)裝置包括用于將所述氣體混合物維持在進(jìn)行手術(shù)的腔中的含有直立壁的氣體定位裝置。
16.如權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述氣體供應(yīng)系統(tǒng)被設(shè)計(jì)用來提供包含5-20體積％—氧化二氮?dú)怏w的氣體混合物。
17.如權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述載氣為二氧化碳。
18.如權(quán)利要求13至17中任一項(xiàng)所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述氣體供應(yīng)裝置被設(shè)計(jì)用來提供ι- ο體積％的氧氣。
19.如權(quán)利要求13至18中任一項(xiàng)所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述氣體供應(yīng)裝置包括用于混合來自獨(dú)立氣體供應(yīng)源的單獨(dú)氣體的混合單元。
20.如權(quán)利要求13至19中任一項(xiàng)所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述氣體供應(yīng)裝置包括用于使所述氣體混合物濕潤的濕潤裝置。
21.如權(quán)利要求13至20中任一項(xiàng)所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述調(diào)節(jié)裝置包括用于使所述腔直接濕潤的噴灑器。
22.如權(quán)利要求13至21中任一項(xiàng)所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述氣體供應(yīng)裝置包括用于控制所述氣體混合物溫度的加熱和/或冷卻裝置。
23.如權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述氣體供應(yīng)裝置包括系統(tǒng)控制器，所述系統(tǒng)控制器包括編程用于提供所述氣體混合物的控制器。
24.如權(quán)利要求23所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述控制器編程用來最初提供一種氣體或包含所述載氣但不含一氧化二氮?dú)怏w的氣體混合物，隨后再用來增加一氧化二氮?dú)怏w濃度以提供所述氣體混合物。
25.如權(quán)利要求23至24中任一項(xiàng)所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述控制器進(jìn)一步編程用于控制混合物中一氧化二氮?dú)怏w與載氣的比例。
26.如權(quán)利要求23至25中任一項(xiàng)所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述控制器進(jìn)一步編程用于根據(jù)預(yù)定的動(dòng)態(tài)比例來控制混合物中一氧化二氮?dú)怏w與載氣的比例。
27.如權(quán)利要求23至26中任一項(xiàng)所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述氣體供應(yīng)裝置包括用于從生物和/或手術(shù)區(qū)域除去氣體的吸除裝置。
28.如權(quán)利要求23至27中任一項(xiàng)所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述控制器進(jìn)一步編程用于提供1-10體積％的氧氣。
29.如權(quán)利要求23至28中任一項(xiàng)所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述控制器還適用于控制所述氣體混合物的溫度和/或所述腔的濕度。
30.如權(quán)利要求19至29中任一項(xiàng)所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述調(diào)節(jié)裝置還包括ROS清除劑提供裝置、鈣通道阻斷劑和磷脂提供裝置、地塞米松提供裝置、阻隔凝膠提供裝置或用于提供抗血管新生因子或成纖維細(xì)胞操作裝置中的任何裝置。
31.如權(quán)利要求19至30中任一項(xiàng)只要引用權(quán)利要求21時(shí)所述的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其特征在于，所述調(diào)節(jié)系統(tǒng)可適用于通過所述噴灑器對藥品、藥物或化學(xué)品進(jìn)行分布。
全文摘要
描述了一種用于制備減少或預(yù)防間皮細(xì)胞損傷的藥物的化合物。所述化合物包含載氣和1-29體積％一氧化二氮?dú)怏w(N2O)的混合物，并可用于在手術(shù)后預(yù)防粘連形成、減少疼痛、減少或預(yù)防急性炎癥、減少或預(yù)防CO2再吸收或減少腫瘤細(xì)胞植入。所述化合物可包括例如1-29體積％的一氧化二氮?dú)怏w，優(yōu)選5-20體積％的一氧化二氮?dú)怏w，更優(yōu)選5-10體積％的一氧化二氮?dú)怏w。本發(fā)明還涉及用于制備預(yù)防粘連形成的藥物的所述化合物，涉及所述化合物在手術(shù)中預(yù)防粘連形成的用途，涉及供應(yīng)或使用所述化合物的系統(tǒng)和控制器，以及涉及相應(yīng)的方法。
文檔編號A61M13/00GK102869401SQ201180022365
公開日2013年1月9日 申請日期2011年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月5日
發(fā)明者K·邁洛瓦, L·阿丹亞恩 申請人:安多薩股份有限公司