專利名稱：一種用于中和胃酸的固體藥物組合物的制作方法
—種用于中和胃酸的固體藥物組合物本發(fā)明涉及固體藥物組合物，包含堿金屬藻酸鹽和堿性鹽，及其用于治療或預(yù)防胃酸相關(guān)病情的用途。
背景技術(shù)：
胃可以被認(rèn)為是食道的延伸，其功能是儲(chǔ)存食物。在胃內(nèi)的食物停留在I至6個(gè)小時(shí)之間。在此停留期間，食物變得更類似稀糊樣或粥樣，并且有一小部分漏入十二指腸。為了加工食物，上皮細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生若干種酶。此外，壁細(xì)胞產(chǎn)生鹽酸，也稱作胃酸，它負(fù)責(zé)降低胃內(nèi)的PH值。此外，酸通過具有殺滅細(xì)菌、真菌及其它微生物體的作用，是對(duì)外來生物體的第一線免疫應(yīng)答。盡管胃酸是生命中不可或缺的成分，然而胃酸過量是一個(gè)普遍問題，該問題看上去涉及當(dāng)今的生活方式。壓力，不合理進(jìn)食導(dǎo)致的肥胖，吃或喝的速度過快，吞飲碳酸飲料 等都會(huì)導(dǎo)致涉及胃酸的不適。食滯，也稱作消化不良，是人可以感到胃或者肋骨下部疼痛或不適的總稱，通常發(fā)生在吃或喝(如酒精性飲料或咖啡)之后，盡管空腹時(shí)也會(huì)出現(xiàn)相似的癥狀。一些人每年經(jīng)歷消化不良數(shù)次，而其他人每天都發(fā)作，癥狀從持續(xù)幾分鐘的輕度不適，到持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間的劇痛，有時(shí)伴有持續(xù)若干小時(shí)的惡心，嘔吐。最常見的消化不良癥狀為胃或者肋骨下部的疼痛或不適，胃灼熱，吃后腹脹或不舒適的飽腹感，腹鳴，胃痙攣，食欲不振，過度噯氣或排氣，脹氣，以及惡心或嘔吐。在發(fā)達(dá)國(guó)家患該疾病人數(shù)日益增加。至少三分之一的人患有慢性食滯。食滯通常使用抗酸劑緩解?？顾釀┩ǔ榉翘幏剿?，在任何藥店均可買到。碳酸鈣通常被用作抗酸劑中的活性成分一些基于鈣的抗酸劑中添加有其它成分，如鎂或者鋁。常見非處方抗酸劑包括Tums，它簡(jiǎn)單地是碳酸鈣；Rennie，添加鎂以減輕潛在的副作用，即過量鈣引起的便秘；Maalox，碳酸鈣中添加有招，并且出現(xiàn)為口服液或片劑形式。在輕中度胃灼熱的消化不良患者中，抗酸劑是有效的自我醫(yī)療藥物。抗酸劑的臨床療效已被廣泛證實(shí)(H3cki WH:Diskrepanz zwischenln-vivound In-vitro Saurebilldungs-kapazitateil von Magaldrat (Riopan), Gelusil undMaaloxan in Hflcki WHj Conti F，Uehlinger M(eds):Magaldrat. Experimentelleund klinische Erfahrungen. Niirnberg (紐倫 堡)，Verlag Christian M. Silinsky(Christian Μ· Silinsky 出版社)，1985，57 - 61;Hiirlimann S，Michel (米歇爾)K，Inauen(伊瑙恩)W，Halter (哈爾特)F:Effect of Rennie Liquid versus Maalox Liquidon intragastric pH in adoubleblind，randomized, placebo-controlled, triple cross-over study in healthyvolunteers (雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照，三聯(lián)交叉法研究Rennie和Maalox 口服液對(duì)健康志愿者胃內(nèi)pH值的影響效果)。Am J Gastroenterol.(美國(guó)胃腸病學(xué)雜志) 1996; 91:1173-1180 ；Feldman (費(fèi)爾德曼)M:Pros and consofover-the-counter availability of histamine2_receptor antagonists (辯證分析組胺2-受體拮抗劑的非處方可用性)。Arch Intern Med (內(nèi)科學(xué)文獻(xiàn))，1993，153，2415 - 2424;Netzer (內(nèi)策爾)P. Brabetz (布拉貝茨)-HoefIiger (霍夫里格)A, Bruendler(布倫德勒)R, Flogerzi (弗洛格茨)B, Huesler (霍斯勒)J, Halter (哈爾特)F:Comparisonof the effect ofthe antacidRennie versus low dose;and H2~receptor antagonists (ranitidine, famotidine) on intragastric acidity (抗酸劑 Rennie 與低劑量 H2-受體拮抗劑(雷尼替丁，法莫替丁)對(duì)胃內(nèi)酸度效果的比較)。AlimentPharmacol The (營(yíng)養(yǎng)藥理學(xué)與治療學(xué))，1998，12:337342.)抗酸劑起效快，但是作用時(shí)間短，對(duì)于頻發(fā)的或嚴(yán)重的胃灼熱不那么有用，并且不能發(fā)揮很好作為防范措施。針對(duì)胃灼熱或者胃酸反流的酸阻滯劑通常適用于嚴(yán)重并且慢性的癥狀。這些藥物通過阻塞胃酸的產(chǎn)生量起作用。這些酸阻滯劑比抗酸劑起效慢，但持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，并且每次可數(shù)小時(shí)有效。非處方酸阻滯劑包括尼扎替丁，法莫替丁，西咪替丁和雷尼替丁。如果更溫和的劑型不能帶來充分緩解，這些品牌在處方劑量強(qiáng)度內(nèi)仍然有效。酸阻滯劑通過阻斷胃產(chǎn)生的一個(gè)類型的組胺，轉(zhuǎn)而阻斷酸的產(chǎn)生。典型地，組胺阻斷劑每天服用兩次，飯前30至60分鐘服用可達(dá)到最大效果。酸阻滯斷劑用于防范措施最 佳，而不是用于癥狀的突然、快速緩解。稱作質(zhì)子泵抑制劑或PPIs的藥物，關(guān)閉胃內(nèi)產(chǎn)生胃酸的微小質(zhì)子泵，顯著降低酸的水平。當(dāng)組胺阻斷劑不能提供有效緩解時(shí)，或者患者有食道潰瘍或其它胃食道逆流疾病(GERD)的并發(fā)癥時(shí)，經(jīng)常使用本藥物。奧美拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑，在一些國(guó)家可在柜臺(tái)買到。取決于地區(qū)的要求，另外一些藥物，如雷貝拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、強(qiáng)力奧美拉唑等可能需要醫(yī)生的處方。胃復(fù)安是另一種處方藥，它通過加速胃排空的速度以停止胃酸反流而起作用。胃復(fù)安加強(qiáng)消化系統(tǒng)收縮，移動(dòng)食物穿過你的食道。更快消化意味著減輕胃灼熱。蓋胃平片，是一種非處方胃灼熱的治療，既是抗酸劑，也是泡沫屏障，在食道注入胃頂部處發(fā)揮作用。當(dāng)吞下片劑或者咽下口服液時(shí)，抗酸劑中和胃酸，發(fā)泡劑創(chuàng)建一個(gè)有助阻礙酸反流的物理障礙。蓋胃平片在GB-A-1，524，740中進(jìn)行了描述?，F(xiàn)有技術(shù)文件披露，用于抑制胃逆流的藥物組合物中包含低粘度的海藻酸鈉，對(duì)此使用布氏粘度計(jì)RVT模式，25攝氏度，No. I主軸，20轉(zhuǎn)/分測(cè)試1%重量體積的水溶液的粘度是3至60厘泊，每重量份海藻酸鈉中含
0.16至2. 60重量份數(shù)的碳酸氫鈉，以及每重量份海藻酸鈉中含0. 10至I. 04重量份數(shù)的碳酸鈣。組合物可以干粉或者水性懸液的形式口服施用，也可包含助懸劑和/或防腐劑。制劑與胃酸發(fā)生反應(yīng)，在胃內(nèi)容物中形成一個(gè)筏。已披露包含2. 5%至8. 0%重量體積比的低粘度海藻酸鈉的水性介質(zhì)的液體劑型。為了懸浮水介質(zhì)中的碳酸鈣顆粒，使用助懸劑如丙烯酸聚合物交聯(lián)按重量計(jì)1%的烯丙基-蔗糖。在GB 2298365中獲得了改進(jìn)的流動(dòng)性，這涉及藥物的液體組分，包含取代了碳酸氫鈉的碳酸氫鉀，以及至少8%w/v的海藻酸鈉。組合物的粘度不存在增稠的問題，即使是在低溫下儲(chǔ)存。10%w/v的藻酸鹽組合物的粘度落在200-1500mPas范圍內(nèi)?，F(xiàn)有技術(shù)文件將Protanal LFR5/60的用途描述為該組合物的藻酸鹽。二價(jià)金屬離子鹽，如碳酸鈣，以一定量包括藥物組合物中，通常為8至32g/100g藻酸鹽，從而獲得滿意的筏形成。US 6，395，307也涉及到使用海藻酸鹽(如Protanal LFR 5/60)治療回流性食管炎和食滯的方法。此外，它涉及到可流動(dòng)性液體藻酸鈉組合物的制備。組合物優(yōu)選地包含的海藻酸鹽具有更高的甘露糖醛酸殘基與古羅糖醛酸殘基比率，且海藻酸鈉含量為8%至15%w/V. ο該組合物進(jìn)一步包含一定量的碳酸氫鹽。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉，是必須的，目的是在胃內(nèi)產(chǎn)生充足的二氧化碳，使獲得藻酸鹽的合理的筏形成。GB-A-2324725披露了適合在胃腸道內(nèi)形成黏膜黏著劑內(nèi)層的藥物組合物。它包括海藻酸或藻酸鹽，其Μ/G比率至少要統(tǒng)一。組合物可以被配制為成口服液，用于治療回流性食管炎。在該實(shí)例中，每IOOg藻酸鈉中使用32g碳酸鈣或IOOg含10%氫氧化鋁的凝膠，用于形成筏。
WO 01/87282涉及到使用海藻酸鹽抑制蛋白水解酶，治療回流性食管炎本發(fā)明尤其涉及與抑制胃蛋白酶和/或胃液的蛋白水解活性。根據(jù)本發(fā)明，使用一種或多種海藻酸鈉，其優(yōu)選分子量不超過400kD。一種或多種藻酸鹽可包括Protanal LFR 5/60。藥物組合物可為干粉形式，它可以與水混合。此外，優(yōu)選地，液體形式的制劑的濃度包含一定量的藻酸鹽，即O. 1%至12%w/v。測(cè)量溶解LFR 5/60的溶液粘度，1%的溶液粘度為6mPas。該組合物進(jìn)一步包含用于中和胃酸的中和劑，例如氫氧化鈉。優(yōu)選地，組合物中也含有二價(jià)或三價(jià)金屬陽離子，加強(qiáng)筏的形成。陽離子可為鈣離子或者鋁離子。根據(jù)實(shí)例，組合物中含有一定量的碳酸鈣，每IOOg藻酸鹽中含16g至60g碳酸鈣。在酸性胃液的影響下，蓋胃平片及其相似產(chǎn)品通過溶解胃內(nèi)的固體碳酸鈣鹽發(fā)揮其作用。增加的鈣濃度將刺激藻酸鹽凝膠化為鈣離子，并且多糖則形成堅(jiān)硬的基質(zhì)。此外，碳酸鈣和碳酸氫鈉的溶解將釋放CO2氣體，在藻酸鹽基質(zhì)中被截留而形成泡沫。蓋胃平片及其衍生產(chǎn)品除了存在消耗非均一產(chǎn)品的不便外，還有一種劣勢(shì)，即消費(fèi)者可能無法獲得合理劑量的鈣鹽用于進(jìn)展最佳凝膠化。更重要地，因?yàn)樵逅徕c在“蛋盒”結(jié)構(gòu)中被鈣離子占據(jù)導(dǎo)致其不可利用，不能與胃內(nèi)的酸液發(fā)生反應(yīng)。US 2007/0281015描述了一種抗酸劑藥物組合物，用于快速并延長(zhǎng)地中和胃液酸度，同時(shí)具有保護(hù)胃黏膜的活性。該藥物上旨在作為液體制劑用于口服攝取。它包括至少30%的海藻酸鈉、抗酸的可溶藥劑、和質(zhì)子泵抑制劑，例如奧美拉唑。優(yōu)選的抗酸可溶藥劑是碳酸氫鈉，它直接在消化道起作用，中和胃酸過多癥，藻酸鹽在進(jìn)入胃環(huán)境之后形成粘性懸液或凝膠，發(fā)揮保護(hù)胃粘膜的活性，質(zhì)子泵阻抑劑通過選擇性抑制胃壁細(xì)胞的HVK+-ATPase酶發(fā)揮作用。本發(fā)明的目標(biāo)是使抗酸劑中包含海藻酸鹽，其具有即時(shí)或更長(zhǎng)的持續(xù)的中和胃酸的效果。本發(fā)明的披露內(nèi)容本發(fā)明提出一種用于中和胃酸的固體藥物組合物，該組合物包括堿金屬藻酸鹽堿性鹽，以及基于堿金屬藻酸鹽重量，按重量計(jì)小于10%的包含交聯(lián)多價(jià)金屬離子的鹽。就本發(fā)明的目的來講，滯食包括胃酸引起的任何病況。就本發(fā)明的某些方面，滯食包括胃-食管逆流疾病，回流性食管炎，胃炎，滯食，消化性潰瘍生成和/或巴雷特食道(Barretts oesophagus)。藻酸鹽可溶于水，可被酸激活，導(dǎo)致藥物組合物因?yàn)榇嬖谟谀抢锏牡蚿H值而在胃中變成凝膠。在凝膠化過程中，胃酸(H+)被消耗，導(dǎo)致pH值增力卩。pH值的增加緩解滯食的癥狀。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，堿金屬藻酸鹽擁有較高的緩沖能力，其可以持續(xù)延長(zhǎng)的時(shí)間發(fā)揮作用，而沒有必要包括質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑、蘭索拉唑等，并且當(dāng)堿金屬藻酸鹽與堿性鹽組合時(shí)，組合物既可以持續(xù)延長(zhǎng)的時(shí)間，也可以即時(shí)起效用，用于滯食的改進(jìn)的立即緩解。因此，本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，過量胃酸引起的滯食癥狀可在10分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)緩解，如15分鐘，更優(yōu)選地20分鐘，最優(yōu)選地25分鐘或更長(zhǎng)。當(dāng)前人們相信，滯食的治療效果歸因于胃內(nèi)酸的消耗，隨后歸因于與藻酸鹽反應(yīng)。胃酸與藻酸鹽反應(yīng)導(dǎo)致PH值增加超出臨界值，這減輕了滯食帶來的不適。若攝入足量凝膠化的藻酸鹽將使患者產(chǎn)生飽腹感，從而進(jìn)食量減少。對(duì)于由肥胖或飲食習(xí)慣產(chǎn)生或受其影響的的滯食，后者的效果尤其重要。
本發(fā)明提供了一種組合物，該組合物提供胃酸的延長(zhǎng)時(shí)間的中和。本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，還設(shè)計(jì)了組合物的有效分解。此外，通過限制鈣離子或鋁離子的含量，可避免或減少筏的形成。因此，藻酸鹽的羧酸鹽家族可與胃酸有效反應(yīng)。通過下面的反應(yīng)流程闡釋了堿金屬藻酸鹽的堿金屬羧酸基團(tuán)與胃的整體反應(yīng)。(藻酸鹽主鏈)-C001T+H+—(藻酸鹽主鏈)-C00H+M+為了例證的目的，僅展示了藻酸鹽主鏈中一個(gè)單一的羧基基團(tuán)。技術(shù)人員會(huì)發(fā)現(xiàn)主鏈中存在大量這樣的基團(tuán)。在當(dāng)前的權(quán)利要求和描述中，(藻酸鹽主鏈)-COOlT被稱為堿金屬羧酸基團(tuán)，同時(shí)這樣的基團(tuán)在至少部分與酸反應(yīng)時(shí)形成(藻酸鹽主鏈)-C00H，稱之為海藻酸。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，堿金屬藻酸鹽是海藻酸鈉。海藻酸鈉廣泛應(yīng)用于食品工業(yè)中以增加粘度并作為乳化劑。此外，它是消化不良片劑中的已知成分。適宜的藻酸鈉是來自于FMC Biopolymer AS的Protanal LFR5/60。藻酸鹽從極北海帶(Laminariahyperborean )植物中加工處理而得，在1%水性溶液中具有6mPas的粘度，分子量約40，0000^/6約為0.64。其它感興趣的海藻酸鹽為美國(guó)嘉吉公司(Cargill)的SATIALGI NEXPU - LVG500, SATIALGING XPU - LVE500 (DPTJO)和 Satialgine S20,以及 FMC BiopolymerAS的Protanal LF10L。分子量約在150. OOODa和400. OOODa之間的有用藻酸鹽包括ManogelDMB, Manogel GMB, ProtonalSF 120RB 和 Protonal GP 5450。本發(fā)明中使用的另一堿金屬藻酸鹽可以是藻酸鉀。藻酸鉀作為穩(wěn)定劑、增稠劑和乳化劑廣泛應(yīng)用于食物中。藻酸鹽是由2個(gè)己醣醛酸β -D-甘露糖醛酸和a -L-古羅糖醛酸的一個(gè)序列組成的多聚糖醛酸。通常，這兩種糖并不是沿著鏈隨機(jī)分散分布的，而是有時(shí)形成大于20個(gè)單位的塊。這些塊的比例取決于海藻的物種，以及是否使用海藻葉片的斑紋。次要因素是成熟度、年齡和原材料產(chǎn)地。藻酸鹽中甘露糖醛酸和古羅糖醛酸的比率(Μ/G)在O. 4至1.6之間變化。當(dāng)凝膠化由鈣離子誘導(dǎo)時(shí)，凝膠化的性能隨古羅糖醛酸含量的提高而增加。然而，本發(fā)明并非專性依賴于Μ/G比率，因?yàn)闆]有鈣離子的藻酸鹽的凝膠化是由聚合物的水合作用引起的。在某一方面，Μ/G比率低于I. O是有用的，例如低于O. 8，低于O. 7。藻酸鹽的分子量在10，OOODa至2，000, OOODa范圍內(nèi)選擇。通常地，為了固體藥物組合物在胃內(nèi)易溶解，希望分子量低于500，OOODa0在某一實(shí)施方案中，通常希望分子量低于200，OOODa,例如低于150，000Da。在另一實(shí)施方案中，希望分子量在150. 000至400. OODa之間。
在另外的實(shí)施方案中，固體藥物組合物中包含崩解劑。藥物的生物利用率取決于藥物的吸收，后者受藥物在胃腸液的溶解度以及跨胃腸膜的滲透性影響。藥物溶解度主要取決于藥物的物理-化學(xué)特性。然而，片劑的分解對(duì)藥物溶解率有很大的影響。崩解劑是添加到片劑制劑的一種藥劑，促進(jìn)片劑在水性環(huán)境中分解為更小的碎片，從而增加有效表面積，促進(jìn)藥物的更快速釋放。崩解劑分為三種不同的作用機(jī)制吸水，膨脹和變形。不膨脹的有效崩解劑被認(rèn)為是通過多孔性和毛細(xì)管作用，也稱吸水性，賦予它們的分解作用。片劑的多孔性為液體滲透入這些片劑中提供了通路。具有低凝聚力和低壓縮率的分解的顆粒發(fā)揮作用，以增強(qiáng)多孔性，提供進(jìn)入片劑的通路。通過毛細(xì)管作用以及顆粒間鍵合的破壞，液體被吸起或“滲析”進(jìn)入通路，導(dǎo)致片劑分解。適宜作為吸水劑起作用的原材料可以是，但并不局限于膠體二氧化硅、高嶺土、二氧化鈦、氣相二氧化硅、氧化鋁、煙 酰胺、十二烷基硫酸鈉、低分子量聚乙烯比咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、膨潤(rùn)土、硅酸鋁鎂、聚酯、聚乙烯和微晶纖維素。膨脹被認(rèn)為是某些崩解劑(例如淀粉)賦予它們的分解效果的機(jī)制。通過與水或水性環(huán)境接觸的膨脹，克服片劑中其它成分的粘性，導(dǎo)致片劑分解。膨脹劑的實(shí)例可以是預(yù)膠凝淀粉或任何類型的改性淀粉，以及羧甲基纖維素鈉。變形通常被認(rèn)為是“松緊帶”現(xiàn)象，其中壓力下變形的顆粒在壓力解除時(shí)回復(fù)到它們的原始形狀。然而，由于涉及制片的壓縮力，這些顆粒被認(rèn)為是更永久地變形，并且當(dāng)暴露在水中時(shí)，能量被釋放，稱之為“能量豐富”。添加崩解劑背后的目標(biāo)是增加片劑碎片的表面積，克服保持片劑內(nèi)顆粒聚合的內(nèi)聚力。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的方面，崩解劑是堿鹽。特定的實(shí)例包括NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3,以及其任意組合。優(yōu)選地，堿鹽選自下組，該組包括碳酸氫鈉(NaHCO3),碳酸氫鉀(KHCO3)及其混合物。本發(fā)明的優(yōu)選堿鹽是碳酸氫鈉，它提供藥物組合物的最優(yōu)分解。由此崩解劑提供了堿性藻酸和鹽的更大的表面積，用于提供延長(zhǎng)的效果的與胃酸反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含一種另外的堿性劑，選自C2H3O2Na, NaOH,NaH2PO4, Na2HPO4, KH2PO4, KOH, NH4OH, K2HPO4, Mg (OH) 2，Zn (OH) 2，鈉或硅酸鉀，以及兩種或更多種這些另外的堿性劑的混合物。另外的堿鹽可以是任何藥學(xué)上可接受的弱堿。該組可以進(jìn)一步包括有機(jī)酸的鈉鹽或鉀鹽，例如乳酸鈉，丙二酸鈉，檸檬酸三鈉和丁二酸鈉。另外的堿性劑的目的是即時(shí)中和滯食的不適癥狀，直至堿金屬藻酸鹽的延長(zhǎng)的緩解作用。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，另外的堿性劑是氫氧化鎂。據(jù)信，另外的堿性劑和崩解劑提供帶有時(shí)滯的滯食癥狀的即時(shí)緩解。一旦這兩種藥劑已經(jīng)增加了胃內(nèi)的PH值，片劑已經(jīng)分解，并且藻酸鹽將提供更長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)效果。被認(rèn)為是藥學(xué)上可接受的任何堿可用于藥物組合物，以提供即時(shí)或短期的中和作用。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，碳酸氫鈉占10%或更多。在本發(fā)明的優(yōu)選方面中，基于堿金屬藻酸鹽的重量，固體的藥物組合物中包含一定量的氫氧化鎂，按重量計(jì)占2%或更多?；趬A金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，碳酸氫鈉占100%或更少，例如基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，碳酸氫鈉占80%或更少，例如基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，碳酸氫鈉占60%或更少，基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，碳酸氫鈉占50%或更少，或基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，碳酸氫鈉占40%或更少。優(yōu)選地，基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，碳酸氫鈉占10%或更多，例如基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，碳酸氫鈉占15%或更多，例如基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，碳酸氫鈉占20%或更多，例如基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，碳酸氫鈉占25%或更多。基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，另外的堿鹽如氫氧化鎂占20%或更少，例如基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，另外的堿鹽占15%或更少，例如基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，另外的堿鹽占10%或更少，例如基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，另外的堿鹽占7%或更少。優(yōu)選地，基于堿金屬藻酸鹽的重量，另外的堿鹽占1%或重量比更多， 例如占2%重量比或更多，例如占3%重量比或更多。在特定實(shí)施方案中，基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，另外的堿鹽在1%至10%之間，例如基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，另外的堿鹽在2%至8%之間，或基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，另外的堿鹽在3%至6%之間。本發(fā)明的藥物組合物中可以包含一種小量的鹽，該鹽包含一種交聯(lián)多價(jià)金屬離子，如果希望，它在與胃液接觸時(shí)用來支持凝膠化。交聯(lián)多價(jià)金屬離子可以是鈣離子和鋁離子，并且該鹽可作為選自碳酸鈣，CaHPO4，碳酸鋁和氫氧化鋁的實(shí)例。該鹽包含交聯(lián)多價(jià)金屬離子，通常以低于重量的10%存在，例如按重量計(jì)，低于5%，例如按重量計(jì)，低于的1%，例如按重量計(jì)，低于O. 3%，優(yōu)選地，基于藻酸鹽的重量，低于O. 1%的重量。在藥物組合物中，該鹽通常為固體，但是它是適合的，在胃內(nèi)PH值下高度可溶。在本發(fā)明的一個(gè)方面，當(dāng)藥物組合物的PH值變?yōu)榧spH=2時(shí)，該鹽提供低于200ppm的多價(jià)金屬離子。在優(yōu)選方面，當(dāng)pH值變?yōu)榧spH=2時(shí)，藥物組合物中鈣鹽的量提供少于50ppm的溶解鈣離子。然而在優(yōu)選方面，本發(fā)明的固體藥物組合物中不包含添加的包含交聯(lián)多價(jià)金屬離子的鹽，例如鈣鹽，所述鹽在胃內(nèi)PH下能夠溶解。用于藥物組合物攝入的飲用水中可存在微不足道的量的鈣鹽。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，至少70%，例如80%，優(yōu)選地至少90%的堿金屬藻酸鹽的堿金屬羧酸基團(tuán)可有效與胃酸反應(yīng)，即不是與交聯(lián)多價(jià)金屬離子反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物除包含上述的活性成分(一種或多種)以外，還可包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。在與組合物其它成分相容的意義上來講，載體(一種或多種)必須是“可接受的”，并且對(duì)其接受者無毒害。在某一實(shí)施方案中，藻酸鹽被純化。應(yīng)理解，用于治療或預(yù)防所需要的藥物組合物的量會(huì)根據(jù)施用方式，待治療的失調(diào)，狀態(tài)，年齡，受試者的病史，藥物組合物的蓋侖劑型等而改變。當(dāng)對(duì)診斷為患有某一疾病的患者進(jìn)行治療時(shí)，活性成分的量?jī)?yōu)選有效地緩解患者的癥狀。藥物組合物可以配制成片劑、丸劑、糖漿、膠囊、粉末等。術(shù)語“載體”是指稀釋劑、輔助劑、賦形劑，或者與活性成分一起施用的承載體。藥物組合物的載體包含粘合劑(如微晶纖維素，聚乙烯比咯烷酮(聚維酮或聚乙烯吡咯酮)，西黃蓍膠，明膠，淀粉，乳糖或一水合乳糖)；潤(rùn)滑劑或表面活性劑(如硬脂酸鎂，十二烷硫酸鈉);助滑劑(如膠體二氧化硅);甜味劑(如蔗糖或糖精);和/或調(diào)味劑(如胡椒薄荷，水楊酸甲酯或柳橙)。適宜口服施用的治療制劑，例如片劑和丸劑，可通過任選與一種或多種輔助成分在一起壓制或模制得到。壓縮的片劑是通過混合這些組分(一種或多種)，并在適宜的裝置中將混合物壓制成具有合適大小的片劑而制成。在各組分混合之前，堿金屬藻酸鹽可以先與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑和/或崩解劑混合，并且堿鹽可以先與稀釋劑、潤(rùn)滑劑和/或表面活性劑混合。當(dāng)一種或多種載體存在時(shí)，能自由流動(dòng)的堿金屬藻酸鹽粉末與粘合劑(如微晶纖維素)和表面活性劑(如十二烷硫酸鈉)混合，直至得到均勻混合物。隨后，另一粘合劑(如 聚維酮)于攪拌條件下被轉(zhuǎn)至混合物中。當(dāng)獲得均勻分布時(shí)，在持續(xù)攪拌條件下加入堿鹽?；旌衔飶闹屏：Y中穿過，通過除濕進(jìn)行干燥后在標(biāo)準(zhǔn)的壓縮裝置中被壓制成片劑。可替代地，片劑制備中不添加載體。根據(jù)這一替代的實(shí)施方案，可自由流動(dòng)的堿金屬藻酸鹽首先與堿鹽混合，然后混合物被壓制成片劑。生產(chǎn)固體劑型的藥物組合物的的常規(guī)方法可以在歐洲藥典中查到，通過參考包括在此。片劑可有包衣或無包衣。無包衣片劑可壓痕。有包衣片劑可被糖，蟲膠，薄膜或其它腸溶衣藥劑包裹。為闡述本發(fā)明，包括以下實(shí)例。這些實(shí)例并不限制本發(fā)明。它們僅僅旨在建議一個(gè)實(shí)踐本發(fā)明的方法。制造片劑的有經(jīng)驗(yàn)者可能會(huì)找到實(shí)踐本發(fā)明的其它方法。然而，那些方法被認(rèn)為是在本發(fā)明范圍之內(nèi)的。附I展示了根據(jù)滴定實(shí)驗(yàn)中的實(shí)例1，組合物的劑量依賴結(jié)果。圖2展示了根據(jù)滴定實(shí)驗(yàn)中的權(quán)利要求2，優(yōu)選實(shí)施方案中的劑量依賴結(jié)果。圖3展示了根據(jù)實(shí)例4，安慰劑結(jié)果的pH值中位數(shù)。圖4展示了根據(jù)實(shí)例4，接受I. 25g藻酸鹽的測(cè)試組的pH值中位數(shù)。圖5展示了根據(jù)實(shí)例4，接受5g藻酸鹽的測(cè)試組的pH值中位數(shù)。圖6展示了根據(jù)實(shí)例4，接受IOg藻酸鹽的測(cè)試組的pH值中位數(shù)。實(shí)例實(shí)例I-片劑的制備通過將得自于FMC Biopolymer AS的Protanal LFR 5/60藻酸納1250g與碳酸氧鈉375g干混，制備片劑?；旌衔锉粔褐瞥删哂?250mg的重量的片劑。實(shí)例2-制備具有Mg(OH)2的片劑將得自于FMCBiopolymer AS 的 Protanal LFR 5/60 藻酸納 1250g,碳酸氧納 375g以及氫氧化鎂50g干混，制備片劑?；旌衔锉粔褐瞥删哂?250mg的重量的片劑實(shí)例3-劑量響應(yīng)實(shí)驗(yàn)本研究的目的是，在酸度達(dá)到pH〈2. 5之前的時(shí)滯中，關(guān)于它的具有特別興趣的酸抑制性潛能，比較來自根據(jù)實(shí)例I的片劑的劑量響應(yīng)和來自根據(jù)實(shí)例2的片劑的劑量響應(yīng)。材料和方法在滴定實(shí)驗(yàn)中，如實(shí)例I中所述制備的片劑的10%(w/v)的水性組合物與如實(shí)例2中所述制備的片劑的10%(w/v)的水性組合物相比較。通過在大燒杯中將1，2，4，6，8片的根據(jù)實(shí)例I的片劑分別溶解于IOOmlMilli-Q水中，過程持續(xù)約I小時(shí)，全速磁力攪拌，制備藻酸鹽儲(chǔ)存溶液。制備根據(jù)實(shí)例2的片劑的相似溶液。最終Protanal的量示出于下表I中。然后在每一溶液中加入溶解的O. 267g碳酸氫鈉和O. 160g碳酸鈣。在滴定實(shí)驗(yàn)中使用IOml儲(chǔ)存液。在20° C_28° C下進(jìn)行滴定實(shí)驗(yàn)。表I

權(quán)利要求
1.一種用于中和胃酸的固體藥物組合物，包含 一種堿金屬藻酸鹽， 一種堿性鹽，以及 基于堿金屬藻酸鹽重量，按重量計(jì)小于10%的一種包含交聯(lián)多價(jià)金屬離子的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種固體藥物組合物，其中該堿金屬藻酸鹽為海藻酸鈉。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的一種固體藥物組合物，其中該堿性鹽是選自下組的一種崩解劑，該組包括碳酸氫鈉(NaHC03)、碳酸氫鉀(KHCO3)及其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所述的一種固體藥物組合物，包含選自下組的一種另外的堿性試劑，該組包括氫氧化鎂(Mg(0H)2)、氫氧化鉀(Κ0Η)、氫氧化鈉(NaOH)、銨鹽(NaNH4)、碳酸鈉(Na2C03)、乙酸鈉(C2H3O2Na)及其混合物另外的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種固體藥物組合物，其中另外的堿性試劑是氫氧化鎂。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種固體藥物組合物，其中基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，碳酸氫鈉的量為10%或更高。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的一種固體藥物組合物，其中基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，氫氧化鎂的量為2%或更高。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種固體藥物組合物，其中基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)，氫氧化鎂的量為4%或更高。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種固體藥物組合物，它是一種固體藥物組合物的形式。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的固體藥物組合物，其中這一交聯(lián)多價(jià)金屬離子是 丐。
全文摘要
本發(fā)明涉及到一種藥物組合物，包含堿金屬藻酸鹽，堿性鹽，以及基于堿金屬藻酸鹽的重量，按重量計(jì)小于%的鈣鹽的成分。該藥物組合物旨在用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的食滯。
文檔編號(hào)A61P1/14GK102844077SQ201180019643
公開日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2011年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月23日
發(fā)明者費(fèi)恩·拉森, 詹斯·里查德·佩德森 申請(qǐng)人:S-生物技術(shù)控股有限責(zé)任公司