專利名稱：含酮洛芬的水基貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有酮洛芬作為活性成分的水基貼劑，具體地，涉及酮洛芬的主藥穩(wěn)定性、以及經(jīng)皮吸收性優(yōu)異的水基貼劑。
背景技術(shù)：
含有具有抗炎癥活性的酮洛芬作為活性成分的水基貼劑是公知的。酮洛芬對水的溶解度低，因此，在配合于水基貼劑時，常常使用克羅米通、脂肪酸、脂肪酸酯、精油類、多元醇、表面活性劑等特定的溶解劑作為難溶性藥物溶解劑(專利文獻(xiàn)I和2)。但是，制備這些貼劑時，其制備方法中必須采用某些設(shè)計，具有制備中的生產(chǎn)效率差的基本缺點(diǎn)。 S卩，用于在溶解酮洛芬中使用的特定溶解劑一般為親脂性溶劑，在制備水基貼劑時，在添加這些溶劑時，如果不注意，則可能對貼劑的性質(zhì)產(chǎn)生不利影響，所述影響為水溶性高分子化合物的不溶解或親脂性溶劑的分離等。另外，通常的水基貼劑中常常以高濃度配合甘油等多元醇，在配合的藥物是酮洛芬時，在具有羧酸基的酮洛芬與具有羥基的多元醇(例如甘油)、低級醇或甲醇等溶解劑之間，以作為水基貼劑的基質(zhì)成分的有機(jī)酸、聚丙烯酸等弱酸為催化劑，在比較低的溫度下進(jìn)行酯化反應(yīng)，產(chǎn)生保存穩(wěn)定性低的問題。為了解決該問題，提議將含有分子中具有羧酸基的酮洛芬的非留體消炎鎮(zhèn)痛劑分散在甘油和碳原子數(shù)3 30的二元醇中而使其穩(wěn)定化(專利文獻(xiàn)3)。但是，即使在該專利文獻(xiàn)中記載的貼劑中，作為水基貼劑的基質(zhì)的甘油是必須成分，因此考慮到長期穩(wěn)定性時，擔(dān)心由于酯化反應(yīng)而降低保存穩(wěn)定性。另外，一般而言，如果藥物在貼劑中以分散狀態(tài)存在，保存穩(wěn)定性增加但經(jīng)皮吸收性降低，因此期望保存穩(wěn)定性與經(jīng)皮吸收性均好的水基貼劑。一方面，在一般的油基貼劑中配合的貼劑基質(zhì)中，酮洛芬的溶解性常常是優(yōu)異的，另外，通常用作酮洛芬的溶解劑的脂肪酸酯、精油類或克羅米通等通常與酮洛芬的相容性良好。因此，配合了酮洛芬的油基貼劑的經(jīng)皮吸收性高，并且這些油基貼劑在不配合多元醇類時能夠維持其性質(zhì)，因此能夠獲得酮洛芬的高穩(wěn)定性。由于上述理由，一直以來進(jìn)行了大量的涉及配合酮洛芬的油基貼劑的發(fā)明(專利文獻(xiàn)4和5)，在實(shí)際的藥品市場中，涉及這些油基貼劑的制品大量流通。但是，油基貼劑存在對皮膚的刺激性的問題，提供安全性更高的制品成為課題?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)I特開昭58-083623號公報 專利文獻(xiàn)2特開昭61-275212號公報 專利文獻(xiàn)3特開2002-193793號公報 專利文獻(xiàn)4國際公開W093/04677號專利文獻(xiàn)5特開2004-43512號公報。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題
鑒于上述現(xiàn)狀，本發(fā)明的課題是提供含有酮洛芬作為活性成分的貼劑，其具有酮洛芬的優(yōu)異經(jīng)皮吸收性和安全性，并且具有高保存穩(wěn)定性。本發(fā)明人為了解決相關(guān)課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過選擇對酮洛芬顯示出優(yōu)異溶解性的溶劑即胺類作為主藥溶解劑，進(jìn)一步地，將酮洛芬溶解在配合了與酮洛芬相互作用小的聚乙二醇的水基基質(zhì)中，獲得顯示出酮洛芬的優(yōu)異經(jīng)皮吸收性、安全性和高保存穩(wěn)定性的水基貼劑，從而完成本發(fā)明。解決課題的手段 因此，本發(fā)明的基本方案是以含有酮洛芬、胺類和聚乙二醇為特征的水基貼劑。更具體地，本發(fā)明為膏體(paste)中酮洛芬的配合量為O. I 5重量％、胺類的配合量為O. 5 10重量％、和聚乙二醇的配合量為5 30重量％的水基貼劑。最具體地，本發(fā)明為應(yīng)用二異丙醇胺作為胺類的水基貼劑。發(fā)明效果
根據(jù)本發(fā)明，選擇胺類作為酮洛芬的溶解劑，在配合了聚乙二醇的水基基質(zhì)中溶解酮洛芬，從而提供能夠使麗洛芬在水基基質(zhì)中穩(wěn)定溶解的水基貼劑。特別地，在本發(fā)明中在含有水溶性低的酮洛芬作為活性成分的水基貼劑中，將胺類、特別是二異丙醇胺作為酮洛芬的溶解劑，并將酮洛芬溶解在配合了與酮洛芬相互作用小的聚乙二醇的水基貼劑基質(zhì)中，可以提供皮膚滲透性高、且皮膚刺激性低、進(jìn)一步地主藥穩(wěn)定性聞的含麗洛芬水基貼劑。在含酮洛芬水基貼劑中，胺類與聚乙二醇的組合是極度特異性的，因此，本發(fā)明提供的水基貼劑兼具以前的水基貼劑無法獲得的酮洛芬的優(yōu)異經(jīng)皮吸收性、安全性和高保存穩(wěn)定性，其效果是顯著的。


圖I是顯示試驗(yàn)例3中體外大鼠皮膚滲透性試驗(yàn)的結(jié)果的圖。
具體實(shí)施方案如上述，本發(fā)明的基本方案是以含有酮洛芬、胺類和聚乙二醇為特征的水基貼劑。以下，對于本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明。本發(fā)明提供的水基貼劑中，制劑中酮洛芬的配合量沒有特別限制，只要可以制備制劑即可，優(yōu)選酮洛芬可以以相對于膏體總重量O. I 5重量％配合。更優(yōu)選O. 5 2重量％。膏體中的酮洛芬含量不足O. I重量％時，酮洛芬的經(jīng)皮吸收性不充分，另外，酮洛芬超過5重量％配合時，使用后不經(jīng)皮吸收而在制劑中殘留的主藥成分增加，這是不優(yōu)選的。本發(fā)明中使用的胺類一般常常作為水基貼劑中基質(zhì)成分的pH調(diào)節(jié)劑使用，本發(fā)明中其作為難溶性酮洛芬的溶解劑而配合。使用的胺類例如可列舉，單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺等，特別優(yōu)選二異丙醇胺。本發(fā)明提供的水基貼劑中胺類的配合量沒有特別限制，只要可以制備制劑即可，優(yōu)選胺類可以以相對于膏體總重量為O. 5 10重量％、更優(yōu)選I 5重量％的范圍進(jìn)行配
入
口 ο膏體中的胺含量不足0.5重量％時，制劑中的酮洛芬的溶解不充分，結(jié)果恐怕產(chǎn)生結(jié)晶析出或經(jīng)皮吸收性降低等不利的影響。一方面，胺超過10重量％配合時，制劑的pH過度上升，產(chǎn)生粘著力降低等對制劑 的性質(zhì)不利的影響。本發(fā)明中，水基貼劑的基質(zhì)中配合的聚乙二醇發(fā)揮酮洛芬的酯化抑制劑的作用。所述聚乙二醇的平均分子量優(yōu)選為600以下，具體地為選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600的I種或2種以上的聚乙二醇。平均分子量為600以上的聚乙二醇不是優(yōu)選的，因?yàn)槠淙埸c(diǎn)高于40°C，在與本發(fā)明的水基貼劑配合時水溶性高分子等基質(zhì)成分不能充分分散，可能出現(xiàn)未溶解的基質(zhì)成分。使用的聚乙二醇的配合量沒有特別限制，只要可以制備制劑即可，優(yōu)選聚乙二醇可以以相對于膏體總重量為5 30重量％、更優(yōu)選10 20重量％的范圍進(jìn)行配合。膏體中的聚乙二醇含量不足5重量％時，制劑中的酮洛芬的穩(wěn)定性降低，另外，聚乙二醇超過30重量％時，制劑的性質(zhì)受到影響，例如貼附時產(chǎn)生滴流，這不是優(yōu)選的。本發(fā)明提供的水基貼劑中，可以使用用于通常的外用制劑中的各種基質(zhì)成分，只要其不施加額外影響。這樣的基質(zhì)成分沒有特別限定，例如可列舉，通常使用的聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、羧甲纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、明膠等水溶性高分子化合物；甘油、丙二醇、1，3-丁二醇等多元醇類；氫氧化鋁、硫酸鋁鉀、甘氨酸鋁等交聯(lián)劑；高嶺土、氧化鈦等無機(jī)粉末；檸檬酸、依地酸鈉、酒石酸等pH調(diào)節(jié)劑；聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯、去水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯單油酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氧化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚等表面活性劑；對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等防腐劑；和純化水等。進(jìn)一步地，根據(jù)需要，可以適當(dāng)?shù)剡m量添加吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、增香劑、著色劑
坐寸ο其中，優(yōu)選將水溶性高分子化合物以I 30重量％、交聯(lián)劑以O(shè). 01 5重量％、純化水以10 90重量％、無機(jī)粉末以O(shè) 20重量％范圍，各自配合在貼劑膏體成分中。另夕卜，必須根據(jù)前述聚乙二醇配合量進(jìn)一步增減多元醇類，優(yōu)選多元醇類與聚乙二醇共同配合10 50重量％。應(yīng)用上述各成分制備的本發(fā)明的水基貼劑(膏體層)的厚度(排除下述背層和覆蓋表面的膜的厚度)沒有特別限定，涂覆量150 1000g/m2是足夠的，更優(yōu)選300 700g/m2。
本發(fā)明的水基貼劑的膏體通過利用常規(guī)方法將上述成分混合、攪拌、熟化等而制備，本發(fā)明的水基貼劑可以通過將得到的膏體在不織布、織布、片、膜等背層上鋪展、支持后用保護(hù)膜覆蓋而制備。應(yīng)用的背層的材料可以列舉聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龍、聚氨基甲酸乙酯、人造纖維等，特別是在膏體層薄時，優(yōu)選使用以它們作為材料的多孔體或發(fā)泡體與織布或不織布的層壓體等。覆蓋膏體表面的塑料膜可以使用單獨(dú)的聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氯乙烯、剝離紙或其層壓體，可以對其進(jìn)行硅酮處理、電暈放電處理、浮雕處理、等離子體處理等而使用。
實(shí)施例以下，通過具體的實(shí)施例和比較例、以及各種試驗(yàn)例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例I
將甘油142. 5g、聚乙二醇(400) 150g、聚丙烯酸7. 5g、聚丙烯酸鈉40g、羧甲纖維素鈉40g、輕丙基纖維素5g、依地酸鈉O. 6g、二輕招氨乙酸鹽(dihydroxyaluminumaminoacetate)O. 9g、對輕基苯甲酸甲酯lg、對輕基苯甲酸丙酯O. 5g、酒石酸15g、20%聚丙烯酸水溶液200g、純化水適量均一地混合，制備含水凝膠。隨后，將二異丙醇胺IOg與在適量水中溶解的酮洛芬20g在預(yù)先制備的凝膠中均一混合，得到貼劑用膏體。將得到的膏體涂覆在層壓不織布上，使膏體重量為500g/m2，粘著面用聚酯膜覆蓋，得到期望的水基貼劑。實(shí)施例2 4
根據(jù)下述表I中示出的配方，與上述實(shí)施例I同樣地得到實(shí)施例2 4的水基貼劑。另外,表中也示出如實(shí)施例I的配方，其配合量以重量％表示，但在各實(shí)施例的制備中，以其10倍量單位(g換算)進(jìn)行制備。表I
權(quán)利要求
1.水基貼劑，其特征在于含有酮洛芬、胺類和聚こニ醇。
2.權(quán)利要求I記載的水基貼劑，其中膏體中酮洛芬的配合量是O.I 5重量％，胺類的配合量是O. 5 10重量％,以及聚こニ醇的配合量是5 30重量％。
3.權(quán)利要求I或2記載的水基貼劑，其中胺類是ニ異丙醇胺。
全文摘要
提供了含有作為活性成分的酮洛芬的貼劑，其為具有酮洛芬的優(yōu)異經(jīng)皮吸收性和安全性、并且具有高保存穩(wěn)定性的水性貼劑，特征在于含有酮洛芬、胺類和聚乙二醇，在膏體中酮洛芬的配合量為0.1～5重量%、胺類的配合量為0.5～10重量%、以及聚乙二醇的配合量為5～30重量%，特別地，應(yīng)用二異丙醇胺作為胺類。
文檔編號A61P29/00GK102858332SQ20118001302
公開日2013年1月2日 申請日期2011年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月12日
發(fā)明者谷和葉 申請人:帝國制藥株式會社