專利名稱：抗微生物的聚合物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明整體涉及聚合物組合物及其用于制造或涂覆制品，如醫(yī)療器械的用途。更具體地講，本發(fā)明涉及抗微生物組合物，它是陰離子聚合物與抗微生物金屬的絡(luò)合物。另夕卜，本發(fā)明涉及陰離子聚酯與銀的絡(luò)合物，其可單獨使用或與醫(yī)療器械組合使用。本發(fā)明還涉及利用此類抗微生物組合物的醫(yī)療器械。
背景技術(shù)：
在手術(shù)環(huán)境中只要使用醫(yī)療器械，就會有被感染的風(fēng)險。對于侵入式或植入式醫(yī)療器械，例如靜脈內(nèi)導(dǎo)管、動脈移植物、鞘內(nèi)分流器或腦內(nèi)分流器以及假體裝置，它們在與身體組織和體液緊密接觸的同時形成了病原體進入入口，感染風(fēng)險顯著增加。手術(shù)部位感染的發(fā)生通常與定殖在醫(yī)療器械上的細菌有關(guān)。例如，在外科手術(shù)期間，來自周圍大氣環(huán)境的細菌可能會進入手術(shù)部位和附著在醫(yī)療器械上。細菌可以利用植入的醫(yī)療器械作為到達周圍組織的通道。這種細菌在醫(yī)療器械上的定殖可導(dǎo)致患者感染和發(fā)病以及死亡。 已開發(fā)了多種用于降低與侵入式或植入式醫(yī)療器械相關(guān)的感染風(fēng)險的方法，這些方法是將抗微生物金屬或金屬鹽摻入到醫(yī)療器械中。在使用器械時，這些器械有利地提供有效水平的抗微生物金屬。多年來，銀和銀鹽已經(jīng)在醫(yī)療應(yīng)用中被用作抗微生物劑。此類醫(yī)療應(yīng)用包括使用硝酸銀水溶液來防止新生嬰兒的眼睛感染。同時，銀鹽已經(jīng)被用于預(yù)防和控制感染，諸如結(jié)膜炎、尿道炎和陰道炎。另外，銀和銀鹽已經(jīng)被用作抗微生物劑與醫(yī)療器械如導(dǎo)管、插管和支架結(jié)合使用。 通常，銀或銀鹽通過傳統(tǒng)的涂覆技術(shù)直接沉積在醫(yī)療器械的表面，所述涂覆技術(shù)如蒸汽涂覆、濺鍍涂覆或離子束涂覆。例如，授予Roby的WO 2004054503A2和美國專利No. 6，878，757描述了適用于縫線的抗微生物涂層，該涂層包含(i)己內(nèi)酯共聚物和硬脂酸銀的混合物，和(ii) ε-己內(nèi)酯的共聚物、可生物吸收的單體分別和硬脂酰乳酸鈉或硬脂酰乳酸銀的混合物。兩種參考文獻中的銀鹽在共聚物基質(zhì)中保持鹽的形式，并且銀離子通過目標環(huán)境中銀鹽的溶解從涂層中釋放到目標環(huán)境中。反過來，銀鹽的溶解度是其釋放到的環(huán)境特性和諸如抗衡離子的濃度和目標環(huán)境的離子強度的因子的函數(shù)。授予Hain的美國專利No. 6，881，766描述了由包含水溶性玻璃的組合物制作和/ 或用其涂覆的縫線。水溶性玻璃任選地包含治療劑，例如銀，以促進傷口修復(fù)。在這種情況下，銀以無機銀鹽如氧化銀、硝酸銀或正磷酸銀的形式摻入。與上述描述的參考文獻類似， 銀離子向目標環(huán)境的釋放可取決于目標環(huán)境中銀鹽的溶解度。
其他金屬，例如鋅、銅、鎂和鈰，也已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)單獨地和與銀組合均具有抗微生物特性，它們中的一些表現(xiàn)出其組合的協(xié)同效應(yīng)。這些和其他金屬已經(jīng)被證明即便是微量也可以提供抗微生物行為。其他將抗微生物金屬或金屬鹽涂覆到基材的方法涉及將金屬或金屬鹽從溶液中沉積或電沉積。將金屬摻入到醫(yī)療器械的附加技術(shù)包括在加工醫(yī)療器械前，將金屬或金屬鹽的液體溶液例如以顆粒形式浸潰，噴涂或刷涂到聚合物上?；蛘?，將固體形式的金屬或金屬鹽與細碎的或液化的聚合物樹脂混合，然后再模塑成制品。金屬或金屬鹽也可以在聚合前與材料的單體混合。然而，與通過傳統(tǒng)的摻入技術(shù)在其上沉積有金屬或金屬鹽的醫(yī)療器械相關(guān)的問題包括金屬或金屬鹽在醫(yī)療器械表面附著性差，以及整個涂層的金屬或金屬鹽的濃度缺乏均勻性。另外，據(jù)信將抗微生物金屬沉積或電沉積到醫(yī)療器械上生成金屬不會輕易地從涂層釋放的涂層，并且因此需要與組織中的微生物直接接觸以具有抗微生物效力。授予Roberts等人的美國專利No. 6，153，210公開了含有金屬離子的聚合物微粒， 優(yōu)選是銀離子，以用于控制牙周病。該微粒由MW為約12，000道爾頓的聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)制成，金屬離子混合或絡(luò)合在其中。然而，Roberts等人關(guān)于他們的聚合物的離子交換能力以及關(guān)于MW低于約10，000道爾頓的PLGA則沉默不語。
因此，有必要提供一種抗微生物組合物，其中金屬離子釋放到目標環(huán)境的機制不依賴于金屬離子在目標環(huán)境的溶解。更具體地講，存在對這樣的抗微生物組合物的需要，所述抗微生物組合物接觸人體的體液后立即表現(xiàn)出活性。此外，需要有很好地粘附醫(yī)療器械的抗微生物組合物，而且在整個抗微生物醫(yī)療器械上都有均勻的金屬或金屬鹽的分布。

發(fā)明內(nèi)容
在一個實施例中，本發(fā)明申請涉及一種抗微生物組合物，其包含陰離子聚酯與抗微生物金屬的離子絡(luò)合物，其中陰離子聚酯的離子交換能力約為O. 19meq/g至約I. Omeq/ g°在另一個實施例中，所述抗微生物組合物具有重均分子量(Mw)介于約2000和約 7200道爾頓之間的陰離子聚酯。在另一個實施例中,所述組合物含有按重量計約20，OOOppm至約96，OOOppm的抗
微生物金屬。陰離子聚酯由脂肪族內(nèi)酯單體的開環(huán)聚合反應(yīng)便利地制備，所述脂肪族內(nèi)酯單體在存在有機金屬催化劑和陰離子引發(fā)劑的情況下聚合。優(yōu)選地，脂肪族內(nèi)酯單體選自乙交酯、三亞甲基碳酸酯、L-丙交酯、D-丙交酯、 DL-丙交酯、內(nèi)消旋丙交酯、ε -己內(nèi)酯、對二氧雜環(huán)己酮、1，3- 二氧雜環(huán)己烷-2-酮、δ -戊內(nèi)酯、β_ 丁內(nèi)酯、ε-癸內(nèi)酯、2，5_ 二酮嗎啉、新戊內(nèi)酯、α , α - 二乙基丙內(nèi)酯、碳酸乙二酯、草酸乙二酯、3-甲基-1，4- 二氧雜環(huán)己烷-2，5- 二酮、3，3_ 二乙基-1，4- 二氧雜環(huán)己烷-2，5- 二酮、Y - 丁內(nèi)酯、1，4- 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、1，5- 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，6- 二甲基-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，8- 二氧雜雙環(huán)辛烷-7-酮以及它們的組合。有利的是，陰離子引發(fā)劑選自α -羥基酸、乙醇酸、D-乳酸、DL-乳酸、L-乳酸、 羥基酸、Y-羥基酸、S-羥基酸、ε-羥基酸、羥基己酸、多羥基酸、酒石酸、檸檬酸和葡萄糖醛酸，并且以內(nèi)酯單體和引發(fā)劑的摩爾比介于約10和30之間存在。優(yōu)選地，內(nèi)酯單體和引發(fā)劑的摩爾比介于約10和25之間，并且抗微生物金屬選自 Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi、Zn、Ni、Mg 和 Mn。更優(yōu)選地,抗微生物金屬是銀。在另一個實施例中，本發(fā)明申請涉及具有抗微生物組合物的醫(yī)療器械，所述抗微生物組合物包含陰離子聚酯與抗微生物金屬的離子絡(luò)合物，其中陰離子聚酯的離子交換能力約為O. 19meq/g至約I. Omeq/g。有利的是，醫(yī)療器械為如下形式纖維、網(wǎng)片、粉末、微球、薄片、海綿、泡沫、織物、 無紡布、織造墊、膜、縫合錨定器械、縫合線、導(dǎo)管、U形釘、外科手術(shù)平頭釘、夾片、板和螺釘、 藥物遞送器械、防粘屏障和組織粘合劑。優(yōu)選地，陰離子聚酯的重均分子量(Mw)介于約2000和約7200道爾頓之間。便利地,組合物含有按重量計約20，OOOppm至約96，OOOppm的抗微生物金屬。
在另一個實施例中，本發(fā)明申請涉及制備陰離子聚酯與抗微生物金屬的離子絡(luò)合物的方法，包括在有機金屬催化劑和陰離子引發(fā)劑的存在下，內(nèi)酯單體和引發(fā)劑的摩爾比介于約10和30之間的情況下，進行一種或多種脂肪族內(nèi)酯單體的開環(huán)聚合反應(yīng)；回收離子交換能力為約O. 19meq/g至約I. Omeq/g的陰離子聚酯；對所述離子聚酯和所述抗微生物金屬上的羧酸基團進行離子交換；并且回收所述陰離子聚酯和所述抗微生物金屬的所述離子絡(luò)合物。優(yōu)選地，脂肪族內(nèi)酯單體選自乙交酯、三亞甲基碳酸酯、L-丙交酯、D-丙交酯、 DL-丙交酯、內(nèi)消旋丙交酯、ε -己內(nèi)酯、對二氧雜環(huán)己酮、1，3- 二氧雜環(huán)己烷-2-酮、δ -戊內(nèi)酯、β_ 丁內(nèi)酯、ε-癸內(nèi)酯、2，5_ 二酮嗎啉、新戊內(nèi)酯、α , α - 二乙基丙內(nèi)酯、碳酸乙二酯、草酸乙二酯、3-甲基-1，4- 二氧雜環(huán)己烷-2，5- 二酮、3，3_ 二乙基-1，4- 二氧雜環(huán)己烷-2，5- 二酮、Y - 丁內(nèi)酯、1，4- 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、1，5- 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，6- 二甲基-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，8- 二氧雜雙環(huán)辛烷-7-酮以及它們的組合。有利的是，陰離子引發(fā)劑選自α -羥基酸、乙醇酸、D-乳酸、DL-乳酸、L-乳酸、 羥基酸、Y-羥基酸、S-羥基酸、ε-羥基酸、ε-羥基己酸、多羥基酸、酒石酸、檸檬酸
和葡萄糖醛酸。優(yōu)選地,抗微生物金屬選自Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi、Zn、Ni、Mg 和 Mn,并
且更優(yōu)選地是銀。在另一個實施例中，離子交換在所述抗微生物金屬的水溶性的醇溶液中進行，所述醇選自乙醇、正丙醇和異丙醇。
具體實施例方式本發(fā)明提供包含陰離子聚合物與抗微生物金屬的離子絡(luò)合物的抗微生物組合物。 在一個實施例中，該抗微生物組合物包含陰離子聚酯與抗微生物金屬的絡(luò)合物，其中所述陰離子聚酯分子具有至少一個可為直鏈或支鏈的羧酸基團。在此所用的術(shù)語“絡(luò)合物”是指分子尺度的緊密混合物，其中離子鍵或靜電鍵在抗微生物金屬離子和陰離子聚合物的羧酸基之間。該絡(luò)合物優(yōu)選地包含在陰離子聚合物和金屬離子之間形成的鹽。陰離子聚酯可以是可吸收的或不可吸收的，并且可通過脂肪族內(nèi)酯單體的開環(huán)聚合反應(yīng)合成。具體地講，脂肪族內(nèi)酯單體在有機金屬催化劑和引發(fā)劑的存在下聚合。開環(huán)聚合反應(yīng)工藝在本領(lǐng)域是眾所周知的，如在授予Kubo等人的美國專利No. 4，289，873中進行了更為詳細的描述，其內(nèi)容以引用的方式并入，如同以全文示出?？捎糜诤铣杀疚乃龅年庪x子聚酯和從中衍生出陰離子聚酯的重復(fù)單元的典型脂肪族內(nèi)酯單體選自乙交酯、三亞甲基碳酸酯、L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯、內(nèi)消旋丙交酯、ε-己內(nèi)酯、對二氧雜環(huán)己酮、1，3_ 二氧雜環(huán)己烷-2-酮、δ-戊內(nèi)酯、β-丁內(nèi)酯、 ε -葵內(nèi)酯、2，5-二酮嗎啉、新戊內(nèi)酯、α，α - 二乙基丙內(nèi)酯、碳酸乙二酯、草酸乙二酯、
3-甲基-1,4- _■氧雜環(huán)己燒~2, 5- _■麗、3,3_ _■乙基-1,4- _■氧雜環(huán)己燒-2,5- _■麗、
Y- 丁內(nèi)酯、1，4- 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、1，5- 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，6- 二甲基-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，8- 二氧雜雙環(huán)辛烷-7-酮以及它們的組合。有機金屬催化劑包括鈦酸鹽和鋯酸鹽，并且優(yōu)選的是有機錫化合物，諸如氯化亞錫和辛酸亞錫。 引發(fā)劑是含有至少一個羧酸基團和至少一個其他活性基團諸如羥基或胺基的化合物。適于合成具有羧酸基團的陰離子聚酯的典型引發(fā)劑是α -羥基酸，例如乙醇酸、D-乳酸、DL-乳酸、L-乳酸、β -羥基酸、Y -羥基酸、δ -羥基酸和ε -羥基酸，如ε -羥基己酸。 優(yōu)選的引發(fā)劑含有至少一個羧酸基團和伯羥基，例如乙醇酸。該醇基團易于參與可將該引發(fā)劑整合進生長鏈中的反應(yīng)。適于合成具有至少一個羧酸基團的支鏈聚酯的典型引發(fā)劑是多羥基酸，例如葡萄糖醛酸。在某些實施例中，陰離子聚酯每分子可只具有一個羧酸基團。此類陰離子聚酯在美國專利4，201,216和4，994，074中有所描述，其全部內(nèi)容以引用的方式并入本文。該陰離子聚酯包括丙交酯和乙交酯均聚物和共聚物，即聚丙交酯、聚乙交酯和丙交酯和乙交酯的相互以及和其他活性單體的共聚物；聚(對二氧雜環(huán)己酮)；聚(亞烷基草酸酯)；醋酸乙烯酯與不飽和羧酸，如巴豆酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物；以及這些聚合物的混合物。特別優(yōu)選的聚合物是丙交酯和乙交酯的共聚物，其含有約15至85%丙交酯，并且在25 °C下以在六氟異丙醇中的O. I %溶液測量時，具有約O. 5至4. O的固有粘度。 這些聚合物是水不溶性的，可快速吸收并且可溶于許多常用的有機溶劑，如丙酮、氯仿、甲苯、二甲苯和1，1，2_三氯乙烷。還可能從鏈段(包括但不限于乙交酯、丙交酯、ε -己內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯和對二氧雜環(huán)己酮)用三聚物、四聚物等以類似的方式制備其他陰離子聚酯。根據(jù)本發(fā)明，尤其適用于形成抗微生物組合物的陰離子聚酯可以在開環(huán)聚合反應(yīng)工藝中通過控制引發(fā)劑比率(IR)來形成。如本文所用的術(shù)語“引發(fā)劑比率”指單體的總摩爾數(shù)除以引發(fā)劑的總摩爾數(shù)。一般來講，IR越低(即，引發(fā)劑相對于單體的量越大)，如此形成的聚合物的分子量就越小。根據(jù)本發(fā)明，IR優(yōu)選介于約10到30之間，或甚至介于約10到25之間，或甚至介于約10到15之間，這產(chǎn)生重均分子量(Mw)低于約10，000道爾頓，優(yōu)選低于約5，000道爾
頓的陰離子聚酯。陰離子聚酯是ε -己內(nèi)酯和乙交酯的共聚物，其可以通過將乙醇酸用作引發(fā)劑以及將辛酸亞錫用作催化劑來形成。聚合化作用可在使得能形成無規(guī)共聚物的間歇工藝中進行。然而，還可能以諸如使得能形成半嵌段共聚物之類的方式進行該共聚化作用?？梢愿淖円l(fā)劑的比率以使得能獲得一定的分子量，該分子量使得最終的共聚物為可用的形式。 例如，引發(fā)劑的比率可為約5至約600，分別對應(yīng)的數(shù)均分子量(Mn)為約575至約43，000。 當陰離子聚酯用于制備基材例如醫(yī)療器械上的涂層時，引發(fā)劑的比率可在約10至30的范圍內(nèi)，分別對應(yīng)約1，150至約3，450的Mn。共聚物的分子量可以相差很大，取決于最終的應(yīng)用?？尚纬申庪x子聚酯，即用乙醇酸作為引發(fā)劑進行聚合，并隨后用羧酸基團封端的聚-(ε -己內(nèi)酯)。例如，引發(fā)劑比率可在約5至約600的范圍內(nèi)，分別對應(yīng)于約575至約 34，000的Mn。當陰離子聚酯用于制備基材例如醫(yī)療器械上的涂層時，引發(fā)劑的比率在約10 至約30的范圍內(nèi)，分別對應(yīng)約1，150至約3，450的Mn?？尚纬申庪x子聚酯，其是以乙醇酸作為引發(fā)劑，由丙交酯和乙交酯形成的共聚物。 引發(fā)劑比率在約10至約200的范圍內(nèi)，其分別對應(yīng)約1，170至約22，000的Mn。其中羧酸基團的數(shù)目理想地是2個或更多個，可提供會引起陰離子聚酯形成例如支鏈結(jié)構(gòu)的引發(fā)劑。此類引發(fā)劑的例子包括但不限于，酒石酸、檸檬酸等。在聚合物主鏈或側(cè)鏈上，一種或多種支鏈中的支鏈結(jié)構(gòu)可具有一個或多個的羧酸基團。它們甚至可以是樹形或星形 的結(jié)構(gòu)形式。有利的是，本發(fā)明的陰離子聚酯具有顯著高的離子交換能力(IEC)，如從約 O. 19meq/g至約I. Omeq/g,優(yōu)選地從約O. 24至約O. 8meq/g,或者甚至是從O. 3至約O. 8meq/ g;IEC越高，可與聚合物鏈的游離羧酸基團的氫原子交換的抗微生物金屬量就越大。例如，本發(fā)明所公開的陰離子聚酯可以形成具有按作為整體的組合物的重量計從約20，OOOppm至約96，OOOppm,優(yōu)選地從約25，OOOppm至約85，OOOppm,或者甚至從約 30，OOOppm至約85，OOOppm的抗微生物金屬的抗微生物組合物。本發(fā)明所公開聚合物的高IEC部分是由于聚合物鏈的相對低分子量，其中的每個被至少一個游離的羧酸基團所封端。因此，在每單位重量的基礎(chǔ)上，本發(fā)明的陰離子聚酯比類似的較高分子量的聚合物具有更多的用于離子交換的游離羧酸位點。由本發(fā)明所公開的工藝形成的陰離子聚酯具有的重均分子量(Mw)低于約10，000 道爾頓，優(yōu)選低于約5，000道爾頓，或者介于約1，000至約8，000道爾頓之間，或甚至介于約2，000至約7，200道爾頓之間。假設(shè)一個標準的分子量分布，Mw是這些陰離子聚酯的數(shù)均分子量(Mn)的約兩倍。本發(fā)明所公開的陰離子聚酯的IEC可以通過選擇上述公開的陰離子引發(fā)劑來進一步增大，這些陰離子引發(fā)劑在其一端具有羧酸基團和至少有一個其他活性基團，例如胺基或羥基，使得該其他活性基團摻入到陰離子聚酯的主鏈上，并且引發(fā)劑的羧酸基團可用于離子交換。為了進行比較，檢查了美國專利No. 6，153，210的實施例I中所公開的PLGA聚酯。 PLGA公開為50 : 50的乳酸乙醇酸的共聚酷，MW為12，000,由Boehringer Ingelheim Chemicals提供為“RG502H”。RG502H的規(guī)格可訪問www. resomer. com,并且指示該聚酯的酸值為6mgK0H/g。由此酸值反算得到相對于RG502H的以下數(shù)據(jù)IR = 72Mn = 9354Mw 18，700
IEC = O. 107meq/g最大值ppm Ag = 11,403。
很明顯，本發(fā)明所公開的陰離子聚酯具有大大提高的IEC，使得與RG502H相比具有非常大的抗微生物金屬負載和增強的抗微生物活性。本文所提及的抗微生物金屬離子(M)是具有抗微生物功效的金屬離子，包括但不限于Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi、Zn、Ni、Mg和Mn。在與陰離子聚合物的絡(luò)合物中的抗微生物金屬離子的來源包括但不限于，元素金屬、金屬化合物、合金或它們的混合物。銀作為針對廣譜微生物的抗微生物金屬尤其有效。優(yōu)選地，在與陰離子聚合物的絡(luò)合物中的抗微生物金屬的來源是元素銀、銀合金、銀化合物或者它們的混合物。本文所提及的銀化合物是包含銀離子的化合物，其與另一分子通過共價鍵或者非共價鍵連接。銀化合物的例子包括但不限于，由銀離子和有機酸(例如，醋酸和脂肪酸)或者無機酸形成的銀鹽，例如磺胺嘧啶銀(“AgSD”)、氧化銀(“Ag20”)、碳酸銀(“Ag2CO/)、脫氧膽酸銀、水楊酸銀、碘化銀、硝酸銀(“AgN03”)、對氨基苯甲酸銀、對氨基水楊酸銀、乙酰水楊酸銀、乙二胺四乙酸銀(“Ag EDTA”)、苦味酸銀、蛋白銀、檸檬酸銀、乳酸銀、醋酸銀和月桂酸銀。陰離子聚酯與抗微生物金屬的絡(luò)合物可以通過用抗微生物金屬來源的溶液處理陰離子聚酯來制備。例如，陰離子聚酯可以是固體纖維、薄板、海綿或織物的形式。在某些實施例中，陰離子聚酯是離子交換劑。在其他實施例中，陰離子聚酯可以是游離酸形式，在這種情形中例如，抗微生物金屬來源可以是弱酸的鹽，從而陰離子聚酯至少部分地被金屬鹽所絡(luò)合。當使用弱酸的銀鹽時，例如，銀離子與陰離子聚酯上的質(zhì)子交換，并且部分鹽轉(zhuǎn)換成弱酸。當銀鹽以超過陰離子交換劑所需要的化學(xué)計量的量使用時，弱酸和溶液中鹽的混合物產(chǎn)生緩沖液，所述緩沖液保持相當恒定的pH值，并且控制交換反應(yīng)的程度。平衡反應(yīng)得以確立，其中銀離子結(jié)合至聚酯的酸部分并且還結(jié)合至鹽分子。過量的銀鹽和弱酸保持于溶液中，而銀離子保持結(jié)合至固體陰離子聚酯。然后該固體陰離子聚酯可被便利地從液體/銀溶液中分離出來。類似的工藝在EP-A-0437095中有所描述，將該文獻的全部內(nèi)容以引用的方式明確并入本文。該交換反應(yīng)可單獨在水中或醇中進行，但是優(yōu)選在水和醇的混合物中進行。使用水和醇的混合物使弱酸鹽有良好的溶解性，并且醇可增強陰離子聚酯在交換反應(yīng)期間溶脹的能力。因而，陰離子聚酯的物理性質(zhì)(如固有機械強度)得以保留。異丙醇是優(yōu)選的醇， 因為當與水結(jié)合時，許多上述提及的銀鹽在其中有很好的溶解度。優(yōu)選地，醇和水的摩爾比在約9 : I至I : 9的范圍內(nèi)。如果溶液變得富含醇，一些鹽將不再溶解在其中，尤其如果該醇是除甲醇之外的醇。直鏈和支鏈的C2-C12單醇或多元醇(包括但不限于正丙醇和乙醇)是合適的醇。所使用的金屬鹽的量通常為約等于聚酯的羧酸部分的化學(xué)計量或多達該量的兩倍?；蛘撸绻?shù)谝淮渭恿线_到恒定pH后向反應(yīng)中再加入新鮮的溶劑和鹽，則可第二次加入化學(xué)計量的金屬鹽。然后對具有升高的PH的該物質(zhì)進行洗滌以移除過量的金屬鹽和其中的離子。本發(fā)明的抗微生物組合物提供不同的抗微生物金屬離子的釋放動力學(xué)的優(yōu)勢。這些不同的釋放動力學(xué)允許抗微生物金屬的起始釋放，所述抗微生物金屬一旦插入含水的環(huán)境中就會立即提供抗微生物活性，然后抗微生物金屬從組合物中持續(xù)且緩慢地釋放出來，引起在至少12天的時間內(nèi)持續(xù)的抗微生物活性。在另一方面，抗微生物組合物可任選含有可改善該組合物的抗微生物效力或作為其他有益作用活性劑的其他組分。這些組分包括(但不限于)額外的抗微生物劑、額外的鹽、任意其他賦形劑或活性成分，這些物質(zhì)可形成具有有益性質(zhì)的組合物或增強組合物的抗微生物活性。此類組分包括但不限于抗微生物劑、抗生素和其他活性成分。本文所述的抗微生物組合物可用于涂覆基材材料。另外，它們可以是含有本文所述的抗微生物組合物的涂層的一部分。這些涂層可包括單層或多層。在另一個實施 例中， 也可將抗微生物組合物涂覆在預(yù)制制品或制品的部分上來作為涂層?？衫缤ㄟ^將制品浸入該組合物中、與該組合物共擠出制品、用該組合物對制品進行包線或噴涂然后干燥該涂層制品來制備帶涂層的制品。可單獨制備該抗微生物組合物，然后將其作為涂料涂敷至基材例如醫(yī)療器械上。 作為另一種選擇，可原位制備抗微生物組合物，例如通過這樣制備首先用陰離子聚酯涂覆諸如醫(yī)療器械之類的基材，然后用溶解的該抗微生物金屬的鹽進行原位處理，因而給該基材賦予抗微生物性質(zhì)。另外，可將有機液體例如有機溶劑用于促進抗微生物金屬和陰離子聚酯的絡(luò)合。可將本文所述的抗微生物組合物單獨使用或與其他聚合物涂料聯(lián)合使用，以給基材的表面提供有利的性質(zhì)。還可將這些組合物用于遞送另外的藥物制劑，所述藥物制劑例如為抗感染劑、抗凝劑、改善愈合、抗病毒、抗真菌、抗血栓或賦予涂覆的基材以其他特性。這些抗微生物組合物也可以用于抑制藻類、真菌、軟體動物或者微生物在表面上生長。本文所述的抗微生物組合物也可以用作除草劑、殺蟲劑、防霧劑、診斷劑、掩蔽劑和防污劑。在另一方面，本發(fā)明包括制造的制品，該制品是包含本文所述抗微生物組合物的醫(yī)療器械。在一個實施例中，抗微生物組合物可用于(例如)通過紡絲、模鑄、造模或擠出來形成制品或制品的部分。抗微生物組合物可用于制造醫(yī)療器械，包括但不限于纖維、網(wǎng)片、粉末、微球、薄片、海綿、泡沫、織物、無紡布、織造墊、膜、縫合錨定器械、縫線、U形釘、外科手術(shù)平頭釘、夾片、板和螺絲、藥物遞送器械、防粘連物和組織粘合劑。醫(yī)療器械可單獨由一種或多種本發(fā)明抗微生物組合物構(gòu)成，或者由一種或多種本發(fā)明抗微生物組合物與其他聚合物組分的組合構(gòu)成。如上所述，可將抗微生物金屬在含水醇環(huán)境中與陰離子聚酯絡(luò)合。在一個實施例中，可在形成諸如醫(yī)療器械之類的基材前將抗微生物金屬摻入到陰離子聚酯中。在可供選擇的實施例中，可在形成諸如醫(yī)療器械之類的基材后將抗微生物金屬摻入到陰離子聚酯中。例如，可通過用分散在含水醇環(huán)境中的抗微生物金屬對醫(yī)療器械進行浸潰、浸泡、噴霧或涂覆，使陰離子聚酯與抗微生物金屬絡(luò)合，如實例I至3所示。實例I使用乙醇酸作為引發(fā)劑并使用以下給定量的催化劑，通過ε -己內(nèi)酯和乙交酯的
聚合來制備陰離子聚酯ε-己內(nèi)酯1.8208摩爾
乙交酯0.1789摩爾
乙醇酸0.0666摩爾(引發(fā)劑比率30 )
催化劑0.33摩爾辛酸亞錫的甲笨溶液將陰離子聚酯溶解在乙酸乙酯中以制得7%固體溶液。其后，浸潰涂覆2/0號的 polyglactin 910縫線，并且在空氣中干燥?？p線有2. 716重量％的涂層。201克的去離子水和8克的異丙醇在覆蓋有鋁箔的瓶子中混合。其后，向含水醇溶液中加入I. 462克的醋酸銀，并用磁力攪拌器混合11/2小時。加入20多克的異丙醇并且混合，得到銀鹽溶液。在室溫下，將2/0號的涂覆polyglactin 910縫線浸潰在50克等分試樣的銀鹽溶液中5小時。該縫線通過在去離子水中浸潰來沖洗，且在室溫下真空干燥，從而制備出具有抗微生物組合物在其上作為涂層的縫線。陰離子聚酯和銀的絡(luò)合物中銀的量按重量計計算為30，480ppm。
銀對大腸桿菌(E. Coli)的最小抑制濃度(MIC)為lOppm，該值在合適的生長培養(yǎng)基中測得，并且如 Bhargava, H.等人在 American Journal of Infection Control (《美國感染控制雜志》)，1996年6月，第209-218頁中所描述。對于特定的抗微生物劑和特定的微生物，MIC定義為在其他方面適宜該微生物的生長培養(yǎng)基中必須含有的最小濃度的抗微生物劑，以使該生長培養(yǎng)基不適宜該微生物，即抑制該微生物生長的最小濃度。在敏感性的圓盤擴散法中證實該MIC。將用預(yù)選量的特定抗微生物金屬浸潰的濾紙圓盤或其他物體施加至瓊脂培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基接種有測試生物體?？刮⑸锝饘僭谡麄€培養(yǎng)基中擴散，并且只要抗微生物金屬的濃度大于最小抑制濃度(MIC)，敏感的微生物就不能在圓盤上或圓盤周圍生長一定距離。該距離稱為抑制區(qū)域。假設(shè)抗微生物金屬在培養(yǎng)基中有一擴散速度，用抗微生物劑浸潰的圓盤周圍的抑制區(qū)域的存在表明，在其他方面滿意的生長培養(yǎng)基中的有機體被抗微生物金屬的存在所抑制，抑制區(qū)域的直徑與MIC成反比。抗微生物功效通過抑制區(qū)域測定來評估，其中縫線被切成5厘米的段。將含有營養(yǎng)瓊脂的有蓋培養(yǎng)皿接種約105cfu/ml。向有蓋培養(yǎng)皿中加入20ml在47°C下調(diào)節(jié)的TSAt^f 種菌與生長培養(yǎng)基完全地混合，并且將縫線置于培養(yǎng)皿的中央。將接種過的培養(yǎng)皿在37°C 培養(yǎng)48小時，并且用數(shù)顯卡尺測量抑制區(qū)域。用兩天時間進行針對大腸桿菌的抑制區(qū)域測定。結(jié)果表明，在其上具有作為涂層的絡(luò)合物的縫線表現(xiàn)出針對大腸桿菌的抑制區(qū)域為4. 5_，其持續(xù)了 12天。實例2使用乙醇酸，引發(fā)劑比率為30，并且使用以下給定量的催化劑，制備含有羧酸基團的聚己內(nèi)酯聚合物ε-己內(nèi)酯5000克乙醇酸111.048 克催化劑0.33摩爾辛酸亞錫的甲苯溶液陰離子聚酯的分子量為Mw = 6600以及在HFIP中的固有黏度為0. 4dl/g。將陰離子聚酯溶解在乙酸乙酯中以制得7%固體溶液。其后，將O號編織聚酯縫線浸入在陰離子聚酯/乙酸乙酯溶液中，并且其后蒸發(fā)掉乙酸乙酯?？p線的涂層含量為2.65
重量％。
將涂覆有陰離子聚酯的縫線浸入異丙醇中10分鐘。其后，將該縫線浸入醋酸銀的水溶液中6小時，該溶液含有O. 943%的醋酸銀和4. 716%的異丙醇。然后用去離子水洗滌縫線，并真空干燥，以得到上面具有抗微生物組合物作為涂層的縫線。將陰離子聚酯和銀的絡(luò)合物中銀的量按重量計計算為35，200ppm。通過如實例I中描述的抑制區(qū)域測定來評估抗微生物功效。用兩天時間進行針對大腸桿菌的抑制區(qū)域測定。結(jié)果表明，在其上具有作為涂層的絡(luò)合物的縫線24小時后表現(xiàn)出針對大腸桿菌的抑制區(qū)域為6. 8mm。實例 3 使用こ醇酸引發(fā)劑，在単體與弓I發(fā)劑摩爾比為30的情況下，制備65/35的丙交酯/こ交酯的陰離子聚酷。催化劑是O. 33摩爾的辛酸亞錫的甲苯溶液。使用単體/催化劑摩爾比為25,000。
反應(yīng)物的量為
L(-)丙交酯1.3摩爾
こ交酯0.7摩爾
乙醇酸0.0666摩爾
催化劑0.33摩爾的辛酸亞踢的甲苯溶液用高剪切混合制備こ酸こ酯中的陰離子聚酯和硬脂酸鈣(4. 5重量％的共聚物和4. 5重量％的硬脂酸·丐)的涂層分散體。使2/0號的未涂覆的polyglactin 910縫線在懸浮液中浸潰涂覆，并且蒸發(fā)掉こ酸こ酷。縫線的涂層含量為4. 07重量％。將涂覆了陰離子聚酯的縫線浸入醋酸銀水溶液中5小時，所述醋酸銀水溶液含有O. 634%醋酸銀和12. 18%異丙醇?？p線用去離子水洗滌并真空干燥，以產(chǎn)生上面具有抗微生物組合物作為涂層的縫線。陰離子聚酯和銀的絡(luò)合物中銀的量按重量計計算為27，700ppm。通過如實例I中所述的抑制區(qū)域測定來評估抗微生物功效。用兩天時間進行針對大腸桿菌的抑制區(qū)域測定。結(jié)果表明，在其上具有作為涂層的絡(luò)合物的縫線24小時后表現(xiàn)出針對大腸桿菌的抑制區(qū)域為I. 7_。實例 4在該實例中，在置于基材如醫(yī)療器械之前，完成陰離子聚酯向陰離子聚合物與抗微生物金屬的絡(luò)合物的直接轉(zhuǎn)化。制備了兩個樣品，ー個使用了本發(fā)明的陰離子聚酯技術(shù)的發(fā)明樣品和另ー個使用了相同共聚物的非離子聚酯的樣品。發(fā)明樣品通過使用こ醇酸引發(fā)劑，在単體與引發(fā)劑的摩爾比為43的情況下，合成由90/10的己內(nèi)酯/こ交酯組成的陰離子聚酷。膜按如下方法制備研磨2克的陰離子聚酷，并用O. 3克的異丙醇潤濕。然后將該固體與醋酸銀水溶液混合，所述醋酸銀水溶液在每10克水含有O. 0619克的醋酸銀。兩個小時后，通過過濾回收陰離子聚酯和銀的絡(luò)合物，并在室溫下真空干燥。將約I. 5克的絡(luò)合物放在O. 010英寸特氟隆村里的模具中。將該模具放在40°C的烘箱中保持約10分鐘以利于膜的形成。對比樣品
如美國專利申請2004/0153125所述，通過使用甘露糖醇作為引發(fā)劑來合成由90/10的己內(nèi)酯/こ交酯組成的非離子聚酷。銀作為分散在熔化的非離子聚酯涂層中的鹽加入，并轉(zhuǎn)化為膜。將約I. 5克的混合物置于O. 010英寸特氟隆襯里的模具中。將該模具放在40°C的烘箱中保持約10分鐘以利于膜的形成。通過如實例I中所述的抑制區(qū)域測定評估抗微生物功效，不同的是將膜切成I平方厘米的段。用兩天時間進行針對金黃色葡萄球菌(S. aureus)、大腸桿菌和綠膿桿菌(P. aeruginosa)的抑制區(qū)域測定。結(jié)果如下所示。抑制區(qū)域測試
樣品金黃色葡萄球菌大腸桿菌綠膿桿菌
權(quán)利要求
1.一種抗微生物組合物，所述組合物包含陰離子聚酯與抗微生物金屬的離子絡(luò)合物，其中所述陰離子聚酯的離子交換能力為約0. 19meq/g至約I. Omeq/g。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抗微生物組合物，其中所述陰離子聚酯的重均分子量(Mw)介于約2000和約7200道爾頓之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抗微生物組合物，其中所述組合物含有按重量計約20，OOOppm至約96，OOOpm的抗微生物金屬。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抗微生物組合物，其中所述陰離子聚酯由脂肪族內(nèi)酯單體的開環(huán)聚合反應(yīng)制備，所述脂肪族內(nèi)酯單體在有機金屬催化劑和陰離子引發(fā)劑的存在下聚合。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗微生物組合物，其中所述脂肪族內(nèi)酯單體選自乙交酯、三亞甲基碳酸酯、L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯、內(nèi)消旋丙交酯、e-己內(nèi)酯、對二氧雜環(huán)己酮、1，3- 二氧雜環(huán)己烷-2-酮、6 -戊內(nèi)酯、^ -丁內(nèi)酯、e -癸內(nèi)酯、2，5- 二酮嗎啉、新戊內(nèi)酯、a，a-二乙基丙內(nèi)酯、碳酸乙二酯、草酸乙二酯、3-甲基-1，4-二氧雜環(huán)己烷-2，5-二酮、3，3- 二乙基-1，4- 二氧雜環(huán)己烷-2，5- 二酮、Y - 丁內(nèi)酯、1，4- 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，6-二甲基-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，8-二氧雜雙環(huán)辛烷-7-酮以及它們的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗微生物組合物，其中所述陰離子引發(fā)劑選自a-羥基酸、乙醇酸、D-乳酸、DL-乳酸、L-乳酸、P -羥基酸、Y -羥基酸、5 -羥基酸、e -羥基酸、e -羥基己酸、多羥基酸、酒石酸、檸檬酸和葡萄糖醛酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗微生物組合物，其中所述內(nèi)酯單體和引發(fā)劑的比率介于約10和30之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抗微生物組合物，其中所述抗微生物金屬選自Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi、Zn、Ni、Mg 和 Mn。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的抗微生物組合物，其中所述抗微生物金屬是銀。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的抗微生物組合物，其中所述抗微生物金屬是銀。
11.一種具有抗微生物組合物的醫(yī)療器械，所述抗微生物組合物包含陰離子聚酯與抗微生物金屬的離子絡(luò)合物，其中所述陰離子聚酯的離子交換能力為約0. 19meq/g至約I.Omeq/go
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的醫(yī)療器械，所述醫(yī)療器械為如下形式纖維、網(wǎng)片、粉末、微球、薄片、海綿、泡沫、織物、無紡布、織造墊、膜、縫合錨定器械、縫線、導(dǎo)管、U形釘、外科手術(shù)平頭釘、夾片、板和螺絲、藥物遞送器械、防粘屏障和組織粘合劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的醫(yī)療器械，其中所述陰離子聚酯的重均分子量(Mw)介于約2000和約7200道爾頓之間。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的醫(yī)療器械，其中所述組合物含有按重量計約20，000至約96, OOOppm的抗微生物金屬。
15.一種制備陰離子聚酯與抗微生物金屬的離子絡(luò)合物的方法，所述方法包括 在有機金屬催化劑和陰離子引發(fā)劑的存在下，并且在內(nèi)酯單體與引發(fā)劑的摩爾比介于約10和30之間的情況下，進行一種或多種脂肪族內(nèi)酯單體的開環(huán)聚合反應(yīng)； 回收所述陰離子聚酯，所述陰離子聚酯的離子交換能力為約0. 19meq/g至約l.Omeq/g; 在所述陰離子聚酯的羧酸基團和所述抗微生物金屬之間進行離子交換；以及 回收所述陰離子聚酯與所述抗微生物金屬的所述離子絡(luò)合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的脂肪族內(nèi)酯單體選自乙交酯、三亞甲基碳酸酯、L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯、內(nèi)消旋丙交酯、e -己內(nèi)酯、對二氧雜環(huán)己酮、.1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-酮、S-戊內(nèi)酯、￠-丁內(nèi)酯、e-癸內(nèi)酯、2，5-二酮嗎啉、新戊內(nèi)酯、a，a-二乙基丙內(nèi)酯、碳酸乙二酯、草酸乙二酯、3-甲基-1，4-二氧雜環(huán)己烷-2，5-二酮、3，3- 二乙基-1，4- 二氧雜環(huán)己烷-2，5- 二酮、Y - 丁內(nèi)酯、1，4- 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、.1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，6-二甲基-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，8-二氧雜雙環(huán)辛烷-7-酮以及它們的組合。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的陰離子引發(fā)劑選自a-羥基酸、乙醇酸、D-乳酸、DL-乳酸、L-乳酸、羥基酸、Y-羥基酸、羥基酸、e-羥基酸、e-羥基己酸、多羥基酸、酒石酸、檸檬酸和葡萄糖醛酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法,其中所述的抗微生物金屬選自Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi、Zn、Ni、Mg 和 Mn。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述抗微生物金屬是銀。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述離子交換反應(yīng)在所述抗微生物金屬的水溶性醇溶液中進行，所述水溶性醇選自乙醇、正丙醇和異丙醇。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種抗微生物組合物，其包含陰離子聚酯與抗微生物金屬的離子絡(luò)合物，其中所述陰離子聚酯的離子交換能力為約0.19meq/g至約1.0meq/g。
文檔編號A61L24/04GK102711852SQ201180006055
公開日2012年10月3日 申請日期2011年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月15日
發(fā)明者M.埃爾內(nèi)塔, R.迪盧奇奧 申請人:伊西康公司