專利名稱：某些化學(xué)個體、組合物及方法
某些化學(xué)個體、組合物及方法本申請對2010年8月23日提交的美國臨時專利申請61/376，238要求優(yōu)先權(quán)權(quán)益，通過引用將所述申請整體并入本文中。本發(fā)明提供用于治療炎性、神經(jīng)變性、腫瘤性(neoplastic)和自身免疫疾病的某些化學(xué)個體、藥物組合物和方法。許多分子和細胞活動(celluar event)與炎性疾病過程有關(guān)。此類活動在此類過程的控制或抑制中可能是防御性的，或可增強針對有機體損害的炎癥。炎癥是抵抗各種攻擊的防御反應(yīng)，用于除去有害試劑及抑制它們的有害效果。它由令人眼花繚亂的大量分子和細胞機理以及使得它們保持控制中的錯綜控制網(wǎng)絡(luò)組成。預(yù)防機理的促進和炎癥前期刺激的抑制是炎性、神經(jīng)變性和腫瘤性疾病治療中的治療基礎(chǔ)。在神經(jīng)變性疾病中，可能通過具有異常構(gòu)象的蛋白的聚集或來自受損神經(jīng)元的信號發(fā)射來觸發(fā)炎癥。阿爾茨海默病的發(fā)病機制與小膠質(zhì)的激活和TNF-a、IL_li3及超氧化物的產(chǎn)生有關(guān)。同樣表達的是NO合酶的可誘導(dǎo)同種型合酶的可誘導(dǎo)同エ型，其釋放高水平的NO。在超氧化物的存在下，NO形成過氧亞硝酸鹽，其損傷神經(jīng)元和其它細胞類型其損害神經(jīng)元和其它細胞類型。正如慢性炎性腸病與提高的結(jié)腸癌風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)所證實的，非常大量的證據(jù)支持如下結(jié)論慢性炎癥能使個體具有患癌癥傾向。慢性炎癥由各種因素引起，包括細菌感染、病毒感染和寄生蟲感染，化學(xué)刺激物和不可消化的顆粒。炎癥持續(xù)越久，相關(guān)癌發(fā)生的風(fēng)險越高。然而，在ー些疾病中，當(dāng)不存在外來物質(zhì)來擊退(fight off)吋，身體的防御系統(tǒng) (免疫系統(tǒng))不適當(dāng)?shù)赜|發(fā)炎性響應(yīng)。在稱為自身免疫疾病的這些疾病中，身體的正常保護性免疫系統(tǒng)導(dǎo)致對其自身組織的損害。身體進行響應(yīng)，如同正常組織受到感染或有些異常。 ー些但不是所有類型的關(guān)節(jié)炎是錯誤定向的炎癥的結(jié)果。關(guān)節(jié)炎是描述關(guān)節(jié)中炎癥的通用術(shù)語。與炎癥相關(guān)的ー些類型的關(guān)節(jié)炎包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩腱炎或滑囊炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性多肌痛。南蛇藤醇或雷公藤紅素是分離自雷公藤(T. wilfordii)和南蛇藤(Celastrus scandens)的根部的紅色顏料，正如 Schechter 等人，J. Am. Chem. Soc.，vol. 64 (1942), 182-183所公開的，所述文獻通過引用并入本文。南蛇藤醇是稱為醌-甲基化物的一組三萜烯類化合物的成員。已從Maytenus chuchuhuasca Raymond Hamet (已在厄瓜多爾用于皮膚癌治療的ー種植物)分離出密切相關(guān)的化合物衛(wèi)矛麗(tingenone)禾ロ扁菊藤素(pristimerin) (P. Martinod, A. Paredes, F.D. Monache 禾ロ G. B. Marini-Bettolo, Phytochemistry, Vol.15 (1976)，562—563)。Monache 等人(J. Chem. Soc. Perkin I (1979)，3127-3131)已報道了 一些相關(guān)的醌-甲基化物(包括扁蒴藤素)的分離和表征。這些化合物中ー些還具有抗腫瘤效果。南蛇藤醇抑制小膠質(zhì)激活；TNF- α、IL_1 β的產(chǎn)生和可誘導(dǎo)NO合酶的表達。南蛇藤醇不抑制組成型NO合酶，所述組成型NO合酶是維持神經(jīng)元功能和血管灌注所需的(A C Allison，R Cacabelos，VRM Lombardi, X A Alvarez ^ C Vigo, CNS Drug Reviews 6 45(2000)).南蛇藤醇還已經(jīng)顯示為NF-KB激活和氧化氮產(chǎn)生的有效抑制劑，IC50分別為 0. 27和0. 23 μ Μ。這種活性顯著比IC50為16 μ M的標(biāo)準(zhǔn)氨基胍的活性更有效(H Z Jin, B Y Hwang, H S Kim, J H Lee, Y H Kim 和 J J Lee, J Nat Prod 65 :89(2002)) 南蛇藤醇的體內(nèi)抗炎效果已在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和各種腫瘤的動物模型中得到證實。還已知南蛇藤醇抑制各種腫瘤細胞的増殖，所述腫瘤細胞包括來自白血病、膠質(zhì)瘤和前列腺癌的那些。已報道了南蛇藤醇調(diào)節(jié)炎癥前期細胞因子、MHC-II抗原、可誘導(dǎo)的氧化氮(NO)合酶(iNOS)、粘附分子在內(nèi)皮細胞中的表達；蛋白酶體活性；拓撲異構(gòu)酶II ；鉀通道和熱休克反應(yīng)的能力。發(fā)現(xiàn)南蛇藤醇抑制癌細胞増殖并誘導(dǎo)白血病細胞死亡。南蛇藤醇具有成為用于治療炎性、神經(jīng)變性、腫瘤性和自身免疫疾病的更好治療藥物的潛力。然而，南蛇藤醇已顯示嚴重的細胞毒性和不良的藥物代謝動力學(xué)特征，這抑制了作為有用藥物的發(fā)展。在相信可通過結(jié)構(gòu)修飾來減少此類毒性和藥物代謝動力學(xué)特征并提高有用活性的情況下，我們已通過設(shè)計和合成與南蛇藤醇相關(guān)的化合物來拓究此類修飾，所述化合物包含有預(yù)期提供藥物樣特性的結(jié)構(gòu)變化。本發(fā)明提供了至少ー種化學(xué)個體，其選自式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.至少ー種化學(xué)個體，其選自式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1所述的至少ー種化學(xué)個體，其中隊選自氫和任選取代的烷基。
3.權(quán)利要求2所述的至少ー種化學(xué)個體，其中R1選自氫和低級烷基。
4.權(quán)利要求1所述的至少ー種化學(xué)個體，其中R1選自任選取代的?；?br> 5.權(quán)利要求4所述的至少ー種化學(xué)個體，其中R1選自-COCH3和-C0CH2CH3。
6.權(quán)利要求1所述的至少ー種化學(xué)個體，其中R1選自_P(= 0) (ORa) (ORb)和-C(Rc) (Rd)OP( = 0) (ORa) (ORb)，其中Ra、Rb、Rc和Rd獨立選自氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基。
7.權(quán)利要求6所述的至少ー種化學(xué)個體，其中隊選自-Ρ03Η2。
8.權(quán)利要求6所述的至少ー種化學(xué)個體，其中隊選自-CH20P03H2。
9.權(quán)利要求1-8中任一項所述的至少ー種化學(xué)個體，其中民選自任選取代的氨基羰
10.權(quán)利要求9所述的至少ー種化學(xué)個體，其中民選自-CONH2和-C0NHCH3。
11.權(quán)利要求1-8中任一項所述的至少ー種化學(xué)個體，其中民選自任選取代的?；腿芜x取代的低級烷基。
12.權(quán)利要求1-11中任一項所述的至少ー種化學(xué)個體，其中民選自氫和任選取代的低級烷基。
13.權(quán)利要求1-11中任一項所述的至少ー種化學(xué)個體，其中民選自任選取代的氨基羰
14.權(quán)利要求1-11中任一項所述的至少ー種化學(xué)個體，其中民選自任選取代的烷氧基羰
15.權(quán)利要求1-11中任一項所述的至少ー種化學(xué)個體，其中民選自任選取代的磺酰
16.權(quán)利要求1-15中任一項所述的至少ー種化學(xué)個體，其中R4選自氫和任選取代的低級烷基。
17.權(quán)利要求1-11中任一項所述的至少ー種化學(xué)個體，其中民和R4通過任何居間原子連接在一起形成任選取代的5元至8元雜環(huán)烷基環(huán)。
18.至少ー種化學(xué)個體，其選自如下的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(6bS，8aS，11R, 12aR, 12bS, 14aR)-11-(氨基甲基)-3-羥基-4,6b, 8a, 11，12b, 14a_ 六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a-十二氫茜-2(6bH)-酮；甲基碳酸((2R,4aS,6aS, 12bR, 14aS, 14bR)-10-羥基-2,4a,6a，9，12b, 14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氫茜 _2_ 基)甲酷；1-(((2R,4aS,6aS,12bR, 14aS, 14bR)_10_ 羥基-2,4a, 6a, 9,12b, Ha-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4&，5，6，6&，11，1213，13，14，14&，1413-十四氫茜-2-基)甲基)脲；N-(((2R,4aS,6aS, 12bR, 14aS, 14bR)_10_ 羥基-2,4a, 6a, 9,12b, Ha-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4&，5，6，6&，11，1213，13，14，14&，1413-十四氫茜-2-基)甲基)嗎啉-4-甲酰胺；N-(((2R,4aS,6aS, 12bR, 14aS, 14bR)_10_ 羥基-2,4a, 6a, 9,12b, Ha-六甲基-11-氧代-1,2, 3,4,4a, 5,6,6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b-十四氫茜 _2_ 基)甲基)-4-甲基哌嗪-ι-甲酰胺；2-( ニ 甲基氨基)-N- (((2R, 4aS, 6aS, 12bR, 14aS, 14bR)-10-羥基-2，4a，6a，9，12b, 14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b, 13，14，14a, 14b_ 十四氫茜-2-基)甲基)乙酰胺；(6bS，8aS，11R, 12aR, 12bS, 14aR)-3-羥基-4，6b，8a，11，12b, 14a_六甲基-11-(嗎啉代甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a-十二氫茜-2(6bH)-酮；(6bS，8aS，11R, 12aR, 12bS, 14aR)_ll_(( ニ 甲基氨基)甲基)-3-羥基 _4，6b，8a，11， 12b, 14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a-十二氫茜-2(6bH)-酮；(6bS，8aS，11R, 12aR, 12bS, 14aR)_3_ 羥基-4,6b, 8a, 11，12b, 14a_ 六甲基-11-(吡咯烷-1-基甲基)-7，8，8&，9，10，11，12，12&，1213，13，14，14&-十ニ氫茜-2(6油)-酮；(6bS，8aS，11R, 12aR, 12bS, 14aR)_3_ 羥基-4,6b, 8a, 11，12b, 14a_ 六甲基-11-(吡咯燒-1-基甲基)-7，8，8&，9，10，11，12，12&，1213，13，14，14&-十ニ氫茜-2(61^)-酮；(6bS,8aS, 11R, 12aR, 12bS, 14aR) -3-羥基-11-(((R) -3-羥基吡咯烷基)甲基)-4,6b,8a,11，12b,14a-六甲基 _7，8，8a，9，10，11，12，12a,12b,13，14，14a-十二氫 茜-2(6bH)_ 酮；(6bS,8aS, 11R, 12aR, 12bS, 14aR) -3-羥基-11-(((S) -3-羥基吡咯烷基)甲基)-4,6b, 8a, 11，12b, 14a-六甲基 _7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a-十二氫 茜-2(6bH)_ 酮；N-(((2R,4aS,6aS, 12bR, 14aS, 14bR)_10_ 羥基-2,4a, 6a, 9,12b, 14a-六甲基-1 ト氧代-l，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氫茜 _2_ 基)甲基)哌嗪-ト甲酰胺；哌嗪-1-甲酸((2R, 4aS, 6aS, 12bR, 14aS, 14bR)-10-羥基-2,4a, 6a，9，12b, 14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氫茜 _2_ 基)甲酷；4-甲基哌嗪-1-甲酸((2R, 4aS, 6aS, 12bR, 14aS, 14bR)-10-羥基-2,4a, 6a，9，12b, 14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b, 13，14，14a, 14b_ 十四氫茜-2-基)甲ニ 甲基氨基甲酸((2R, 4aS, 6aS, 12bR, 14aS, 14bR)-10-羥基-2,4a, 6a，9，12b, 14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氫茜 _2_ 基)甲酷；2-(哌啶-1-基)乙酸((2R,4aS,6aS, 12bR, 14aS, 14bR)_10_ 羥基-2，4a，6a，9，12b, 14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b, 13，14，14a, 14b_ 十四氫茜-2-基)甲2-嗎啉代乙酸((2R,4aS,6aS, 12bR, 14aS, 14bR)-10-羥基-2，4a，6a，9，12b, 14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氫茜 _2_ 基)甲酷；2バ4_ 甲基哌嗪-1-基)乙酸 G2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羥基-2，4a， 6a，9，12b, 14a-六甲基-11-氧代 _1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b, 13，14，14a, 14b-十四氫茜-2-基)甲酷；2- ( ニ 甲基氨基)-3-甲基丁 酸((2R, 4aS, 6aS, 12bR, 14aS, 14bR)-10-羥基-2,4a, 6a，9，12b, 14a-六甲基-11-氧代 _1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b, 13，14，14a, 14b-十四氫茜-2-基)甲酷；4-氨基-2- (ニ 甲基氨基)-4-氧代丁酸((2R, 4aS, 6aS, 12bR，14aS, 14bR)-10-羥基-2， 4a, 6a, 9,12b, 14a_六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b, 13，14，14a, 14b_十四氫茜-2-基)甲酷；·2，4- ニ氨基-4-氧代丁酸(QR，4aS, 6aS, 12bR, 14aS, 14bR)-10-羥基 _2，4a，6a, 9，12b, 14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b, 13，14，14a, 14b-十四氫茜-2-基)甲酷；吡咯燒-2-甲酸((2R, 4aS, 6aS, 12bR, 14aS, 14bR)-10-羥基-2,4a, 6a，9，12b, 14a-六甲基-11-氧代-1,2, 3,4,4a, 5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氫茜 _2_ 基)甲酷；2-(卩比卩各燒-1-基)乙酸 G2R，4aS，6aS，12bR, 14aS, 14bR)-10-羥基-2，4a，6a，9，12b, 14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b, 13，14，14a, 14b_ 十四氫茜-2-基)甲(6bS，8aS，11R, 12aR, 12bS, 14aR)_3_ 羥基-4，6b，8a，11，12b, 14a-六甲基-11-(哌嗪-1-基甲基)_7，8，8&，9，10，11，12，12&，1213，13，14，14&-十ニ氫茜-2(61^)-酮；(6bS，8aS，11R, 12aR, 12bS, 14aR)_3_ 羥基-4，6b，8a，11，12b, Ha-六甲基-11-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氫茜-2 (6bH)_ 酮；甲基氨基甲酸((2R, 4aS, 6aS, 12bR, 14aS, 14bR)-10-羥基-2，4a，6a，9，12b, 14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氫茜 _2_ 基)甲酷；ニ 甲基氨基甲酸((2R, 4aS, 6aS, 12bR, 14aS, 14bR)-10-羥基-2,4a, 6a，9，12b, 14a-六甲基-11-氧代-1,2, 3,4,4a, 5,6,6a, 11，12b，13，14，14a，14b-十四氫茜 _2_ 基)甲酷；氨基甲酸 U2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羥基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氫茜 _2_ 基)甲酷；氨基甲酸((2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-2，4a，6a，9，12b,14a-六甲基-11-氧代-10-(膦酰氧基)-l，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a, 14b_十四氫茜-2-基)甲酷； 和磷酸ニ氫(6bS，8aS，11R, 12aR, 12bS, 14aR)-4，6b，8a，11，12b, 14a-六甲基-2-氧代-11-(脲基甲基)-2，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十四氫茜 _3_ 基酷。
19.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1-18中任一項所述的至少ー 種化學(xué)個體。
20.權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中將所述組合物配制成選自如下的形式片劑、 膠囊劑、散劑、液體劑、混懸劑、栓劑和氣霧劑。
21.包裝的藥物組合物，其包含權(quán)利要求19或20所述的藥物組合物和使用所述組合物來治療患有炎性、神經(jīng)變性、腫瘤性或自身免疫疾病的患者的說明書。
22.權(quán)利要求21所述的包裝的藥物組合物，其中所述疾病選自癌癥、阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及與炎性過程相關(guān)的其它急性和慢性的疾病和病癥。
23.治療或改善哺乳動物中炎性、神經(jīng)變性、腫瘤性或自身免疫疾病的方法，所述方法包括給予需要其的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1-18中任一項所述的至少ー種化學(xué)個體。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述疾病選自肺癌、乳腺癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、 黑素瘤、腦癌、胰腺癌或血液學(xué)癌癥。
25.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述疾病選自阿爾茨海默病、帕金森病或亨廷頓病。
26.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述疾病選自多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及與炎性過程相關(guān)的其它急性和慢性的疾病和病癥。
全文摘要
描述了作為三萜系化合物衍生物的化學(xué)個體、藥物組合物及治療炎性、神經(jīng)變性、腫瘤性和自身免疫疾病的方法。
文檔編號A61P35/00GK102574890SQ201180001998
公開日2012年7月11日 申請日期2011年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月23日
發(fā)明者朱永亮, 錢向平 申請人:蘇州潤新生物科技有限公司