專利名稱：一種復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種具有抗菌作用的螺旋霉素新劑型，具體地說是一種透明穩(wěn)定的水包油型復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液及其制備方法。
背景技術(shù)：
螺旋霉素(英文名Spiramycin)，屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗菌譜廣，具有強(qiáng)大的體內(nèi)抗菌作用和抗菌后效應(yīng)(PAE)。用藥后廣泛分布于體內(nèi)，在內(nèi)臟(尤其是肺臟)中濃度較高， 具有極好的口服用藥優(yōu)勢，并且能夠增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用。本品在組織細(xì)胞內(nèi)濃度較紅霉素高，而副作用小于紅霉素，對肝臟無影響，不會改變其他合用藥物的藥理作用。可用于治療由革蘭氏陽性菌和某些革蘭氏陰性菌引起的耳、鼻、喉和呼吸道感染。很多對紅霉素耐藥的金葡菌對本品敏感，主要用于金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、白喉桿菌、支原體、梅毒螺旋體及大腸桿菌等引起的感染如扁桃體炎咽炎、支氣管炎、肺炎、猩紅熱、中耳炎及各種皮膚軟組織感染等。三甲氧芐氨嘧啶，是抗菌增效劑，干擾二氫葉酸的合成，使細(xì)菌或球蟲的核酸合成受阻。螺旋霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類，能抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，三甲氧芐氨嘧啶干擾細(xì)菌核酸合成，從而起到雙重阻斷作用。經(jīng)研究表明，三甲氧芐氨嘧啶與螺旋霉素按1:4配比聯(lián)合用藥時，不僅擴(kuò)大了螺旋霉素的抗菌譜，所產(chǎn)生的雙重阻斷作用使螺旋霉素的抗菌活力大大增強(qiáng)。螺旋霉素微溶于水，為堿性化合物，在胃中易失活，在實際應(yīng)用中致使服用劑量大，服用頻繁和消化道反應(yīng)明顯。螺旋霉素口服苦味明顯，臨床上使用的劑型常為膠囊劑及片劑，生物利用度低，并且對于有吞咽困難者或孩子使用不方便。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題與缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種溶解性好、 物理性質(zhì)穩(wěn)定的復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液。實現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方法是一種水包油型復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液，由下列質(zhì)量百分比的原料組成
表面活性劑15% 35%、助表面活性劑3. 95% 17. 5%、油相0. 2% 10%、螺旋霉素 0.洲 10%、三甲氧芐氨嘧啶0. 05% 2. 5%、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為 100%。制備本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選質(zhì)量百分比范圍是
表面活性劑20% 30%、助表面活性劑4. 75% 13%、油相1% 5%、螺旋霉素1% 8%、 三甲氧芐氨嘧啶0. 25% 2%、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。制備本發(fā)明藥物的配方最佳質(zhì)量百分比是
表面活性劑、助表面活性劑7. 5%、油相4%、螺旋霉素6%、三甲氧芐氨嘧啶1. 5%、去離子水57%。
所述的表面活性劑是EL-40、RH-40、吐溫-80和泊洛沙姆188中的一種或幾種的混合
物；
所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-600中的一種或幾種的混合物；
所述的油相為肉豆蔻酸異丙酯、大豆油、油酸乙酯、小麥胚芽油、乙酸乙酯和橄欖油的一種或幾種的混合物。本發(fā)明在表面活性劑的選擇上，選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性齊U。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強(qiáng)電解質(zhì)、無機(jī)鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。可選用的表面活性劑有 EL-40、RH-40、吐溫-80和泊洛沙姆188中的一種或幾種混合物。助表面活性劑除了穩(wěn)定納米乳以外，對于螺旋霉素的良好溶解性使得載藥量進(jìn)一步增大。本發(fā)明根據(jù)當(dāng)乳化油相所需的表面活性劑HLB值與表面活性劑相近時，所形成的乳狀液穩(wěn)定的原則，選用的油相為肉豆蔻酸異丙酯、大豆油、油酸乙酯、小麥胚芽油、乙酸乙酯和橄欖油的一種或幾種的混合物。這些油常溫下呈液態(tài)、無不良?xì)馕丁１景l(fā)明還有一個目的是提供上述復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液的制備方法，其特征在于包括以下步驟
1)稱取配方比例的表面活性劑、助表面活性劑、油相、螺旋霉素、三甲氧芐氨嘧啶、去離子水，備用；
2)將表面活性劑與助表面活性劑混勻，然后加入油相，混勻；
3)加入螺旋霉素，混勻；
4)加入三甲氧芐氨嘧啶，混勻；
5)室溫下緩慢加入去離子水，且邊加去離子水邊攪拌，直至形成澄清透明、無色或微黃色、粘度小且流動性好的液體，即得。本發(fā)明的一種復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液適用于敏感葡萄球菌、鏈球菌屬和肺炎鏈球菌所致的輕、中度感染，如咽炎、扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎、牙周炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮膚軟組織感染，亦可用于隱孢子蟲病、或作為治療妊娠期婦女弓形體病的選用藥物。用法口服，每次2 g，每天2次。本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測，液滴直徑分布在10 100 nm之間，外觀為黃色或無色透明液體，具有很好的穩(wěn)定性
1.經(jīng)時穩(wěn)定性
經(jīng)時穩(wěn)定性是指納米乳口服液在室溫自然變化條件下貯藏時，外觀隨時間延長而發(fā)生變化的程度。該復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液持久透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀， 說明其經(jīng)時穩(wěn)定性好。2.熱貯穩(wěn)定性
將該復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液置于試管，密封，置于37°C恒溫水浴箱中儲存14 天，該液貯存后外觀透明。3.抗冷凍穩(wěn)定性將該復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液于_4°C保存一周，取出后恢復(fù)至室溫。該復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液在_4°C時成固體，恢復(fù)至室溫后其恢復(fù)至透明，且放置一周后仍透明，說明該納米乳狀液抗冷凍性好。4.加速穩(wěn)定性
將該復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液置于試管中，密封，于15000 r/min離心20 min，未分層，仍澄清透明。本發(fā)明的一種復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點
1)本發(fā)明納米乳滴粒徑小于100nm，藥物脂溶性高，藥物借助載體極易透過細(xì)菌的細(xì)胞壁，能直接在菌體內(nèi)發(fā)揮抗菌或殺菌功能，極大的提高了螺旋霉素的藥效，從而減少了藥物的攝入量；
2)經(jīng)表面活性劑包裹的納米螺旋霉素微乳，降低了螺旋霉素口服時的苦味，增加了患者服藥的順從性，口服應(yīng)用佳；
3)熱力學(xué)穩(wěn)定性好，貯存穩(wěn)定性高，久置不分層，經(jīng)離心加速試驗仍未分層；
4)外觀澄清透明，乳液液滴分散度良好，任何不均勻性或沉淀物均易被發(fā)現(xiàn)，感觀品質(zhì)提尚；
5)防腐性能提高，分散相液體比較小，能防止細(xì)菌的侵入；
6)本品可無限稀釋，可加入飲水中服用，加入蔗糖等甜味劑亦不影響其藥效；
7)制備工藝簡單，適合規(guī)?；a(chǎn)。
具體實施例方式以下通過藥效學(xué)試驗和對比試驗來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。(所用納米乳配方為制備本發(fā)明藥物的配方最佳重量百分比吐溫-80 20%, EL-40 4%、無水乙醇7%、聚乙二醇-600 0. 5%、乙酸乙酯4%、螺旋霉素6%、三甲氧芐氨嘧啶1. 5%、去離子水 57%，總組分為100%。)
試驗例1 復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液體外抗菌活性試驗
在不同的培養(yǎng)基上分別接種金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、鏈球菌、淋球菌、肺炎球菌 (以上菌種均由我校微生物實驗室提供)，在37°C，培養(yǎng)M h后緩慢向培養(yǎng)基上滴加0. 2%, 0. 5%、1%復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液、復(fù)方螺旋霉素懸液(與0. 5%復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液中的螺旋霉素及三甲氧芐氨嘧啶含量相同)、復(fù)方紅霉素懸液(與0. 5%復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液中的螺旋霉素及三甲氧芐氨嘧啶含量相同)懸液各1 ml，經(jīng)12 h培養(yǎng)，觀察抑菌情況，結(jié)果見表1。 表1復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液體外抗菌活性試驗
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成 表面活性劑15% 35%、助表面活性劑3. 95% 17. 5%、油相0. 2% 10%、螺旋霉素0. 2% 10%、三甲氧芐氨嘧啶0. 05% 2. 5%、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為 100% ；所述的表面活性劑是EL-40、RH-40、吐溫-80和泊洛沙姆188中的一種或幾種的混合物；所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-600中的一種或幾種的混合物；所述的油相為肉豆蔻酸異丙酯、大豆油、油酸乙酯、小麥胚芽油、乙酸乙酯和橄欖油的一種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液，其特征在于由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑20% 30%、助表面活性劑4. 75% 13%、油相1% 5%、螺旋霉素1% 8%、 三甲氧芐氨嘧啶0. 25% 洲、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液，其特征在于由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑、助表面活性劑7. 5%、油相4%、螺旋霉素6%、三甲氧芐氨嘧啶1. 5%、去離子水57%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液，其特征在于該口服液的粒徑為1 100 nm。
5.權(quán)利要求1所述的復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)稱取配方比例的表面活性劑、助表面活性劑、油相、螺旋霉素、三甲氧芐氨嘧啶、去離子水，備用；2)將表面活性劑與助表面活性劑混勻，然后加入油相，混勻；3)加入螺旋霉素，混勻；4)加入三甲氧芐氨嘧啶，混勻；5)室溫下緩慢加入去離子水，且邊加去離子水邊攪拌，直至形成澄清透明、無色或微黃色、粘度小且流動性好的液體，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方螺旋霉素納米乳口服液，該口服液的粒徑為1～100nm，由下述質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑為15%～35%、助表面活性劑為3.95%～17.5%、油相0.2%～10%、螺旋霉素0.2%～10%、三甲氧芐氨嘧啶0.05%～2.5%、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。該納米乳口服液中螺旋霉素含量高達(dá)0.20%～10.00%，外觀呈無色或淡黃色透明液體，能顯著提高螺旋霉素的生物利用度，從而發(fā)揮強(qiáng)大的體內(nèi)抗菌作用和抗菌后效應(yīng)。同時提高了螺旋霉素的藥物穩(wěn)定性，并改善螺旋霉素口服有苦味的缺點，而且安全性高，制備簡單，能耗低。
文檔編號A61K31/7048GK102499935SQ20111038636
公開日2012年6月20日 申請日期2011年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月29日
發(fā)明者周瑩, 歐陽五慶, 歐陽伸雨 申請人:西北農(nóng)林科技大學(xué)