專利名稱：環(huán)烯醚萜類化合物在制備抗sars的藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物化學技術領域，具體地說本發(fā)明涉及環(huán)烯醚萜類化合物的用途。
背景技術：
嚴重急性呼吸綜合征(severeacute respiratory syndrome, SARS)是一種嚴重的急性呼吸系統(tǒng)傳染病，也稱傳染性非典型肺炎。SARS病原體是冠狀病毒屬的一種病毒(Peiris J.et al.，Lancet, 2003, 361:1319-1325)。冠狀病毒屬隸屬于冠狀病毒科，冠狀病毒是目前已知的、基因組最大的正鏈RNA病毒(Siddell S.G.et al.，Coronaviruses,toroviruses,and arteriviruses.1n Topley & Wilson' s Microbiologyand Microbia Infections,IOth edition, Vol.Virology(eds.Mahy, B.ff.J.&ter Meulen,V.)823-856 (Hodder Arnold.London, 2005)。冠狀病毒屬含有約26個種，按照它們的自然宿主、基因序列以及血清型關系又可以被分為三個組群(group):第一組群有TGEV，豬傳染性胃腸炎病毒(Porcine Transmissible Gastroenteritis Virus)等；第二組群有 SARS 冠狀病毒等；第三組群有AIBV,禽傳染性支氣管炎病毒(Avian InfectiousBronchitis Virus)等(Spaan ff.J.M.and Cavanagh D.Coronaviridae.1n Virus taxonomy,VIIIth Report ofthe ICTV.945-962(Elsevier-Academic Press.，London,2004)。SARS冠狀病毒2/3到3/4的基因組編碼了兩個復制酶多蛋白(replicasepolyproteins)卯Ia 和 pplab (Ziebuhr J.et al.，J Gen Virol.2000,81:853-79 ；Thiel V.et al., J Gen Virol 2001，82，1273-1281 ;Ziebuhr J.Curr Top MicrobiolImmunol.2005,287:57-94)，它們只有在病毒編碼的蛋白酶切割成獨立亞基之后才能使病毒完成正常轉錄、復制功能(Ziebuhr J.et al.，J Gen Virol.2000,81:853-79 ； Bart I amM.et al., Curr Opin Struct Biol 2005，15:664-72.)。SARS 冠狀病毒主要蛋白酶(mainprotease，簡稱主蛋白酶)在這個過程中起主要作用。如果能夠抑制SARS冠狀病毒主蛋白酶的水解作用，那么將會有效地抵御SARS冠狀病毒對人體的侵染。因此，SARS冠狀病毒的主蛋白酶是抗SARS藥物篩選的一個主要靶標。天然產物又稱次級代謝產物(Secondary Metabolites),具有結構的多樣性和生物活性的多樣性。天然產物及其衍生物在以往的疾病治療中發(fā)揮了無可限量的作用，也是當今藥物研發(fā)過程中最具潛力的資源之一(NewmanD.J.et al., Nat Prod Rep, 2000,17(3):215-234 ；Lee K-H.J Nat Prod 2004，67 (2):273-283)?，F在對中藥等傳統(tǒng)藥物、海洋生物以及微生物代謝過程中的天然產物研究方興未艾，每年都會有大量結構新穎的化合物被發(fā)現提供出來， 這些新穎化合物是合成方法所無法實現的藥物和藥物先導化合物的重要源泉，在新藥和先導化合物的發(fā)現中起著重要作用。對于天然產物尤其是來源于中藥等的天然產物的研究是很有必要的，因為中藥在我國已有數千年應用的歷史，是一個偉大的藥物小分子化合物的寶庫，因此從中藥等天然產物中進行重要病毒或重要疾病相關靶蛋白抑制劑的篩選是很有必要的。環(huán)烯醚萜類化合物是一種從中草藥中提取的活性化合物，具有廣泛的生物活性。李林等在CN101843630A中公開了含有環(huán)烯醚萜類化合物例如莫諾苷和馬錢素的組合物，其用于制備防治神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病的藥物的用途，以及用其治療與神經系統(tǒng)髓鞘病損相關疾病；并在CN101254185中公開了環(huán)烯醚萜類化合物治療與神經細胞增殖和/或分化相關疾病。張衛(wèi)東等(CN101829080A)公開了環(huán)烯醚萜化合物具有選擇性的卵巢癌細胞毒性殺傷作用，能抑制卵巢癌細胞的增殖，導致癌細胞的死亡；后來又在CN101444500中公開了環(huán)烯醚萜化合物可以作為活性成分制備抗癌藥物。肖丹等(CN101732305A)公開了環(huán)烯醚萜類化合物在制備治療良性前列腺增生的藥物中的用途；范秋領等在CN101704858A中公開了環(huán)烯醚萜具有抗氧化作用；賈正平等(CN101402661)公開了環(huán)烯醚萜苷類化合物可用作止血、鎮(zhèn)痛藥物；姚新生等(CN101486743)公開了環(huán)烯醚萜類化合物可用于預防或治療老年癡呆癥等神經系統(tǒng)退行性疾病的藥物；張伯熙等(CN1107472)公開了環(huán)烯醚萜類化合物可作為作物增產劑和生根促進劑。然而，天然環(huán)烯醚萜類化合物對SARS冠狀病毒主蛋白酶的抑制作用尚無相關報道。

發(fā)明內容
通過本發(fā)明的制備方法得到了若干環(huán)烯醚萜類化合物，通過對這些環(huán)烯醚萜類化合物進行SARS冠狀病毒主蛋白酶的抑制活性測定，發(fā)現這些環(huán)烯醚萜類化合物對SARS冠狀病毒主蛋白酶都有很好的抑制活性，這說明環(huán)烯醚萜類化合物具有能夠有效的抑制SARS冠狀病毒主蛋白酶的活性，這一類化合物有望作為抑制SARS冠狀病毒的潛在藥物分子。根據本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了環(huán)烯醚萜類化合物在制備用于治療或預防SARS的藥物中的應用，所述環(huán)烯醚萜類化合物的結構式如下:
權利要求
1.環(huán)烯醚萜類化合物在制備用于治療或預防SARS的藥物中的應用，所述環(huán)烯醚萜類化合物的結構式如下:
2.根據權利要求1所述的應用，其中所述R1選自COOH或COOCH3;R2選自H或OH ；R3選自OH或OCOCH3 ;R4選自H ；R5選自OH或OCOCH3 ;R6選自H ；R7選自H。
3.根據權利要求1所述的應用，其中所述環(huán)烯醚萜類化合物是6旦—hydroxyipolamiide。
4.根據權利要求1所述的應用，其中所述環(huán)烯醚萜類化合物是山桅苷甲酯。
5.根據權利要求1所述的應用，其中所述環(huán)烯醚萜類化合物是8-0-乙酰山桅苷甲酯。
6.根據權利要求1 5中任一項所述的應用，其中所述藥物是抑制SARS冠狀病毒主蛋白酶的藥物。
7.秦艽提取物在制備用于治療或預防SARS冠狀病毒感染的藥物中的應用，其特征在于:所述秦艽提取物含有如權利要求1 5任一項的環(huán)烯醚萜類化合物中的一種或多種作為活性成分。
8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述秦艽提取物是秦艽的95%乙醇提取 物。
9.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述秦艽提取物是秦艽的95%乙醇提取物的乙酸乙酯萃取物。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有通式(I)的環(huán)烯醚萜類化合物在制備用于治療或預防SARS的藥物中的應用，其中R1選自H、CH3、COOH或COOCH3；R2選自H或OH；R3選自H、OH、OCOCH3；R4選自H、OH或CH3；R5選自H、CH3、OCOCH3、OH或CH2OH；R6選自H、OH或CH3；R7選自H或OH。其中化合物6β-hydroxyipolamiide的IC50值為138.8μM，化合物山梔苷甲酯的IC50值為104.1μM，化合物8-O-乙酰山梔苷甲酯的IC50值為125μM。
文檔編號A61K31/7048GK103120699SQ20111036878
公開日2013年5月29日 申請日期2011年11月18日 優(yōu)先權日2011年11月18日
發(fā)明者饒子和, 婁智勇, 郭宇, 陳衛(wèi)強, 王波, 牛國君, 馮金磊, 李金楠 申請人:天津市國際生物醫(yī)藥聯合研究院