專利名稱：一種21位為硫代烴基的糖皮質(zhì)激素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
:本發(fā)明涉及一種新型糖皮質(zhì)激素及其合成方法以及在制備治療有關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
:糖皮質(zhì)激素具有抗炎性質(zhì)是眾所周知的，且被廣泛用于炎癥性紊亂或炎癥性疾病如哮喘、鼻炎、濕疹等的治療，起到緩解癥狀的作用，在這些疾病的治療中，往往需要長期用藥，所以也會(huì)造成全身的各種不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)例如骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折
坐寸O糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥((glucocorticoidInduced osteoporosis, GIOP)是臨床上常見的一種繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，多見于長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids, GC)治療的患者。其誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥的機(jī)理在于，通過抑制成骨性譜系細(xì)胞的分化、加速成骨細(xì)胞的凋亡抑制骨形成14];同時(shí),通過上調(diào)RANKL(receptor activator ofNFKB ligand)及下調(diào)OPG(osteopontegerin)的表達(dá),促進(jìn)破骨性譜系細(xì)胞的分化,增加骨吸收；此外,糖皮質(zhì)激素尚可通過直接抑制腸鈣吸收、促進(jìn)尿鈣排泄等因素，造成骨鈣不足，從而加劇繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的狀態(tài)。臨床研究證實(shí)，長期大劑量持續(xù)使用糖皮質(zhì)激素可使患者髓部和脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)分別增加7倍和17倍。GlOP已經(jīng)成為嚴(yán)重影響長期使用糖皮質(zhì)激素的患者生活質(zhì)量的一種常見性骨病。所以科研人員一直在尋找一種局部作用強(qiáng)，全身作用小，盡可能不產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的新型糖皮質(zhì)激素，但是雖然有之前大量類似結(jié)構(gòu)作為基礎(chǔ)，但是由于化合物結(jié)構(gòu)的輕微區(qū)別也會(huì)造成生理效果的明顯不同，這種化合的結(jié)構(gòu)、效果和不良反應(yīng)往往是不可預(yù)測的。
發(fā)明內(nèi)容:為了降低糖皮質(zhì)激素造成骨質(zhì)疏松癥，發(fā)明人通過不斷的研究，新型的式(I)化合物可以緩解了糖皮質(zhì)激素造成的骨質(zhì)疏松癥，非常適用于全身作用和長時(shí)間使用。本發(fā)明提供了一種式(I)化合物，
權(quán)利要求
1.種式⑴化合物，
2.種藥物組合物，其特征是含有作為活性成分的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及一種或多種藥用輔料。
3.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征是所述藥用輔料是制備口服制劑、外用制齊U、注射制劑、透皮吸收制劑、噴霧劑、干粉吸入劑的藥用輔料。
4.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征是所述藥用輔料可以是適用于制備為適用于制備透皮吸收制劑、氣霧劑、噴霧劑、干粉吸入劑的藥用輔料。
5.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的合成方法，為將式(II)化合物溶解到鹵代烷中，攪拌下加入堿，再加入式(V)化合物，反應(yīng)畢，加入無機(jī)堿水溶液調(diào)節(jié)PH為中性，生成式(I)化合物。
6.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的合成方法，分為兩步，第一步為將式(III)化合物溶解到鹵代烷中，攪拌下加入堿，再加入式(V)化合物，反應(yīng)畢，生成式(IV)化合物，第二步為將式(IV)化合物溶于有機(jī)堿或含有有機(jī)堿的有機(jī)溶液中，加入糠酰氯，生成式(I)化合物。
7.權(quán)利要求5或6所述的合成方法，其特征在于其中的堿為有機(jī)堿或堿性無機(jī)鹽。
8.權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于其中的堿性無機(jī)鹽為堿金屬無機(jī)鹽。
9.權(quán)利要求5或6所述的合成方法，其特征在于其中的有機(jī)堿為吡啶、三乙胺。
10.權(quán)利要求5或6所述的合成方法，其特征在于式(I)化合物在反應(yīng)后通過重結(jié)晶或柱色譜法分離得到。
全文摘要
一種21位為硫代烴基的糖皮質(zhì)激素，提供了一種式(I)化合物，R1選自芳基-、芳烷基-、環(huán)烷基-、五元雜環(huán)烯基-、六元雜環(huán)烯基-、五元雜芳基-、六元雜芳基-、苯并稠和五元雜環(huán)烯基-、苯并稠和五元雜芳基-，其中R1可以是未取代基團(tuán)也可以由任選1-5個(gè)獨(dú)立的烷基、鹵素、烷氧基、-N(R2)2或-CO2R2的取代基取代；R2獨(dú)立的選自氫、烷基、芳基、鹵代烷基、雜芳基；R3選自氫、1-3個(gè)碳的烷基；R4選自氫、氟、溴；R5選自氫、氟、1-3個(gè)碳的烷基；A為單鍵或雙鍵。
文檔編號(hào)A61P29/00GK103087137SQ20111034755
公開日2013年5月8日 申請日期2011年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月7日
發(fā)明者孫亮, 陳松, 趙琳 申請人:天津金耀集團(tuán)有限公司