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具有糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合活性的1,2-二氫喹啉衍生物的制作方法

文檔序號(hào):842761閱讀:192來源:國(guó)知局
專利名稱:具有糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合活性的1,2-二氫喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種作為藥物有用的新型1,2-二氫喹啉衍生物或其鹽。其衍生物對(duì)糖皮質(zhì)激素受體具有結(jié)合活性,作為非留體結(jié)構(gòu)的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑(糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑及/或糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑)有用。
背景技術(shù)
糖皮質(zhì)激素受體是屬于核內(nèi)受體超家族的94kDa的配體活性化細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。一般認(rèn)為此受體通過其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用,對(duì)碳水化物·蛋白質(zhì)·脂肪等的代謝調(diào)節(jié)、 免疫·炎癥反應(yīng)的抑制、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性化、心血管系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)、基礎(chǔ)·應(yīng)激相關(guān)的體內(nèi)平衡等產(chǎn)生影響。已知作為糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)的疾病,有糖尿病、肥胖等代謝異常疾病、腸炎、慢性阻塞性肺疾病等炎癥性疾病、膠原病等自身免疫疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎等過敏性疾病、精神病、阿爾茨海默病、藥物使用障害等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓、高鈣血癥、高胰島素血癥、高脂血癥等心血管系統(tǒng)疾病、導(dǎo)致神經(jīng)·免疫·內(nèi)分泌的平衡異常的體內(nèi)平衡相關(guān)疾病、青光眼等(綜合臨床,54 (7) ,1951-2076 0005)、特開 2002-193955 號(hào)公報(bào))。因此,一般認(rèn)為對(duì)糖皮質(zhì)激素受體具有結(jié)合活性的化合物作為上述疾病的予防及 /或治療劑有用。作為對(duì)糖皮質(zhì)激素受體具有結(jié)合活性的化合物,已知有皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮等生物體內(nèi)形成的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑,地塞米松、潑尼松、潑尼松龍等合成的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑,RU486等非選擇性的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑等(特開2002-193955號(hào)公報(bào))。另一方面,國(guó)際公開第04/018429號(hào)說明書、特表平10-0510840號(hào)公報(bào)等公開了具有1,2_ 二氫喹啉結(jié)構(gòu)的化合物可作為留體受體的調(diào)節(jié)劑。國(guó)際公開第04/018429號(hào)說明書、特表平10-0510840號(hào)公報(bào)公開的化合物具有1,2_二氫喹啉結(jié)構(gòu),但并沒有具體地公開在1,2_ 二氫喹啉結(jié)構(gòu)的5位導(dǎo)入多種取代基的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
新型1,2_ 二氫喹啉衍生物的合成研究及其衍生物的藥理作用的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)非常有趣的課題。本發(fā)明人等對(duì)具有新型化學(xué)結(jié)構(gòu)的1,2-二氫喹啉衍生物的合成進(jìn)行研究,成功地創(chuàng)制出多種新型化合物。并且,對(duì)其衍生物的藥理作用進(jìn)行研究,結(jié)果,本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)其衍生物對(duì)糖皮質(zhì)激素受體具有結(jié)合活性,作為藥物有用,從而完成本發(fā)明。S卩,本發(fā)明涉及下述通式(1)表示的化合物或其鹽(以下,稱為“本發(fā)明化合物”)
6及含有它們的藥物組合物。另外,其藥物用途中優(yōu)選的發(fā)明是與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑相關(guān)的發(fā)明,作為其對(duì)象疾病,可以拳出與糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)的疾病、即糖尿病、肥胖等代謝異常疾病、腸炎、慢性阻塞性肺疾病等炎癥性疾病、膠原病等自身免疫疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎等過敏性疾病、精神病、阿爾茨海默病、藥物使用障害等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓、高鈣血癥、高胰島素血癥、高脂血癥等心血管系統(tǒng)疾病、導(dǎo)致神經(jīng)·免疫·內(nèi)分泌的平衡異常的體內(nèi)平衡相關(guān)疾病、青光眼等。特別優(yōu)選的發(fā)明是與上述疾病的予防或治療劑相關(guān)的發(fā)明。
權(quán)利要求
1.下述通式(1)表示的化合物或其鹽,
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽,通式(1)中, 環(huán)X表示苯環(huán);R1表示鹵原子、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C2-C8鏈烯氧基、C1-C8烷基羰基、氨基或硝基;R1為C1-C8烷基或C1-C8烷氧基時(shí),該C1-C8烷基或C1-C8烷氧基可以具有選自鹵原子、苯基、被鹵原子取代的苯基、被C1-C8烷基取代的苯基、被C1-C8烷氧基取代的苯基、羥基.C1-C8 烷氧基及羧基酯基中的1個(gè)或多個(gè)基團(tuán)作為取代基; ρ表示0 3的整數(shù); ρ為2或3時(shí),各R1可以相同或不同; R2表示鹵原子、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基;q表示0或1 ;R3表示氫原子;R4及R5均表示C1-C8烷基;R6表示C1-C8烷基;A表示C1-C8亞烷基;R7表示OR8 ;R8表示噻吩羰基;R8為噻吩羰基時(shí),該噻吩羰基可以具有選自下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)基團(tuán)作為取代基, 所述基團(tuán)為鹵原子、C1-C8烷基、被鹵原子取代的C1-C8烷基、被羥基取代的C1-C8烷基、被氨基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷基氨基取代的C1-C8烷基、被羧基取代的C1-C8烷基、被C1-C8 烷氧基羰基取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、羥基、羥基酯基、C1-C8烷氧基、被鹵原子取代的C1-C8烷氧基、苯氧基、C1-C8烷基硫基、氨基、氨基的酰胺基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基氨基的酰胺基、甲?;?、C1-C8烷基羰基、羧基、羧基酰胺基、C1-C8烷氧基羰基、硝基、氰基及C1-C8烷基氨基羰基氧基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽,通式(1)中, 環(huán)X表示苯環(huán);R1表示鹵原子、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C2-C8鏈烯氧基、氨基或硝基; R1為C1-C8烷基時(shí),該C1-C8烷基可以具有1個(gè)或多個(gè)鹵原子作為取代基; R1為C1-C8烷氧基時(shí),該C1-C8烷氧基可以具有選自苯基、被鹵原子取代的苯基、被C1-C8 烷基取代的苯基、被C1-C8烷氧基取代的苯基及C1-C8烷氧基中的1個(gè)或多個(gè)基團(tuán)作為取代基;P表示2或3,此時(shí),各R1可以相同或不同;R2表示鹵原子、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基;q表示0或1 ;R3表示氫原子;R4及R5均表示C1-C8烷基;R6表示C1-C8烷基;A表示C1-C8亞烷基;R7表示OR8 ;R8表示噻吩羰基;R8為噻吩羰基時(shí),該噻吩羰基可以具有選自下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)基團(tuán)作為取代基, 所述基團(tuán)為鹵原子、C1-C8烷基、被鹵原子取代的C1-C8烷基、被羥基取代的C1-C8烷基、被氨基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷基氨基取代的C1-C8烷基、被羧基取代的C1-C8烷基、被C1-C8 烷氧基羰基取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、羥基、羥基酯基、C1-C8烷氧基、被鹵原子取代的C1-C8烷氧基、苯氧基、C1-C8烷基硫基、氨基、氨基的酰胺基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基氨基的酰胺基、甲?;?、C1-C8烷基羰基、羧基、羧基酰胺基、C1-C8烷氧基羰基、硝基、氰基及C1-C8烷基氨基羰基氧基。
4.如權(quán)利要求1 3所述的化合物或其鹽,其中,A表示亞甲基。
5.如權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽,通式(1)中,R4、R5及R6為C1-C8燒基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽,其中,R4、R5及R6表示甲基。
7.選自下述的化合物或其鹽 6-(2-甲氧基苯基)-5-[(噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(噻吩-2-基)羰基氧基甲基)]-2,2,4_三甲基-1, 2- 二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(5-甲基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]_2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(4-甲基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]_2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉、 5-[(5_氯噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,2,4_三甲基-1,2-二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(3_甲基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉、 5-[(5_溴噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,2,4_三甲基-1,2-二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(5-甲氧基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]_2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(噻吩-3-基)羰基氧基甲基]-2,2,4-三甲基-1, 2- 二氫喹啉、 6- (4,5- 二氟-2-甲氧基苯基)-5-[ (5-甲基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]_2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉、 6- (5-氯-2-甲氧基苯基)-5- (5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-2,2,4-三甲基-1, 2-二氫喹啉。
8.—種藥物組合物,含有權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
9.一種糖皮質(zhì)激素受體的調(diào)節(jié)劑,含有權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽作為有效成分。
10.一種糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)的疾病的予防或治療劑,以權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽作為有效成分。
11.如權(quán)利要求10所述的予防或治療劑,其中,所述糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)的疾病為代謝異常疾病、炎癥性疾病、自身免疫疾病、過敏性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管類疾病、 引起神經(jīng)·免疫·內(nèi)分泌平衡異常的體內(nèi)平衡相關(guān)疾病、青光眼。
12.如權(quán)利要求11所述的予防或治療劑,其中,所述代謝異常疾病為糖尿病、肥胖。
13.如權(quán)利要求11所述的予防或治療劑,其中,所述炎癥性疾病為腸炎、慢性阻塞性肺疾病。
14.如權(quán)利要求11所述的予防或治療劑,其中,自身免疫疾病為膠原病。
15.如權(quán)利要求11所述的予防或治療劑,其中,所述過敏性疾病為哮喘、特應(yīng)性皮炎、 過敏性鼻炎。
16.如權(quán)利要求11所述的予防或治療劑,其中,所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為精神病、阿爾茨海默病、藥物使用障礙。
17.如權(quán)利要求11所述的予防或治療劑,其中,所述心血管類疾病為高血壓、高鈣血癥、高胰島素血癥、高脂血癥。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于新型1,2-二氫喹啉衍生物的合成研究及其衍生物的藥理作用的發(fā)現(xiàn)。通式(1)表示的化合物或其鹽對(duì)糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)疾病的治療有效。式中,環(huán)X表示苯環(huán);R1表示鹵原子、C1-C8烷基等;p表示0~3的整數(shù);R2表示鹵原子、C1-C8烷基、羥基或C1-C8烷氧基;q表示0~2的整數(shù);R3表示氫原子;R4及R5相同或不同,表示氫原子或C1-C8烷基;R6表示氫原子或C1-C8烷基;A表示C1-C8亞烷基;R7表示OR8;R8表示噻吩羰基。
文檔編號(hào)A61P3/14GK102304124SQ20111031638
公開日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2006年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月14日
發(fā)明者加藤雅智, 小林幸子, 小田知子, 山本實(shí), 川島健二, 松田學(xué), 森俊之, 長(zhǎng)塚真聰, 高井美和 申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社
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