專利名稱：一種小柴胡顆粒劑及其制備方法
一種小柴胡顆粒劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種小柴胡顆粒制劑及其制備方法。背景技術(shù)：
傳統(tǒng)中醫(yī)對小柴胡湯的功效總結(jié)為小柴胡湯和解功，半夏人參甘草從；更加黃芩生姜棗，少陽為病此方宗。小柴胡湯一直作為和解劑用來治療少陽病的。少陽病的特點(diǎn)就是纏綿不愈，多見于疾病的遷延階段。這種狀況很大程度上是由于免疫系統(tǒng)的功能失調(diào)所致。事實(shí)上，小柴胡湯治療的很多疾病都與免疫失調(diào)有關(guān)。比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤、過敏性疾病以及病毒感染等等。這類疾病都可以表現(xiàn)為發(fā)熱或“寒熱往來”的特點(diǎn)。對于“寒熱往來”這一表現(xiàn)臨床應(yīng)當(dāng)活看。所謂“寒熱”，它可以是體溫表所測得的發(fā)熱，更多的卻表現(xiàn)為病人的一種主觀的自我感覺，屬于感覺過敏狀態(tài)。所謂“往來”也有特殊意義。一指有節(jié)律性，或日節(jié)律，或周節(jié)律、或月節(jié)律，這就是所謂的“休作有時(shí)”。二指沒有明顯的節(jié)律，但表現(xiàn)為時(shí)發(fā)時(shí)止，不可捉摸，比如癲癇、過敏性疾病等。小柴胡湯主治的這種“寒熱往來”，既無可汗之表證，又無可下之里證；既無附子干姜可溫之寒，也無石膏知母可清之熱?！昂疅嵬鶃怼背！叭绡憼睢?，但“如瘧狀”卻并非都是本方所主治。如桂枝麻黃各半湯也主“如瘧狀”，但確是“發(fā)熱惡寒，熱多寒少，其人不嘔”; 柴胡桂枝干姜湯也治瘧，但卻為“寒多微有熱、或但寒不熱”?！靶孛{苦滿”是小柴胡湯證的另一種表現(xiàn)?！靶孛{”提示了小柴胡湯主治的病位。肝、 膽、胰腺、肺、胸膜、乳房等疾病多表現(xiàn)為胸脅的不適。但臨床上應(yīng)該將胸脅的概念拓寬，諸如甲狀腺、胸鎖乳突肌、耳顳部等頭頸部的兩側(cè)，少腹部、腹股溝等都可以作為廣義上的胸脅，我把它稱為“柴胡帶”。“苦滿”是患者自覺的胸膈間的氣塞滿悶感和脅肋下的氣脹填滿感。也有他覺指征，如沿肋骨弓的下端向胸腔內(nèi)按壓，醫(yī)生指端有抵抗感，患者也訴說有脹痛不適感。除了自覺的脹滿外，他覺的柴胡帶的觸痛、腫塊也可以作為“苦滿”的特殊表現(xiàn)形式?！靶臒┫矅I，默默不欲飲食”是疾病累及胃腸，消化道功能受影響的結(jié)果，“煩”、 “喜”、“默默”這些詞帶有很大的感情色彩，反映了患者主觀感覺的過于敏感和情緒的相當(dāng)?shù)吐洹４俗C當(dāng)與百合病作鑒別。百合病也有“意欲食復(fù)不能食，常默默”，“如寒無寒，如熱無熱”。但其不同于此證的是“欲飲食或有美時(shí)，或有不用聞食臭時(shí)” “如有神靈者” “身形如和”?？梢姡俸喜〉木癜Y狀更為突出，而軀體癥狀則很少。從癥狀的不定性來看，很類似于今天的神經(jīng)官能癥，而小柴胡湯證卻是軀體有實(shí)在病變的。小柴胡湯之所以能治療上述疾病在于它合理科學(xué)的配伍結(jié)構(gòu)。方中柴胡甘草主治寒熱往來與胸脅苦滿，黃芩主治心煩，半夏生姜主治喜嘔，人參、甘草、大棗主治默默不欲飲食。其中柴胡和甘草是本方的核心成分，這一點(diǎn)從方后的條文加減可以看出。黃芩可去，半夏可去，人參、大棗、生姜可去，柴胡與甘草卻不去。柴胡甘草配黃芩以清熱，黃芩所主為“煩熱”，如三物黃芩湯主“四肢苦煩熱……頭不痛但煩者”，又如《傷寒論》333條“而反與黃芩徹其熱”；配半夏生姜以止嘔。配人參以助正驅(qū)邪；配姜棗以調(diào)理消化功能，即“和胃”。小柴胡湯是臨床上使用頻率非常高的一張?zhí)幏?，其運(yùn)用范圍極其廣泛。在《傷寒論》和《金匱要略》兩本書中就有20條的記載。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)代醫(yī)家用小柴胡湯治療的病種就有70余種，涉及內(nèi)、外、婦、兒五官各科。靈活運(yùn)用小柴胡湯就必須對小柴胡湯進(jìn)行相應(yīng)的化裁。上述的“寒熱往來”、“胸脅苦滿”、“心煩喜嘔”和“默默不欲飲食”是小柴胡湯的四大主證，我把它叫做“小柴胡綜合征”。這是由中國古代先賢發(fā)現(xiàn)的綜合征。它的產(chǎn)生既有外部的因素，更有內(nèi)在的體質(zhì)特異性。我把這種很容易出現(xiàn)“小柴胡綜合征”的體質(zhì)稱為 “柴胡體質(zhì)”。其特點(diǎn)是患者體型中等或偏瘦，面色微暗黃，或青黃色，或青白色，缺乏光澤。 肌肉比較堅(jiān)緊，舌質(zhì)不淡胖，舌苔正常或偏干。另外，臨床發(fā)現(xiàn)較多患者眼裂小，多為細(xì)瞇眼 (柴胡眼)?；颊咧髟V以自覺癥狀為多，對氣溫變化反應(yīng)敏感，情緒波動(dòng)較大，食欲易受情緒的影響。女性月經(jīng)周期不準(zhǔn)，經(jīng)前多見胸悶乳房脹痛結(jié)塊等。在日本，小柴胡湯和小建中湯也常常作為改善體質(zhì)的藥物來使用?？磥硇〔窈鷾氖褂弥塾凇白C”，而非“病”；在“病”和“人”之間，更注重于特定體質(zhì)的“人”。柴胡體質(zhì)對于正確地使用小柴胡湯有相當(dāng)重要的指導(dǎo)意義。目前，小柴胡湯在很多人眼中僅僅是作為感冒發(fā)熱藥和肝炎藥來使用的，就連成藥小柴胡沖劑的說明書也是這樣寫的。他們的著眼點(diǎn)都是抗病毒。這種認(rèn)識無疑限制了小柴胡湯的使用范圍。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)愛滋病人服用小柴胡湯三個(gè)月以后，T淋巴細(xì)胞開始增加，說明小柴胡湯預(yù)防愛滋病有效。藥理試驗(yàn)也證明小柴胡湯有提高機(jī)體免疫功能的作用。 其實(shí)，病毒侵犯人體之所以對人造成傷害，大部分還是通過破壞機(jī)體的免疫系統(tǒng)起作用的。諸如曾經(jīng)肆虐全球的“SARS”，就是侵犯了免疫系統(tǒng)。其病變在肺，表現(xiàn)為高熱、呼吸窘迫等，與本方證的發(fā)熱、胸脅苦滿的表現(xiàn)很相似，想必可以在本方的基礎(chǔ)上化裁。另外， “SARS”具有極強(qiáng)的傳染性和流行性，小柴胡湯也同樣可以治療此類疾病。如《蘇沈良方》記載“元祐二年(1087)，時(shí)行無少長皆咳，本方(即小柴胡湯)去人參、大棗、生姜，加五味、 干姜各半兩，服此皆愈”。當(dāng)我們把小柴胡湯作為免疫調(diào)節(jié)劑來看待，那么這張千古良方在今天的臨床運(yùn)用中將會(huì)有更為廣闊的前景，很有進(jìn)一步從準(zhǔn)備工藝和藥理應(yīng)用進(jìn)行深入研究的必要。近幾十年來，中草藥的生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)了一定程度的機(jī)械化和和自動(dòng)化。傳統(tǒng)中藥往往被認(rèn)為有效成分含量低、雜質(zhì)多、質(zhì)量不穩(wěn)定，因此用藥多建立在經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，不能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)接軌。為解決這個(gè)問題，中藥必須走提取和純化的道路。中藥的提取包括浸出、澄清、 過濾和蒸發(fā)等許多的單元操作。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的小柴胡顆粒制劑及其制備方法。本發(fā)明的基礎(chǔ)處方來源于小柴胡湯。本發(fā)明的小柴胡顆粒制劑，柴胡150重量份，半夏、黃芩、人參、大棗、甘草、生姜各 56重量份，其制備方法為①將柴胡加水煎煮2-3次，每次1-3小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成在60_65°C 條件下測相對密度為1. 10-1.20的清膏，冷卻，加乙醇使含醇量達(dá)55-70%，攪拌，靜置，濾過，得濾渣和濾液A ；②濾渣用50-90%的乙醇洗滌2-3次，合并洗液與濾液A，回收乙醇并濃縮成在 40°C條件下側(cè)相對密度為1. 30-1. 35的稠膏A ；③黃芩、人參、大棗、甘草分別用體積百分比為50-95%乙醇溶液浸漬10-25小時(shí)， 濾過，濾液回收乙醇，濃縮成稠膏B ；④將半夏、生姜加水煎煮2-3次，每次1-3小時(shí)，合并煎液，靜置，濾過，濾液與稠膏 A、B混合均勻，進(jìn)一步濃縮成得相對密度為1. 10-1. 35的稠膏；⑤將所得稠膏加入常規(guī)使用的輔料上流化床進(jìn)行造粒，即得本發(fā)明所述的顆粒劑。所述的步驟①是將柴胡加水煎煮3次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成在 60-65°C條件下測相對密度為1. 15-1. 18的清膏。所述的步驟①的加水量分別為第一次12倍藥材量，第二次10倍藥材量，第三次 8倍藥材量。所述的步驟①加乙醇使含醇量達(dá)60%。所述的步驟②濾渣用60%的乙醇洗滌3次，合并洗液與濾液A，回收乙醇并濃縮成在40°C條件下側(cè)相對密度為1. 30-1. 32的稠膏。所述步驟⑤流化床制粒過程中，流化床沸騰造粒的優(yōu)選技術(shù)參數(shù)為噴霧壓力 0. 15-0. 45兆帕；物料溫度50-650C ；進(jìn)風(fēng)溫度68_100°C ；出風(fēng)溫度35-65°C ；優(yōu)選，噴霧壓力0. 15-0. 45兆帕；物料溫度55-600C ；進(jìn)風(fēng)溫度80_100°C ；出風(fēng)溫度60-650C0本發(fā)明專利的工藝研究包括1.將柴胡單獨(dú)進(jìn)行提取，從而促成組方中君藥達(dá)到最大限度的技術(shù)效果；隨后將黃芩、人參、大棗、甘草分別進(jìn)行醇提，而打破了原有制劑工藝中的水提取，并適當(dāng)延長提取的時(shí)間，使得黃芪、人參等原料藥中的有效成分更好的析出，從而達(dá)到更好的藥效；而對于半夏和生姜?jiǎng)t采取了水煮提取的工藝技術(shù)手段，進(jìn)一步達(dá)到中和半夏的自身毒性，使得二者能夠更好的達(dá)到配伍之意義。2.濃縮工藝研究濃縮方法選擇，為了便于生產(chǎn)操作控制和避免有效成分損失， 水提藥液濃縮，濃縮的相對密度為1. 10-1. 35。3.制粒工藝研究在制粒時(shí)，發(fā)現(xiàn)水提取后過濾，再置流化床內(nèi)沸騰制粒。擬定的工藝路線既縮短了生產(chǎn)工藝，又減少了輔料用量，利于成型。制粒方法考察制粒方法曾采用濕法制粒，選用不同濃度的乙醇和PVP制粒，因浸膏易粘結(jié)軟化，操作困難，故放棄此種方法。后采用流化床內(nèi)沸騰干燥方法，為了混合均勻， 將水提液合并后，加適量的輔料，混勻，在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得。沸騰造粒主要技術(shù)參數(shù)的考察對沸騰造粒主要技術(shù)參數(shù)進(jìn)行了篩選，具體結(jié)果見表1。表1沸騰造粒主要技術(shù)參數(shù)考察噴霧壓力 (兆帕)蒸汽壓力 (兆帕)物料溫度(°c)進(jìn)風(fēng)溫度(V)出風(fēng)溫度 (°C)制粒情況0. 150.550-4568-5835-30顆粒不均勻，易粘結(jié),0. 150.560-5580-10060-65顆粒均勻，易制粒0. 150.555-5078 - 6840-35顆粒均勻，制粒時(shí)間長0. 150.565-6098-8850-45顆粒均勻，制粒時(shí)間長0. 250.550-4568 - 5835-30顆粒不均勻，易粘結(jié)0. 250.555-5080-10060-65顆粒均勻，易制粒0. 250.565-6078-6840-35顆粒均勻，制粒時(shí)間長0. 250.565-6098-8850-45顆粒均勻，制粒時(shí)間長0. 450.550-4568-5835-30顆粒不均勻，易粘結(jié)0. 450.560-5580-10060-65顆粒均勻，易制粒0. 450.555-5078-6840-35顆粒均勻，制粒時(shí)間長0. 450.565-6098-8850-45顆粒均勻，制粒時(shí)間長由上表可知流化床沸騰造粒的主要技術(shù)參數(shù)為噴霧壓力0. 15-0. 45兆帕；物料溫度50-65°C ；進(jìn)風(fēng)溫度68-100°C ；出風(fēng)溫度:35_65°C。此段內(nèi)容與新舊工藝均不吻合，建議刪除重寫。綜上所述，中藥提取分離工藝發(fā)展的滯后成為傳統(tǒng)中醫(yī)藥發(fā)展和生存的瓶頸，必須對原有工藝進(jìn)行優(yōu)化、革新和強(qiáng)化。高效分離技術(shù)將為此提供有力的保證，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥學(xué)科與化學(xué)工程的交叉，將有利于實(shí)現(xiàn)中藥生產(chǎn)裝備的現(xiàn)代化。將化學(xué)工程的概念、理論引人中藥提取分離過程。利用已有的研究成果，結(jié)合中藥生產(chǎn)的具體情況，從基本影響因素的研究人手，對工藝流程、生產(chǎn)設(shè)備、操作條件作全面改造和細(xì)致摸索，給出了可行的方案。為了回歸傳統(tǒng)醫(yī)藥治療疾病的精髓，本發(fā)明提出了將小柴胡顆粒經(jīng)典方按照“遵古”的指導(dǎo)思想，君藥用水提取有效成分、醇沉雜質(zhì)。其他藥材結(jié)合現(xiàn)代的提取濃縮、制粒工藝，總結(jié)出了與小柴胡顆粒制劑最為匹配的制劑工藝參數(shù)。最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經(jīng)驗(yàn)積累，而又能適應(yīng)現(xiàn)代社會(huì)快節(jié)奏的制劑形式。小柴胡顆粒的新工藝指標(biāo)成分黃芩苷的含量按2010版藥典檢測，達(dá)到30mg/袋左右，藥品質(zhì)量和療效大大提高。
具體實(shí)施方式下面實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例1柴胡150g，半夏、黃芩、人參、大棗、甘草、生姜各56g，其制備方法為
①將柴胡加水煎煮3次，第一次12倍藥材量，第二次10倍藥材量，第三次8倍藥材量，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成在60-65°C條件下測相對密度為1. 15-1. 18 的清膏，冷卻，加乙醇使含醇量達(dá)60%，攪拌，靜置，濾過，得濾渣和濾液A ；②濾渣用60%的乙醇洗滌3次，合并洗液與濾液A，回收乙醇并濃縮成在40°C條件下側(cè)相對密度為1. 30-1. 32的稠膏A ；③黃芩、人參、大棗、甘草分別用體積百分比為50-95%乙醇溶液浸漬10-25小時(shí)， 濾過，濾液回收乙醇，濃縮成稠膏B ；④將半夏、生姜加水煎煮2-3次，每次1-3小時(shí)，合并煎液，靜置，濾過，濾液與稠膏 A、B混合均勻，進(jìn)一步濃縮成得相對密度為1. 10-1. 35的稠膏；⑤將所得稠膏加入常規(guī)使用的輔料上流化床進(jìn)行沸騰造粒，即得本發(fā)明所述的顆粒劑。所述步驟⑤流化床制粒過程中，流化床沸騰造粒的優(yōu)選技術(shù)參數(shù)為噴霧壓力 0. 15-0. 45兆帕；物料溫度50-650C ；進(jìn)風(fēng)溫度68_100°C ；出風(fēng)溫度35-65°C ；優(yōu)選，噴霧壓力0. 15-0. 45兆帕；物料溫度55-600C ；進(jìn)風(fēng)溫度80_100°C ；出風(fēng)溫度60-650C0實(shí)驗(yàn)例1-本發(fā)明的臨床應(yīng)用1資料與方法1. 1病例選擇57例均按1995年全國第五次傳染病寄生蟲學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均診斷為慢性乙型肝炎輕度。治療組56例中，男35例，女22例，年齡19-40歲，病程 1-4. 5年，平均3. 5年。對照組33例，男21例，女12例，年齡21-40歲，病程1-4. 6年，平均 3. 5 年。所有病人血清乙肝病毒標(biāo)志物HBsAg、HBeAg、HBV-DNA均為陽性。ALT、AST反復(fù)升高2-4倍兩組病人在性別、年齡、病程、病情等方面比較，差異無顯著性(P > 0. 05)，有可比性。1. 2治療方法治療組所有病例內(nèi)服本發(fā)明小柴胡顆粒劑(實(shí)施例1)，每日1劑，分2次內(nèi)服，8 周為1療程。
對照組患者應(yīng)用藥典中記載的小柴胡顆粒制劑，用法同治療組。1. 3觀察方法治療前后檢查患者肝功能(AST、ALT)，血清乙肝病毒標(biāo)志物，包括 HBsAg, HBeAg (ELIAS 法)及 HBV-DNA (PCR 法)。2 結(jié)果2. 1兩組患者治療前后肝功能變化情況，見表2。表2兩組患者治療前后肝功能變化情況
組別ηHBsAg轉(zhuǎn)陰HBeAg轉(zhuǎn)陰HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰η%η%η%治療組57914.7*3254.1*3054.2*對照組3369.81032.21344.1
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注與對照組治療后比較，*P< 0.053 結(jié)論本發(fā)明所記載的制備工藝所得的小柴胡顆粒明顯比《中國藥典》中記載的原有的小柴胡顆粒劑治療效果更佳，療效較為滿意。
權(quán)利要求
1.一種小柴胡顆粒制劑，其特征在于由柴胡150重量份，半夏、黃芩、人參、大棗、甘草、生姜各56重量份制成，其制備方法為①將柴胡加水煎煮2-3次，每次1-3小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成在60-65°C條件下測相對密度為1. 10-1. 20的清膏，冷卻，加乙醇使含醇量達(dá)55-70%，攪拌，靜置，濾過，得濾渣和濾液A ；②濾渣用50-90%的乙醇洗滌2-3次，合并洗液與濾液A，回收乙醇并濃縮成在40°C條件下側(cè)相對密度為1. 30-1. 35的稠膏A ；③黃芩、人參、大棗、甘草分別用體積百分比為50-95%乙醇溶液浸漬10-25小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成稠膏B;④將半夏、生姜加水煎煮2-3次，每次1-3小時(shí)，合并煎液，靜置，濾過，濾液與稠膏A、B 混合均勻，進(jìn)一步濃縮成得相對密度為1. 10-1. 35的稠膏；⑤將所得稠膏加入常規(guī)使用的輔料上流化床進(jìn)行造粒，即得本發(fā)明所述的顆粒劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小柴胡顆粒制劑，其特征在于所述的步驟①是將柴胡加水煎煮3次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成在60-65°C條件下測相對密度為 1. 15-1. 18 的清膏。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小柴胡顆粒制劑，其特征在于所述的步驟①的加水量分別為第一次12倍藥材量，第二次10倍藥材量，第三次8倍藥材量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小柴胡顆粒制劑，其特征在于所述的步驟①加乙醇使含醇量達(dá) 60%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小柴胡顆粒制劑，其特征在于所述的步驟②濾渣用60%的乙醇洗滌3次，合并洗液與濾液A，回收乙醇并濃縮成在40°C條件下側(cè)相對密度為1. 30-1. 32的稠膏。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小柴胡顆粒制劑，其特征在于所述步驟⑤流化床制粒過程中，流化床沸騰造粒的優(yōu)選技術(shù)參數(shù)為噴霧壓力0. 15-0. 45兆帕；物料溫度50-65°C;進(jìn)風(fēng)溫度68-100°C ；出風(fēng)溫度35-650C ；優(yōu)選，噴霧壓力0. 15-0. 45兆帕；物料溫度55-60°C ；進(jìn)風(fēng)溫度80-100°C ；出風(fēng)溫度60-65°C。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新的小柴胡顆粒制劑及其制備方法。本發(fā)明的基礎(chǔ)處方來源于小柴胡湯。在原有小柴胡湯以及小柴胡顆粒制劑的制備工藝的基礎(chǔ)之上，對于相關(guān)工藝技術(shù)進(jìn)行了調(diào)整和改進(jìn)，從而使得到的新的小柴胡顆粒制劑治療效果顯著提高。
文檔編號A61K9/16GK102349993SQ20111031509
公開日2012年2月15日 申請日期2011年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月18日
發(fā)明者李翼鵬, 汪宗仁 申請人:廣州白云山光華制藥股份有限公司