專利名稱：一種高效的dpp-iv抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種以脲嘧啶為母核的化合物或其鹽、其制備方法、組合物以及這類化合物作為二肽基肽酶(DPP-1V)抑制劑在預(yù)防或治療受益于DPP-1V抑制的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
糖尿病是由于胰島素的絕對(duì)或相對(duì)不足造成血糖升高，從而引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥，最終導(dǎo)致病人的致殘或致死。臨床上將糖尿病分為I型與II型。I型糖尿病是由于胰島β-細(xì)胞被破壞，缺乏胰島素分泌，從而引發(fā)血糖升高，這類患者只能依賴于外源性胰島素；II型糖尿病是由于胰島素分泌相對(duì)不足或胰島素作用環(huán)節(jié)不健全引發(fā)高血糖，它的發(fā)病率約占所有糖尿病患者人數(shù)的90%以上。目前的藥物研究主要是針對(duì)于II型糖尿病展開的。傳統(tǒng)的降糖藥物種類繁多，主要分為胰島素增敏劑(如雙胍類，噻唑烷二酮類等)和胰島素促分泌劑(如磺酰脲類和非磺酰類藥物)，等等。但這些藥物并不能阻止糖尿病的惡化，而且存在著體重增加，低血糖等毒副作用以及藥效最終喪失的問題。因而，開發(fā)新型的抗糖尿病藥物， 克服以上諸多不足，阻止甚至逆轉(zhuǎn)病情惡化是迫在眉睫的任務(wù)。二肽基肽酶(DPP-1V)是一種廣泛分布于人體內(nèi)的糖蛋白，其功能類似于絲氨酸蛋白酶，通過對(duì)多肽的剪切使其失活，從而達(dá)到調(diào)節(jié)生理功能的作用。DPP-1V對(duì)底物的剪切部位恒定，均為其N端倒數(shù)第二位的脯氨酸或丙氨酸。胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)是一種內(nèi)源性的激素，隨著餐后血糖的升高，由小腸中的L細(xì)胞分泌產(chǎn)生，進(jìn)而刺激胰島素的分泌。因此，GLP-1的分泌與血糖的攝入量密切相關(guān)?；贕LP-1的治療方案可以有效地控制血糖而不增加體重，不會(huì)產(chǎn)生低血糖等不良反應(yīng)。但是GLP-1作為DPP-1V的底物，半衰期很短，分泌后1-2分鐘之內(nèi)就會(huì)被DPP-1V迅速剪切、失活。因此基于GLP-1的作用機(jī)制可以采用兩種新藥開發(fā)的策略開發(fā)DPP-1V耐受的GLP-1類似物和開發(fā)DPP-1V抑制劑。本發(fā)明人根據(jù)這一思路，發(fā)現(xiàn)脲嘧啶類化合物是一種有效的DPP-1V抑制劑，能夠有效降低血糖，同時(shí)不引起體重增加和低血糖等風(fēng)險(xiǎn)，并基于此完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面提供一種式I的化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物或其可藥用鹽，
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，R1選自取代或未取代的芳基或雜芳基，取代基選自燒基、燒氧基、齒素、氛基、氣基、輕基、硝基或擬基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R2選自氫、烷基或烷氧基。
4.權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R1選自取代或未取代的芳基或雜芳基，取代基選自燒基、燒氧基或齒素，R2選自氫*。
5.權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中,R1選自取代或未取代的苯基、喹唑啉基、苯并咪唑基、喹啉基、嘧啶基、吲哚基、喹喔啉基、異喹啉或氮雜菲。
6.權(quán)利要求5所述的化合物或其可藥用鹽，其中，例如Rl選自苯基、4-甲基喹唑啉-2基、苯并咪唑-2-基、喹啉-2-基、6-溴喹啉-2-基、6-氯喹啉-2-基、6-氟喹啉-2-基、6-甲基喹啉-2-基、7-氯喹啉-2-基、7-氟喹啉-2-基、6-甲氧基喹啉-2-基、4-氯喹啉-2-基、3-甲基喹喔啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-3-基、嘧啶-2-基、吲哚-3-基、喹喔啉-2-基、異喹啉-1-基或1-氮雜菲-2-基。
7.權(quán)利要求6中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，選自下列化合物或其鹽
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽在制備治療或預(yù)防受益于DPP-1V抑制的疾病的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求8所述的受益于DPP-1V抑制的疾病選自II型糖尿病、糖尿病性脂血異常、葡萄糖耐量減低(IGT)癥、禁食血漿葡萄糖減低(IFG)癥、代謝性酸中毒、酮癥、食欲調(diào)節(jié)、肥胖癥、各種癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)病癥、免疫系統(tǒng)病癥等，優(yōu)選地包括II型糖尿病和肥胖癥。
10.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽和一種或幾種藥學(xué)上可接受的輔料。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種高效的DPP-IV抑制劑，具體地涉及一種以脲嘧啶為母核的化合物或其鹽、其制備方法、組合物以及這類化合物作為二肽基肽酶(DPP-IV)抑制劑在預(yù)防或治療受益于DPP-IV抑制的疾病中的用途。本發(fā)明化合物對(duì)DPP-IV具有非常好的選擇性抑制作用，心臟毒性也非常低，是非常有前景的DPP-IV抑制劑類藥物。
文檔編號(hào)A61K31/513GK103044391SQ20111030975
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2011年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月13日
發(fā)明者胡文輝, 曾麗麗, 曾少高, 劉飛, 徐宏江 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院, 江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司