專利名稱：(z)-1-(1-取代芐基-5-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羥基-2-丙烯-1-酮化 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(Z)-l-(l-取代芐基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羥基-2-丙烯-1-酮化合物、制備方法及其作為HIV整合酶抑制劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
艾滋病屬于逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的HIV-1(人類免疫缺陷性病毒-I型)所引起的 AIDS (獲得性免疫缺陷綜合癥，艾滋病)的病毒，是一種逐步摧毀人體免疫系統(tǒng)并嚴(yán)重威脅人類健康和生存的重大傳染性疾病。自1981年首次發(fā)現(xiàn)以來，在世界范圍內(nèi)迅速蔓延，截至2009年底，全球存活的HIV-I感染人數(shù)共有3340萬，2009年新增感染人數(shù)為270萬，死亡200萬，累計(jì)全球HIV/AIDS約7000萬人。HIV-I以⑶4陽性細(xì)胞群為目標(biāo)，破壞這些免疫活性細(xì)胞，導(dǎo)致免疫缺陷。因此，根除體內(nèi)HIV-I或抑制其復(fù)制的藥物可以有效地治療或預(yù)防AIDS。目前FDA批準(zhǔn)的治療艾滋病的藥物主要有以下幾種類型核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制齊[J (nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制齊Ll (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、蛋白 Sl 才屯齊Ll (protease inhibitors)、融合抑制劑(fusion inhibitors)、輔助受體抑制劑(co-receptor inhibitors)以及整合酶抑制劑(integrase inhibitors)，這些藥品的使用能有效的延長艾滋病患者的生命。整合酶是抗HIV研究中非常有意義的靶標(biāo)之一，其在生命循環(huán)中的基本作用表明，病毒依賴整合來保持其有效的復(fù)制和感染狀態(tài)。近年來，人們給予整合酶極大的關(guān)注。 首先，人體中沒有發(fā)現(xiàn)整合酶同源蛋白，高選擇性的整合酶抑制劑對人體應(yīng)該幾乎沒有副作用。其次，由于作用靶點(diǎn)不一樣，整合酶抑制劑不受目前因化療所產(chǎn)生的耐藥性的影響。 盡管核苷酸類、肽類、咖啡酰基衍生物類、天然提取物類、Mg2+螯合物類、苯乙烯喹啉類等被報(bào)道具有抑制整合酶的作用，但是只有部分含二酮酸結(jié)構(gòu)的化合物在體外抑酶活性測試及動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出較好的選擇性和抑制活性。由二酮酸結(jié)構(gòu)與IN的D64和D116之間的Mg2+相互作用介導(dǎo)，二酮酸類化合物與“D，D-3-E”部分結(jié)合形成復(fù)合物封閉該區(qū)域，雖然其結(jié)合不能改變IN對3' -ρ的催化，但使1，3_ 二羰基與D64和E152之間的第二個(gè)Mg2+ 結(jié)合，該Mg2+是ST的反應(yīng)位點(diǎn)，這使得二酮酸類化合物可選擇性抑制ST過程。S-1360是第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的整合酶抑制劑，該化合物于2002年進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)，臨床資料表明，在體內(nèi)代謝經(jīng)非細(xì)胞色素P450途徑進(jìn)行，易被人體肝中的羰基還原酶還原，其結(jié)構(gòu)中與三氮唑相連的烯醇易被還原，這種代謝不穩(wěn)定性可能是其于 2003年被終止臨床研究的原因。鑒于上述結(jié)果，在保留1，3_ 二酮的結(jié)構(gòu)上，利用生物電子等排原理，用三唑環(huán)取代化合物S-1360中的呋喃環(huán)，同時(shí)在三唑環(huán)原位引入含有若干羥基取代的苯環(huán)，以期得到具有生物活性的(Z)-1-(1-取代芐基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羥基-2-丙烯-1-酮化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供(Z)-l-(l-取代芐基-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羥基-2-丙烯-1-酮化合物、制備方法及其作為HIV整合酶抑制劑的應(yīng)用。本發(fā)明提供了式(I)表示的(Z)-1-(1-取代芐基-5-甲基-1H_1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羥基-2-丙烯-1-酮化合物，
權(quán)利要求
1.由下述通式(I)表示的(Z)-l-(l-取代芐基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羥基-2-丙烯-1-酮化合物，
2.權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟 (a)將單氟代溴化芐和疊氮化鈉的水溶液在丙酮溶液中反應(yīng)，單氟代溴化芐和疊氮化鈉物質(zhì)的量比為1 2 8，室溫?cái)嚢?小時(shí)，得到式(II)表示的氟代芐基疊氮，
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于步驟(a)中單氟代溴化芐和疊氮化鈉物質(zhì)的量比為1 2 4。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于步驟(b)中式(II)化合物、乙酰丙酮和碳酸鉀物質(zhì)的量比為1 1 4 2 6。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于步驟(c)中式(III)化合物、氫化鈉和取代苯甲酸甲酯物質(zhì)的量比為1 2 4 1.5 3。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于步驟(d)中式(IV)化合物和三溴化硼物質(zhì)的量比為1 3 6。
7.要求1所述的化合物在制備HIV-I整合酶抑制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及(Z)-1-(1-取代芐基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羥基-2-丙烯-1-酮化合物及其制備方法和應(yīng)用。該化合物由通式(I)表示，其中，R1表示-F，R2表示-H，或R1表示-H，R2表示-F；R3，R4，R5表示-0H或-H。本發(fā)明化合物的制備方法是以單氟代溴化芐為原料合成氟代芐基疊氮，再與乙酰丙酮反應(yīng)，得到1-(1-氟代芐基)-4-乙?；?5-甲基)-1H-1，2，3-三唑，再和取代苯甲酸甲酯發(fā)生縮合反應(yīng)，得到具有二羧酸結(jié)構(gòu)的化合物，最后經(jīng)三溴化硼脫掉甲基，得到本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物對HIV-1整合酶具有抑制作用。
文檔編號(hào)A61P31/18GK102503900SQ20111030207
公開日2012年6月20日 申請日期2011年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月30日
發(fā)明者何獻(xiàn)卓, 張素蕾, 曾程初, 羅再剛, 胡利明, 胡杰 申請人:北京工業(yè)大學(xué)