專利名稱：一種可控血管化人工骨移植物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，具體涉及一種“軟組織窗”式可控血管化人工骨移植物，主要用于控制人工骨移植物修復(fù)骨缺損時(shí)血管化的程度，保證人工骨移植物活性，促進(jìn)骨缺損修復(fù)效果。
背景技術(shù)：
骨缺損是骨科臨床中的常見疾病，目前臨床上主要采用骨移植術(shù)治療骨缺損，促進(jìn)骨折愈合。采用自體骨移植修復(fù)骨缺損，至今仍是骨移植的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但是，自體骨的骨量有限，且取骨手術(shù)增加了患者的創(chuàng)傷和痛苦、延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間，存在供區(qū)感染、出血、疼痛等并發(fā)癥。同種異體骨、異種骨等骨移植替代物雖能避免二次手術(shù)，但骨修復(fù)效果欠佳，且存在免疫排斥及傳染疾病的風(fēng)險(xiǎn)。組織工程概念的提出和骨組織工程技術(shù)的發(fā)展為骨缺損的臨床治療提供了一種新選擇。利用組織工程技術(shù)構(gòu)建骨組織的基本方法，是將成骨性種子細(xì)胞與各種支架材料組成人工骨移植物修復(fù)骨缺損。它的成骨性能與自體骨接近，兼具骨傳導(dǎo)性、骨誘導(dǎo)性和骨生成性，同時(shí)不受骨量的限制，無(wú)供區(qū)并發(fā)癥和免疫排斥反應(yīng)及傳播疾病的危險(xiǎn)，是一種非常理想的骨移植物。然而，盡管在實(shí)驗(yàn)室中已能達(dá)到滿意的人工骨構(gòu)建效果，但在體外成活良好的人工骨移植物植入體內(nèi)后無(wú)法及時(shí)獲得充分的營(yíng)養(yǎng)支持，細(xì)胞大量死亡，難以發(fā)揮成骨活性，因此迄今為止仍未在臨床實(shí)際中得到普遍應(yīng)用，其主要原因在于(1)骨移植物血管化不足良好的血管長(zhǎng)入能夠保證移植細(xì)胞足夠的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)， 及時(shí)清除細(xì)胞代謝產(chǎn)物，為細(xì)胞提供良好的新陳代謝環(huán)境。若植入的骨替代物在體內(nèi)血管化程度不足，無(wú)法為支架內(nèi)部提供充足的血供，會(huì)導(dǎo)致支架內(nèi)的骨種子細(xì)胞因缺乏養(yǎng)分而迅速死亡，嚴(yán)重降低了人工骨的骨誘導(dǎo)性和骨生成性。(2)骨移植物局部過(guò)度血管化有研究表明，移植物植入體內(nèi)后在移植物與宿主組織界面(尤其是軟組織界面)局部存在過(guò)度血管化導(dǎo)致的炎癥及纖維化問(wèn)題。由于所形成的纖維結(jié)締組織生長(zhǎng)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于新生骨長(zhǎng)入速度，在移植物表面形成纖維化阻隔，導(dǎo)致新生血管難以長(zhǎng)入人工骨移植物內(nèi)部，移植細(xì)胞因營(yíng)養(yǎng)缺乏死亡，使修復(fù)歸于失敗。因此，如何實(shí)現(xiàn)人工骨替代物體內(nèi)移植后血管化的可控性，既能夠保證移植物整體快速、充分血管化的同時(shí)，又可以避免局部過(guò)度血管纖維化，成為其臨床應(yīng)用亟需解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷或不足，本發(fā)明的目的在于，構(gòu)建一種可控血管化人工骨移植物，以實(shí)現(xiàn)移植后的可控血管化，有效提高臨床療效，為移植細(xì)胞提供良好的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)及新陳代謝環(huán)境，同時(shí)避免移植物局部過(guò)度血管纖維化，促進(jìn)人工骨移植后的成骨活性，促進(jìn)組織工程化人工骨移植物的廣泛臨床應(yīng)用。為實(shí)現(xiàn)上述任務(wù)，本發(fā)明采取如下的技術(shù)解決方案
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一種可控血管化人工骨移植物，其特征在于，該可控血管化人工骨移植物由軟組織窗、軟組織窗錨座和細(xì)胞-支架復(fù)合體相互配合成為一體，其中，軟組織窗和軟組織窗錨座的材質(zhì)為醫(yī)用可吸收材料，細(xì)胞-支架復(fù)合體的材質(zhì)為醫(yī)用合金；所述的軟組織窗的形狀是圓形薄片，圓形薄片中央帶有圓形可調(diào)通孔；所述的軟組織窗錨座的形狀是環(huán)形套筒，軟組織窗鑲嵌于軟組織窗錨座上；所述的細(xì)胞-支架復(fù)合體為多孔圓柱狀，細(xì)胞-支架復(fù)合體內(nèi)有均勻分布的成骨細(xì)胞，細(xì)胞密度為4X 104/mm2，細(xì)胞-支架復(fù)合體和軟組織窗錨座套接在一起，且細(xì)胞-支架復(fù)合體和軟組織窗之間形成間隙。本發(fā)明的可控血管化人工骨移植物，其創(chuàng)新點(diǎn)在于1、可直接移植入骨缺損部位進(jìn)行缺損修復(fù)，通過(guò)調(diào)整軟組織窗孔徑的大小，控制人工骨移植物與宿主軟組織的接觸面積，保證適量的軟組織長(zhǎng)入，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)移植物血管化的可控性，利于實(shí)現(xiàn)移植物整體快速、充分血管化。2、軟組織窗的設(shè)置避免了細(xì)胞-支架復(fù)合體大面積接觸軟組織，控制支架表面的血管化進(jìn)程，從而防止移植物局部過(guò)度血管纖維化，保障及促進(jìn)人工骨移植后的成骨活性。3、細(xì)胞-支架復(fù)合體的支架為鈦合金(材質(zhì)為Ti-6A1_4V)，采用電子束熔化成形 (EBM)技術(shù)制造，具有可控的內(nèi)部交聯(lián)多孔結(jié)構(gòu)和良好的生物活性，利于新生血管的長(zhǎng)入及支架內(nèi)新生血管網(wǎng)的形成；采用灌注式生物反應(yīng)器及動(dòng)態(tài)細(xì)胞接種-培養(yǎng)技術(shù)復(fù)合成骨細(xì)胞，細(xì)胞密度達(dá)到4X104/mm2，細(xì)胞在支架內(nèi)均勻分布，利于新生骨形成及骨缺損修復(fù)。4、軟組織窗錨座及軟組織窗均為醫(yī)用可吸收材料制造，在體內(nèi)無(wú)毒副作用而且生物相容性好，植入體內(nèi)后可緩慢降解吸收，避免二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。


圖1是本發(fā)明的可控血管化人工骨移植物結(jié)構(gòu)示意圖；圖2是本發(fā)明的可控血管化人工骨移植物剖面結(jié)構(gòu)示意圖；圖3是本發(fā)明的可控血管化人工骨移植物制備過(guò)程示意圖；其中，(a)表示將軟組織窗裝配于軟組織窗錨座上，(b)表示將軟組織窗錨座壓配于細(xì)胞-支架復(fù)合體上，(C)表示將細(xì)胞-支架復(fù)合體植入骨缺損中。下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式參照附圖1-3所示，本實(shí)施例給出一種可控血管化人工骨移植物，由軟組織窗1、 軟組織窗錨座2和細(xì)胞-支架復(fù)合體3相互配合成為一體。軟組織窗1的材質(zhì)為醫(yī)用可吸收材料，本實(shí)施例選用聚己內(nèi)酯，體內(nèi)降解周期為 1-2年，采用快速成型技術(shù)制造，制成直徑為D1、厚度為Hl的圓形薄片，中央帶有圓形可調(diào)性通孔D2，通孔D2的孔徑可調(diào)范圍為2mm-10mm，通過(guò)調(diào)整軟組織窗1孔徑的大小，控制人工骨移植物與宿主軟組織接觸面積，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)移植物血管化的可控性。軟組織窗錨座2的材質(zhì)為醫(yī)用可吸收材料，本實(shí)施例也選用聚己內(nèi)酯，采用快速成型技術(shù)制造，制成直徑為D3，厚度為D4，高度為H2的環(huán)形套筒，供安裝(鑲嵌)軟組織窗 1使用。
細(xì)胞-支架復(fù)合體3的材質(zhì)為醫(yī)用合金，本實(shí)施例選用鈦合金(材質(zhì)為 Ti-6A1-4V)，采用電子束熔化成形(EBM)技術(shù)制造，制成多孔圓柱狀，孔形態(tài)為模擬C60原子空間陣型的立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、孔徑1000 μ m、孔隙率70%、孔間連接率100%。高度為H3、直徑為D5。采用灌注式生物反應(yīng)器及細(xì)胞動(dòng)態(tài)接種-培養(yǎng)技術(shù)在支架內(nèi)復(fù)合活性成骨細(xì)胞， 達(dá)到4X IO4細(xì)胞/表面積的細(xì)胞承載率。采用灌注式生物反應(yīng)器及動(dòng)態(tài)細(xì)胞接種_培養(yǎng)技術(shù)，在細(xì)胞_支架復(fù)合體3上復(fù)合成骨細(xì)胞，細(xì)胞密度達(dá)到4X104/mm2，細(xì)胞在細(xì)胞-支架復(fù)合體3內(nèi)均勻分布。將上述軟組織窗錨座2壓配于細(xì)胞-支架復(fù)合體3上，軟組織窗錨座2與細(xì)胞-支架復(fù)合體3重合部分的高度為H4，使細(xì)胞-支架復(fù)合體3和軟組織窗1之間形成間隙，供新生血管網(wǎng)絡(luò)及軟組織長(zhǎng)入，為移植細(xì)胞生長(zhǎng)及新生骨組織形成提供良好的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)及新陳代謝環(huán)境。本發(fā)明的操作如圖3所示首先按照骨缺損4的實(shí)際狀態(tài)，選擇適合孔直徑的軟組織窗1，并將其鑲嵌于軟組織窗錨座2上(圖3中的a步驟)，再將安裝有組織窗1的軟組織窗錨座2壓配于細(xì)胞-支架復(fù)合體3 (圖3中的b步驟)頂端，組裝完成后，將制成的可控血管化人工骨移植物放置于骨缺損4處(圖3中的c步驟)進(jìn)行修復(fù)。需要說(shuō)明的是，上述實(shí)施例中，細(xì)胞-支架復(fù)合體3也可以選用任何醫(yī)用材料，不限于鈦合金。軟組織窗1和軟組織窗錨座2的也可以選用任何醫(yī)用可吸收材料，也不限于采用聚己內(nèi)酯，凡是采用本發(fā)明的結(jié)構(gòu)，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種可控血管化人工骨移植物，其特征在于，該可控血管化人工骨移植物由軟組織窗(1)、軟組織窗錨座( 和細(xì)胞-支架復(fù)合體C3)相互配合成為一體，其中，軟組織窗(1) 和軟組織窗錨座O)的材質(zhì)為醫(yī)用可吸收材料，細(xì)胞-支架復(fù)合體C3)的材質(zhì)為醫(yī)用合金； 所述的軟組織窗(1)的形狀是圓形薄片，圓形薄片中央帶有圓形可調(diào)通孔；所述的軟組織窗錨座( 的形狀是環(huán)形套筒，軟組織窗(1)鑲嵌于軟組織窗錨座( 上；所述的細(xì)胞-支架復(fù)合體C3)為多孔圓柱狀，細(xì)胞-支架復(fù)合體(3)內(nèi)有均勻分布的成骨細(xì)胞，細(xì)胞密度為 4X104/mm2，細(xì)胞-支架復(fù)合體(3)和軟組織窗錨座(2)套接在一起，且細(xì)胞-支架復(fù)合體 (3)和軟組織窗(1)之間形成間隙。
2.如權(quán)利要求1所述的可控血管化人工骨移植物，其特征在于，所述的醫(yī)用合金質(zhì)為鈦合金。
3.如權(quán)利要求2所述的可控血管化人工骨移植物，其特征在于，所述的鈦合金的材質(zhì)為 Ti-6A1-4V。
4.如權(quán)利要求1所述的可控血管化人工骨移植物，其特征在于，所述的醫(yī)用可吸收材料為聚己內(nèi)酯。
5.如權(quán)利要求1所述的可控血管化人工骨移植物，其特征在于，所述的圓形可調(diào)通孔的直徑范圍為2mm-10mm。
6.如權(quán)利要求1所述的可控血管化人工骨移植物，其特征在于，所述的細(xì)胞-支架復(fù)合體⑶的孔形態(tài)為模擬C60原子空間陣型的立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、孔徑ΙΟΟΟμπκ孔隙率70%、孔間連接率100%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可控血管化人工骨移植物，由軟組織窗、軟組織窗錨座和細(xì)胞-支架復(fù)合體相互配合成為一體；細(xì)胞-支架復(fù)合體為復(fù)合有活性成骨細(xì)胞的多孔醫(yī)用合金；軟組織窗和軟組織窗錨座均由醫(yī)用可吸收材料制成，通過(guò)調(diào)整軟組織窗孔徑的大小控制人工骨移植物與宿主軟組織接觸面積，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)移植物血管化的可控性。能實(shí)現(xiàn)移植后的可控血管化，為移植細(xì)胞提供良好的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)及新陳代謝環(huán)境，同時(shí)避免移植物局部過(guò)度血管纖維化，促進(jìn)人工骨移植后的成骨活性，有效提高臨床療效。
文檔編號(hào)A61L27/18GK102415922SQ20111026243
公開日2012年4月18日 申請(qǐng)日期2011年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月6日
發(fā)明者馮亞非, 張揚(yáng), 張智勇, 李祥, 王林, 雷偉, 馬真勝 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)