專利名稱：一種氫溴酸普拉格雷的片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體地為一種氫溴酸普拉格雷的片劑。
背景技術(shù)：
普拉格雷最初由美國大型生物制藥企業(yè)禮來和日本第一制藥三共合作研制。它是一種腺苷二磷酸(ADP)受體拮抗劑，作為抗凝血劑，它屬于前體藥物，本身并不具有活性，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成它的活性代謝產(chǎn)物R-138727 ；R-138727減少了對細(xì)胞色素P-450酶的依賴性，并且迅速的、特異的、不可逆的結(jié)合到血小板P2Y12的嘌呤堿基受體，抑制ADP調(diào)節(jié)血小板的活性和聚集。主要用于需要經(jīng)皮冠狀動脈綜合征的患者，包括需要進(jìn)行支架置入術(shù)的患者。通常，使用藥用化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，美國專利6693115B2公開了普拉格雷的鹽酸鹽和馬來酸鹽的制備，這兩種鹽的形式在他們穩(wěn)定性和藥效方面均有不同程度的提高，其鹽酸鹽制劑已在歐美上市，商品名Efient。氫溴酸普拉格雷，分子式C2tlH2tlFNO3S · HBr,分子量454. 3,結(jié)構(gòu)式如下專利W02008073759指出普拉格雷在存儲過程中易于水解和氧化，雖然普拉格雷的氫溴酸鹽的穩(wěn)定性有一定程度的改善，但仍不盡如人意。中國發(fā)明專利申請CN101804042公開了一種普拉格雷片劑的制備方法，其技術(shù)方案就是通過壓片制備片芯，再在片芯上包覆含抗氧劑的胃溶性保護(hù)層，在含抗氧劑的胃溶性保護(hù)層外還可以再包覆胃溶性薄膜衣，其目的在于通過加抗氧化層來保證普拉格雷的穩(wěn)定性。其缺點(diǎn)在于抗氧層只能減少普拉格雷的氧化，而包衣過程中濕熱等因素的影響水解產(chǎn)物反而增加更快；制備工藝復(fù)雜；同時大量抗氧劑、著色劑的應(yīng)用對人體存在潛在的危害。中國發(fā)明專利申請CN101568339公開了普拉格雷的制品，其包含在正液化氣體壓力下將普拉格雷的片劑、囊形片、膠囊或其它固體劑型包裝于空氣和/或濕氣不能透過的容器中，以此解決普拉格雷的穩(wěn)定性問題，生產(chǎn)操作難度大，成本高。中國發(fā)明專利申請CN101919823公開了一種治療血栓的藥用組合物，其技術(shù)方案在于該藥用組合物含有氫溴酸普拉格雷5-20mg及其藥學(xué)上可接受的輔料，且以包衣片劑的形式存在，包衣過程中不可避免的用到水或其它非水溶劑且需要加熱，所用溶劑也都會有殘留，這些因素都會加速普拉格雷的水解和氧化，造成片劑不穩(wěn)定。另外，該專利中實(shí)施例所制備的片劑溶出太慢，溶出曲線與國外上市制劑(Efient)并不相似(f2 < 50)。

發(fā)明內(nèi)容
為開發(fā)用于預(yù)防或治療人的血栓形成或栓塞引起的疾病的更穩(wěn)定有效的藥物，發(fā)明人通過對氫溴酸普拉格雷的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行長時間深入的研究，在大量的試驗(yàn)基礎(chǔ)上，篩選并制備了更穩(wěn)定的、生物利用度更好、安全性更高的片劑。本發(fā)明所選的輔料，均通過原輔料相容性試驗(yàn)篩選，穩(wěn)定性明顯好于其它輔料。采用本發(fā)明所選輔料制備的片劑穩(wěn)定性好，不需要包衣或采用特殊包裝即可保證片劑的穩(wěn)定性。同時，所選輔料種類較少且均為常用輔料，用藥安全性更好。本發(fā)明所選填充劑的流動性較好，適合直接壓片的要求。因此，本發(fā)明的氫溴酸普拉格雷片制備工藝更為簡單，避免了濕法制粒過程中導(dǎo)致氫溴酸普拉格雷有關(guān)物質(zhì)的增加。本發(fā)明還對填充劑用量進(jìn)行了篩選。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)填充劑用量越多，顆粒流動性越好，含量均勻度越好；但過多或過少的填充劑對有關(guān)物質(zhì)穩(wěn)定性均為不利。填充劑用量太少，顆粒流動性差，片含量均勻度較差，通過對比例3可以看出其含量均勻度明顯差于實(shí)施例。填充劑用量過多或過少，片穩(wěn)定性較差，通過對比例3、4可以看出其穩(wěn)定性明顯差于實(shí)施例；而最優(yōu)選實(shí)施例11、12明顯優(yōu)于其它實(shí)施例；優(yōu)選實(shí)施例8 10、13、14也優(yōu)于實(shí)施例I 7。本發(fā)明還對崩解劑用量進(jìn)行了篩選。崩解劑用量太少或太多，對溶出均為不利。通過對比例3、4可以看出其溶出度均較實(shí)施例差；而最優(yōu)選實(shí)施例11、12及優(yōu)選實(shí)施例8 10、13、14也體現(xiàn)了其在溶出方面的優(yōu)越性。本發(fā)明采用以下的技術(shù)方案一種氫溴酸普拉格雷的片劑，除含有活性成分氫溴酸普拉格雷外，還含有填充劑、崩解劑和潤滑劑。氫溴酸普拉格雷以游離堿計(jì)，所述的片劑含有以下重量比的組分
氫溴酸普拉格雷 I填充劑10 50
崩解劑0.5 3.0
潤滑劑O. I 0.5優(yōu)選地，各組分的重量比為
氫溴酸普拉格雷I
填充劑15 30
崩解劑0.7 1.5
潤滑劑0.15 0.3更優(yōu)選地，各組分的重量比為氫溴酸普拉格雷 I填充劑23
崩解劑1.0
潤滑劑0.2所述的填充劑為淀粉乳糖復(fù)合物、優(yōu)化微晶纖維素、山梨醇(Neosorb)、倍他環(huán)糊精(Kleptose)、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、磷酸氫鈣中的一種或幾種。所述的崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種。所述的潤滑劑選自硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、氫化植物油、微粉硅膠中的一種或幾種。本發(fā)明所述的氫溴酸普拉格雷片劑，采用直接壓片的方法制備，具體制備工藝為氫溴酸普拉格雷過120目篩，取已過篩氫溴酸普拉格雷與崩解劑、填充劑按等量遞加混合均勻，加入潤滑劑混勻，壓片。本發(fā)明的氫溴酸普拉格雷片劑更穩(wěn)定、生物利用度更好。通過試驗(yàn)例I可以看出，本發(fā)明所述片劑穩(wěn)定性好，且溶出度高、制備工藝簡單。通過試驗(yàn)例2可以看出，本發(fā)明所述氫溴酸普拉格雷片劑生物利用度良好，且優(yōu)于對比例。因此，本發(fā)明的氫溴酸普拉格雷片劑具有突出的優(yōu)勢，且工藝簡單，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式通過以下實(shí)施例來對本發(fā)明的氫溴酸普拉格雷片劑做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不僅限于以下實(shí)施例。實(shí)施例I
氫溴酸普拉格雷I
淀粉乳糖復(fù)合物10
羧甲基淀粉鈉0.5
硬脂富馬酸鈉0.1制備方法氫溴酸普拉格雷過120目篩,取處方量已過篩氫溴酸普拉格雷與處方量淀粉乳糖復(fù)合物按等量遞加混合均勻，加入處方量硬脂酸鎂混合均勻，測定半成品含量，計(jì)算片重，壓片即得。實(shí)施例2
5氫溴酸普拉格雷1
甘露醇9
預(yù)膠化淀粉3
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮0.6
硬脂酸鎂0.11制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例3
氫溴酸普拉格雷1
乳糖14
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮0.65
硬脂富馬酸鈉0.13制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例4
氫溴酸普拉格雷1
甘露醇35
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2.0
硬脂酸鋅0.45制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例5
氫溴酸普拉格雷1
微晶纖維素25
乳糖15
羧甲基淀粉鈉2.0
氫化植物油0.5制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例6氫溴酸普拉格雷磷酸氫鈣
低取代羥丙基纖維素硬脂酸鈣
微粉硅膠制備方法同實(shí)施例I。實(shí)施例7
氫溴酸普拉格雷倍他環(huán)糊精(Kleptose)
預(yù)膠化淀粉羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂制備方法同實(shí)施例I實(shí)施例8
氫溴酸普拉格雷
優(yōu)化微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉
硬脂酸鋅制備方法同實(shí)施例I。實(shí)施例9
氫溴酸普拉格雷淀粉乳糖復(fù)合物羧甲基纖維素鈣低取代羥丙基纖維素
硬脂富馬酸鈉制備方法同實(shí)施例I。實(shí)施例10氫溴酸普拉格雷乳糖
低取代羥丙基纖維素
硬脂酸鈣制備方法同實(shí)施例I。實(shí)施例1權(quán)利要求
1.一種氫溴酸普拉格雷的片劑，其特征在于氫溴酸普拉格雷以游離堿計(jì)，所述的片劑含有以下重量比的組分氫溴酸普拉格雷 I填充劑10 50崩解劑O. 5 3. O潤滑劑O. I O. 5。
2.如權(quán)利要求I所述氫溴酸普拉格雷的片劑，其特征在于所述各組分的重量比為氫溴酸普拉格雷 I填充劑15 30崩解劑O. 7 I. 5潤滑劑O. 15 O. 3。
3.如權(quán)利要求2所述氫溴酸普拉格雷的片劑，其特征在于所述各組分的重量比為氫溴酸普拉格雷 I填充劑23崩解劑I. O潤滑劑0.2。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述氫溴酸普拉格雷的片劑，其特征在于所述的填充劑為淀粉乳糖復(fù)合物、優(yōu)化微晶纖維素、山梨醇、倍他環(huán)糊精、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇或磷酸氫鈣中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求1、2或3所述氫溴酸普拉格雷的片劑，其特征在于所述的崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣或低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求1、2或3所述氫溴酸普拉格雷的片劑，其特征在于所述的潤滑劑選自硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、氫化植物油或微粉硅膠中的一種或幾種。
7.如權(quán)利要求1-6任一所述氫溴酸普拉格雷的片劑，其特征在于采用直接壓片的方法制備，具體制備工藝為氫溴酸普拉格雷過120目篩，取已過篩氫溴酸普拉格雷與崩解劑、填充劑按等量遞加混合均勻，加入潤滑劑混勻，壓片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種適于用直接壓片法制備的氫溴酸普拉格雷的片劑。該片劑除含有活性成分氫溴酸普拉格雷外，還含有填充劑、崩解劑和潤滑劑，具有溶出度高、穩(wěn)定性好、安全性高、制備工藝簡單的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K9/20GK102949357SQ201110236199
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月17日
發(fā)明者趙志全, 陳小偉, 郝貴周 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司