專利名稱：一種尼莫地平注射液的組合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)，具體涉及一種尼莫地平注射液的組合物及其制備方法
與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
尼莫地平，化學(xué)名(士)-2，6_ 二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4_ 二氫吡啶-3，5_ 二羧酸-(ι-甲基乙基)- -甲氧基乙基)酯，為淡黃色結(jié)晶性粉末，不溶于水。屬雙氫吡啶類鈣拮抗劑，容易通過血腦屏障而作用于腦血管及神經(jīng)細(xì)胞，可選擇性地作用于腦血管平滑肌，擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，顯著減少血管痙攣引起的缺血性腦損傷，在增加腦血流量的同時又不影響腦代謝。臨床用于預(yù)防和治療由于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣引起的缺血性神經(jīng)損傷以及老年性腦功能損傷、偏頭痛、突發(fā)性耳聾等。目前，尼莫地平是治療缺血性腦損傷的一線用藥。文獻(xiàn)報道，尼莫地平口服在消化道吸收良好，但由于首過效應(yīng)大，其生物利用度僅為靜脈注射的3% -28% (李延長等·國產(chǎn)尼莫地平制劑的研究進(jìn)展.河北醫(yī)藥，2001，23 (10) 784 ；Amanda Μ. Laslo. et al， Subcutaneous administration of nimodipine improves bioavailability in rabbits, Journal of Neuroscience Methods，2004，139 (2) : 195)。為了快速有效地治療或控制疾病的惡化，臨床通常采用靜脈給藥的方式進(jìn)行治療。由于尼莫地平水溶性差，故無法直接制備成水溶液。為了增加尼莫地平水中的溶解度，目前國內(nèi)、外市售的尼莫地平注射液中均含有大量有機(jī)溶媒03.7%乙醇、17%聚乙二醇400)，如尼莫地平注射液的說明書(廠家浙江一新制藥股份有限公司；國藥準(zhǔn)字號X20010437;規(guī)格100ml 20mg)中明確指出處方中添加了超大量的無水乙醇7%)與聚乙二醇400 (17%)，以此來解決藥物在水中溶解度低的不足。雖然無水乙醇與聚乙二醇400為相對安全的注射用有機(jī)溶媒，且廣泛應(yīng)用于小容量注射液或少量添加在注射液制劑中，但用量不宜過大。而該注射液則為大容量的輸液， 而并非小容量的針劑，其常用規(guī)格為100ml 20mg。由于該注射液中有機(jī)溶媒的總量高達(dá)40.7%，故直接輸注時血管刺激性太大，且易引發(fā)靜脈炎等一系列的不良反應(yīng)(劉紅梅等.地塞米松濕敷預(yù)防尼莫地平注射液致靜脈炎的研究，護(hù)理研究，2006，2(K2) :450)。此外，目前國內(nèi)、外市售尼莫地平注射液不能按常規(guī)用5%葡萄糖、或生理鹽水稀釋后進(jìn)行靜脈滴注，文獻(xiàn)報道(王林等.提高尼莫地平在注射液中溶解度的研究[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報，2005,21 ) :1 )，將市售尼莫地平注射液用5%葡萄糖稀釋后，1小時就觀察到藥物結(jié)晶析出，故不宜稀釋后再靜脈滴注給藥。為此，在尼莫地平注射液說明書[(廠家浙江一新制藥股份有限公司；國藥準(zhǔn)字號:X20010437 ；規(guī)格:100ml 20mg)；(廠家德國Bayer AG ； 注冊證號BH20020394;規(guī)格50ml IOmg)]中的使用方法是將尼莫地平輸液經(jīng)中心靜脈插管用輸液泵連續(xù)靜脈輸注，并經(jīng)過三通閥與下列任何一種輸液聯(lián)合輸注5%葡萄糖、 0.9%氯化鈉、乳酸鈉林格氏液、右旋糖酐40或6%羥乙基淀粉，以大致1 4(尼莫地平注射液聯(lián)合輸液)的比例同時輸注，即采用注射液與輸液現(xiàn)混合現(xiàn)滴注的方式給藥，且需隨時監(jiān)控輸注狀態(tài)與病人的反應(yīng)。該輸注方式存在較大安全風(fēng)險，混合比例不易控制，操作過程繁瑣且用藥成本較高等不足，故在臨床上用藥的順應(yīng)性較差，嚴(yán)重影響該藥在治療缺血性腦損傷疾病的廣泛應(yīng)用。近年來，人們?yōu)榱颂岣吣崮仄阶⑸湟号R床用藥的順應(yīng)性，考慮將尼莫地平制備成脂肪乳劑、聚合物膠束、環(huán)糊精包合物等制劑。研究表明(王林等.提高尼莫地平在注射液中溶解度的研究[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報，2005,21 ) :1 )，由于尼莫地平為難溶性藥物，油中溶解度差，無法直接將其溶解在注射用油中制備成脂肪乳，故在制備過程中將尼莫地平溶解在苯甲醇中，然后與注射用油混合。該研究報道的制劑引入了毒性較大的苯甲醇，導(dǎo)致顧此失彼的結(jié)果，依然不是理想的制劑。另外，中國專利申請CN200410022169.3， 發(fā)明名稱為“尼莫地平注射乳劑及其制備方法”與CN200510081668. 4，發(fā)明名稱為“尼莫地平乳注射液及制備方法”涉及的技術(shù)方案也正是由于尼莫地平油中溶解度差，導(dǎo)致直接制成乳劑的載藥量較低，為確保有效的給藥劑量，需輸注較大容量的乳劑，會帶來一定的副作用。國夕卜有學(xué)者(Ghareb M. Soliman, et al. Tailoring the efficacy of nimodipinedrug delivery using nanocarriers based on A B miktoarm star polymers, Biomaterials， 2010,31 (32) :8382)為了降低市售尼莫地平注射液局部刺激性研制了尼莫地平聚合物膠束溶液，但該制劑生產(chǎn)周期長(在黑暗中攪拌M小時)，另方面約有20%以上的藥物包裹不上去(被0.45微米的微孔濾膜截留掉)，說明該制劑工藝工業(yè)化程度差。另外，尼莫地平環(huán)糊精包合物，由于環(huán)糊精生物相容性差，易產(chǎn)生一系列的變態(tài)反應(yīng)及腎臟毒性，適用性差。為此，急需要研制一種安全的、穩(wěn)定的以及可按常規(guī)輸注方式給藥的尼莫地平注射液， 使其更好地發(fā)揮療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于針對現(xiàn)有尼莫地平注射液存在的不足，研制一種安全的、穩(wěn)定的、 更好發(fā)揮療效，以及可按常規(guī)輸注方式給藥的尼莫地平注射液的組合物。本發(fā)明的另一目的是提供該尼莫地平注射液的組合物的制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種尼莫地平注射液的組合物及其制備方法，該組合物由尼莫地平注射液和小容量乳劑組成，其中所述的注射液是將尼莫地平溶解在少量的注射用有機(jī)溶媒中制備而成，臨用時將該注射液與小容量的乳劑混合得到組合物混合液，將該組合物混合液靜脈推注，或?qū)⒃摻M合物混合液分散在5%葡萄糖或生理鹽水等輸液中靜脈滴注。(注 小容量的乳劑是相對于乳劑輸液而言，乳劑輸液如脂肪乳劑有100ml、250ml、500ml等包裝規(guī)格體積，一般直接滴注，不需用5%葡萄糖或生理鹽水進(jìn)一步稀釋)本發(fā)明人在實驗中發(fā)現(xiàn)當(dāng)組合物混合后的藥物濃度過低，會降低療效；特別是在與市售注射液在小鼠腦部分布比較試驗中意外的發(fā)現(xiàn)當(dāng)混合后的組合物藥物濃度較低時，藥物在腦部的分布不及市售注射液，詳見實施例對。為此，本發(fā)明特別針對該特性設(shè)計了用小容量的乳劑來稀釋本發(fā)明的注射液，使混合后的組合物單位體積達(dá)到相對較高的載藥量，從而提高藥效。同時，由于乳劑用量少， 一定程度上也提高了臨床用藥的安全性。故本發(fā)明的尼莫地平注射液采用少量的注射用有機(jī)溶媒與小容量的乳劑是本發(fā)明的重要特征。致使本發(fā)明的注射液，具有載藥量大、輔料用量少、毒性小、穩(wěn)定性好、用藥方便等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的注射液臨床用藥時，無需經(jīng)過三通閥輔助，也不要擔(dān)心輸注過程中有藥物析出，有效地提高了用藥安全性。本發(fā)明提供了一種尼莫地平注射液的組合物，該組合物是由尼莫地平注射液和小容量乳劑組成，臨用時將尼莫地平注射液和小容量乳劑混合后使用，且混合后的載藥量大于0. 5毫克/毫升；其中的尼莫地平注射液為0. 1-5毫升，是由尼莫地平、穩(wěn)定劑、pH值調(diào)節(jié)劑和注射用溶劑組成，各組分的配比為(以下百分比是指相對于注射液總體積而言的)
尼莫地平1-20%克/毫升
穩(wěn)定劑0-3%克/毫升
PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至2-7
注射用溶劑余量；
其中的小容量乳劑為1-20毫升。 上述的尼莫地平注射液中，各組分的優(yōu)選配比為
1-10% (克/毫升) 0-2% (克/毫升) 調(diào)節(jié)pH至3-6
^^里O
尼莫地平穩(wěn)定劑 PH值調(diào)節(jié)劑注射用溶劑
上述的穩(wěn)定劑選自檸檬酸、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸、蘋果酸、酒石酸、乙二胺四乙酸三鈉、乳酸二鈉、維生素E中的一種或一種以上；優(yōu)選檸檬酸、乙二胺四乙酸二鈉、維生素E。上述的pH值調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、乳酸、蘋果酸、鹽酸、醋酸、磷酸、酒石酸中的一種或一種以上；優(yōu)選檸檬酸、乳酸。上述的注射用溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、 丙二醇、無水乙醇、注射用水中的一種或一種以上；優(yōu)選聚乙二醇400、無水乙醇中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的乳劑是一種油水混合的乳化制劑，是注射用油在乳化劑的作用下以液滴狀態(tài)分散在水中所形成的非均勻分散體系。本發(fā)明所述的小容量乳劑為市售的注射用乳劑產(chǎn)品無菌分裝而成或臨用時抽取適量市售注射用乳劑使用；也可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)配制的乳劑產(chǎn)品。所述的乳劑是由注射用油、 乳化劑、抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、注射用水組成。上述注射用油選自注射用大豆油、注射用辛癸酸甘油三酯中的一種或兩種，用量為1-30%克/毫升，優(yōu)選用量為5-20%克/毫升。上述乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、泊洛沙姆188的一種或一種以上，其含量為0. 5-5%克/毫升。優(yōu)選的乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂中的一種或一種以上的混合物，含量為1.0-3%克/毫升。其中所述抗氧劑為生育酚，其含量為0-0. 5%克/毫升。優(yōu)選的含量為0-0. 3%克
/毫升。
上述等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油。上述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉或鹽酸，調(diào)節(jié)pH至5. 0-10.0。優(yōu)選的調(diào)節(jié)pH至 7. 0-9. O0靜脈注射用乳劑的制備方法為現(xiàn)有常規(guī)技術(shù)，如將注射用油、抗氧劑混合，加熱至 60-8(TC，加入乳化劑，攪拌或剪切使乳化劑溶解，得油相；將等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑加入適量注射用水中，加熱至60-80°C攪拌溶解，得水相；將油相和水相在60-80°C溫度下混合，用剪切乳化器乳化5-30分鐘，轉(zhuǎn)速為5000-30000轉(zhuǎn)/分鐘，得初乳。將初乳進(jìn)一步乳化，然后用注射用水定容，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為5. 0-10. 0，過濾，分裝，充氮，封口，消毒，即得?！闱闆r下乳劑的制備步驟中包括把乳化劑溶解在注射用油中或把乳化劑溶解在水中。其中初乳進(jìn)一步乳化是采用高壓均質(zhì)機(jī)乳化，壓力為5000-25000psi。乳劑的制備步驟中的消毒是采用高壓蒸汽滅菌鍋滅菌消毒，其中滅菌溫度100-121°C，時間8-45分鐘。乳劑的制備步驟中的過濾用裝置，包括但不限于微孔濾膜、砂濾棒、垂熔漏斗或囊式過濾器。本發(fā)明所述的乳劑，平均粒徑為50-500nm，優(yōu)選100_300nm。本發(fā)明還提供了一種尼莫地平注射液的組合物的制備方法，該方法包括將尼莫地平、穩(wěn)定劑以及PH值調(diào)節(jié)劑溶解在注射用溶劑中制備得到尼莫地平注射液。制備步驟如下按配方量稱取尼莫地平、穩(wěn)定劑至適量的注射用溶劑中，在25_80°C下加熱攪拌或剪切溶解，然后用注射用溶劑定容至全量；用PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至2-7 ；加入重量體積百分含量為0.01%-0.5% (克/毫升)的針用活性炭，在25-80°C的加熱溫度下吸附15-60 分鐘，然后過濾、分裝、消毒、包裝，即得尼莫地平注射液。本發(fā)明的尼莫地平注射液，其分裝體積可以為0. l_5ml，優(yōu)選0. 5-2mL·本發(fā)明的尼莫地平注射液，所述的小容量乳劑分裝體積可以為l_20ml，優(yōu)選 2-10ml。本發(fā)明還提供了一種尼莫地平注射液的組合物在制備治療缺血性腦損傷疾病藥物中的應(yīng)用，用藥時將尼莫地平注射液的組合物混合后直接靜脈推注；或?qū)⒃摻M合物混合后加入生理鹽水或5%葡萄糖等輸液中靜脈滴注。上述尼莫地平注射液的組合物，是將單獨(dú)包裝的1支尼莫地平注射液和1支乳劑， 組合包裝在同一包裝盒中。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明的注射液具有載藥量大、輔料用量少、毒性小、穩(wěn)定性好、用藥方便等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的注射液臨床用藥時，無需經(jīng)過三通閥輔助，也不要擔(dān)心輸注過程中有藥物析出，有效地提高了用藥安全性。尤其是，本發(fā)明的注射液采用小容量的乳劑，使組合物藥物濃度(單位體積載藥量)相對較高。本發(fā)明的尼莫地平注射液組合物在提高安全性的前提下保持療效不變；同時，在實驗的給藥過程中發(fā)現(xiàn)，市售樣品在給藥時小鼠掙扎與尖叫較嚴(yán)重，說明刺激性較大，且需慢速推注，而本發(fā)明的制劑快速推注也無明顯反應(yīng)，充分說明本發(fā)明的安全性。本發(fā)明的尼莫地平注射液組合物與市售注射液稀釋穩(wěn)定性的比較結(jié)果表明，其穩(wěn)定時間均長達(dá)M小時以上，而市售樣品的葡萄糖稀釋液1小時左右就觀察到有針狀結(jié)晶析出。本發(fā)明的尼莫地平注射液大大地提高了臨床用藥的安全性與方便性。


圖1是本發(fā)明的尼莫地平注射液組合物與市售尼莫地平注射液小鼠腦部分布的比較結(jié)果圖。
具體實施例方式現(xiàn)結(jié)合實施例和附圖對本發(fā)明作詳細(xì)描述，但本發(fā)明的實施不僅限于此。實施例 1 一種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平4克，加入95克聚乙二醇400中，在60°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值為4. 50 ；加入0. 2克的針用活性炭，在60°C 的溫度下吸附30分鐘，然后用囊式過濾器過濾，分裝成Iml/支，封口，用高壓蒸汽滅菌鍋 121°C滅菌15分鐘，即得尼莫地平注射液。乳劑的制備稱取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加熱至70°C，加入注射用蛋黃磷脂12克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油22. 5克， 攪拌使溶解，加熱至70°C得水相；將油相和水相在70°C溫度下混合，用剪切乳化器乳化5分鐘(轉(zhuǎn)速20000轉(zhuǎn)/分)，得初乳；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為9. 50，用微孔濾膜過濾，分裝成IOml/ 支，充氮，封口，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，得乳劑。經(jīng)測定，其平均粒徑為 245nm, pH 為 8. 60。將以上尼莫地平注射液和乳劑各取1支組合包裝在同一個大的包裝盒中。在使用時，取1支尼莫地平注射液和1支乳劑，混合，搖勻，加入生理鹽水或5%葡萄糖輸液中靜脈滴注。實施例2 —種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平1克，加入76克聚乙二醇400中，在70°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0. 01克的針用活性炭，在70°C的溫度下吸附60分鐘，然后用微孔濾膜過濾，分裝成anl/支，封口，用流通蒸汽滅菌鍋100°c滅菌30分鐘，即得尼莫地平注射液。乳劑的制備稱取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加熱至80°C，加入注射用大豆磷脂12克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油22. 5克， 攪拌使溶解，加熱至80°C得水相；將油相和水相在80°C溫度下混合，用剪切乳化器乳化5分鐘(轉(zhuǎn)速15000轉(zhuǎn)/分)，得初乳；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力25000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為9. 10，用微孔濾膜過濾，分裝成20ml/ 支，充氮，封口，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，得乳劑。經(jīng)測定，其平均粒徑為 123nm, pH 為 7. 54。將以上尼莫地平注射液和乳劑各取1支組合包裝在同一個大的包裝盒中。在使用時，取1支尼莫地平注射液和1支乳劑，混合，搖勻，加入生理鹽水或5%葡萄糖輸液中靜脈滴注。
實施例3 —種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平5克，加入80克聚乙二醇400中，在80°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3. 5 ；加入0. 1克的針用活性炭，在80°C的溫度下吸附45分鐘，然后用微孔濾膜過濾，分裝成Iml/支，封口，用高壓蒸汽滅菌鍋121°C滅菌 15分鐘，即得尼莫地平注射液。乳劑的制備稱取注射用辛癸酸甘油三酯50克、大豆油50克，水浴加熱至65°C，加入注射用蛋黃磷脂30克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水800毫升，加入甘油沈克，攪拌使溶解，加熱至65°C得水相；將油相和水相在60°C溫度下混合，用剪切乳化器乳化10分鐘 (轉(zhuǎn)速8000轉(zhuǎn)/分)，得初乳；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力lOOOOpsi)，注射用水定量至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為9. 0，用砂濾棒過濾，分裝成IOml/支，充氮， 封口，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌鍋119°C滅菌19分鐘，得乳劑。經(jīng)測定，其平均粒徑為lOOnm， pH 為 8. 3。將以上尼莫地平注射液和乳劑各取1支組合包裝在同一個大的包裝盒中。在使用時，取1支尼莫地平注射液和1支乳劑，混合，搖勻，加入生理鹽水或5%葡萄糖輸液中靜脈滴注。實施例4 一種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平10克、檸檬酸0. 5克，加入80克聚乙二醇400中，在70°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸與乳酸調(diào)節(jié)pH值為2. 0 ；加入0. 2克的針用活性炭，在70°C的溫度下吸附35分鐘，然后用囊式過濾器過濾，分裝成Iml/支，封口， 用流通蒸汽滅菌鍋100°C滅菌45分鐘，即得尼莫地平注射液。乳劑的制備稱取注射用大豆油100克、生育酚0. 3克，水浴加熱至75°C，加入注射用蛋黃磷脂 12克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水800毫升，加入甘油25克，攪拌使溶解，加熱至75°C得水相；將油相和水相在75°C溫度下混合，用剪切乳化器乳化10分鐘(轉(zhuǎn)速5000轉(zhuǎn)/分)，得初乳；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為8. 72，用砂濾棒過濾，分裝成IOml/支，充氮， 封口，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，得乳劑。經(jīng)測定，其平均粒徑為107nm， pH 為 7. 51。將以上尼莫地平注射液和乳劑各取1支組合包裝在同一個大的包裝盒中。在使用時，取1支尼莫地平注射液和1支乳劑，混合，搖勻，加入生理鹽水或5%葡萄糖輸液中靜脈滴注。實施例5 —種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平20克、乙二胺四乙酸二鈉0. 5克，加入80克聚乙二醇400中，在70°C 下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用乳酸調(diào)節(jié)pH值為4. 0 ；加入0. 2克的針用活性炭，在70°C的溫度下吸附35分鐘，然后用囊式過濾器過濾，分裝成0. Iml/支，封口，用流通蒸汽滅菌鍋100°C滅菌45分鐘，即得尼莫地平注射液。乳劑的制備稱取注射用辛癸酸甘油三酯150克、大豆油150克、生育酚5. 0，水浴加熱至75°C， 加入注射用蛋黃磷脂45克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水550毫升，加入甘油20克、5克泊洛沙姆188，攪拌使溶解，加熱至75°C得水相；將油相和水相在75°C溫度下混合，用剪切乳化器乳化30分鐘(轉(zhuǎn)速30000轉(zhuǎn)/分)，得初乳；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力5000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為7.0，用砂濾棒過濾，分裝成20ml/支，充氮，封口，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，得乳劑。經(jīng)測定，其平均粒徑為500nm, pH為6. 0。將以上尼莫地平注射液和乳劑各取1支組合包裝在同一個大的包裝盒中。在使用時，取1支尼莫地平注射液和1支乳劑，混合，搖勻，靜脈推注。實施例6 —種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平15克、乙二胺四乙酸1. 5克、維生素El. 5克，加入80克聚乙二醇400 中，在55°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用酒石酸調(diào)節(jié)pH值為3. 0 ； 加入0. 5克的針用活性炭，在55°C的溫度下吸附15分鐘，然后用囊式過濾器過濾，分裝成 0. 2ml/支，封口，用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌鍋115°C滅菌60分鐘，即得尼莫地平注射液。乳劑的制備稱取注射用大豆油150克、生育酚3克，水浴加熱至60°C，加入注射用蛋黃磷脂15 克、注射用大豆磷脂15克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油22克、2克泊洛沙姆188，攪拌使溶解，加熱至60°C得水相；將油相和水相在60°C溫度下混合，用剪切乳化器乳化15分鐘(轉(zhuǎn)速15000轉(zhuǎn)/分)，得初乳；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為5. 0，用垂熔漏斗過濾，分裝成15ml/支，充氮，封口，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌鍋115°C滅菌45分鐘，得乳劑。經(jīng)測定，其平均粒徑為180nm, pH為6. 0。將以上尼莫地平注射液和乳劑各取1支組合包裝在同一個大的包裝盒中。在使用時，取1支尼莫地平注射液和1支乳劑，混合，搖勻，加入生理鹽水或5%葡萄糖輸液中靜脈滴注。實施例7 —種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平2克，加入無水乙醇70克和15克聚乙二醇400的混合液中，在25°C 下攪拌溶解，然后用無水乙醇定容至100毫升；用鹽酸調(diào)節(jié)PH值為2. 5 ；加入0. 4克的針用活性炭，在25°C的溫度下吸附60分鐘，然后用微孔濾膜過濾，分裝成0. 5ml/支，封口，用高壓滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得尼莫地平注射液。乳劑的制備稱取注射用大豆油100克，水浴加熱至70°C，加入注射用蛋黃磷脂20克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油25克，攪拌使溶解，加熱至70°C得水相；將油相和水相在70°C溫度下混合，用剪切乳化器乳化5分鐘(轉(zhuǎn)速10000轉(zhuǎn)/分)， 得初乳；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力15000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其PH為9. 0，用垂熔漏斗過濾，分裝成5ml/支，充氮，封口，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，得乳劑。經(jīng)測定，其平均粒徑為150nm，pH為8. 5。將以上尼莫地平注射液和乳劑各取1支組合包裝在同一個大的包裝盒中。在使用時，取1支尼莫地平注射液和1支乳劑，混合，搖勻，加入生理鹽水或5%葡萄糖輸液中靜脈滴注。實施例8 一種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平8克、酒石酸0. 2克，加入80克聚乙二醇400溶液中，在50°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值為6. 0 ；加入0. 3克的針用活性炭，在50°C的溫度下吸附20分鐘，然后用微孔濾膜過濾，分裝成0. 5ml/支，封口，用高壓滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得尼莫地平注射液。乳劑的制備稱取注射用大豆油200克，水浴加熱至60°C，加入注射用蛋黃磷脂30克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水650毫升，加入甘油23克，攪拌使溶解，加熱至60°C得水相；將油相和水相在60°C溫度下混合，用剪切乳化器乳化12分鐘(轉(zhuǎn)速15000轉(zhuǎn)/分)， 得初乳；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力18000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其PH為8. 5，用微孔濾膜過濾，分裝成IOml/支，充氮，封口，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌鍋115°C滅菌30分鐘，得乳劑。經(jīng)測定，其平均粒徑為300nm，pH為8. 1。將以上尼莫地平注射液和乳劑各取1支組合包裝在同一個大的包裝盒中。在使用時，取1支尼莫地平注射液和1支乳劑，混合，搖勻，靜脈推注。實施例9 一種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平5克、乙二胺四乙酸三鈉0. 5克、維生素E0. 5克、蘋果酸2. 0克，加入20克聚乙二醇600、30克丙二醇、40克聚乙二醇400的混合液中，在50°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用磷酸調(diào)節(jié)pH值為4. 5 ；加入0. 3克的針用活性炭，在 50°C的溫度下吸附20分鐘，然后用微孔濾膜過濾，分裝成0. 8ml/支，用高壓滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得尼莫地平注射液。乳劑的制備稱取注射用大豆油200克，水浴加熱至60°C，加入注射用蛋黃磷脂30克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水650毫升，加入甘油23克，攪拌使溶解，加熱至60°C得水相；將油相和水相在60°C溫度下混合，用剪切乳化器乳化12分鐘(轉(zhuǎn)速15000轉(zhuǎn)/分)， 得初乳；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力18000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其PH為8. 5，用微孔濾膜過濾，分裝成18ml/支，充氮，封口，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌鍋115°C滅菌30分鐘，得乳劑。經(jīng)測定，其平均粒徑為252nm，pH為8. 1。將以上尼莫地平注射液和乳劑各取1支組合包裝在同一個大的包裝盒中。在使用時，取1支尼莫地平注射液和1支乳劑，混合，搖勻，靜脈推注。實施例10 —種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備 稱取尼莫地平10克、乙二胺四乙酸二鈉0. 1克，加入聚乙二醇400中，在70°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用乳酸調(diào)節(jié)pH值為3. 0 ；加入0. 1克的針用活性炭，在70°C的溫度下吸附45分鐘，然后用微孔濾膜過濾，分裝成0. 5ml/支，封口，用高壓滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得尼莫地平注射液。乳劑的制備稱取注射用大豆油50克，水浴加熱至60°C，加入注射用蛋黃磷脂5克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水900毫升，加入甘油30克，攪拌使溶解，加熱至60°C得水相；將油相和水相在60°C溫度下混合，用剪切乳化器乳化10分鐘(轉(zhuǎn)速5000轉(zhuǎn)/分)， 得初乳；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力15000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其PH為10. 0，用微孔濾膜過濾，分裝成5ml/支，充氮，封口，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，得乳劑。經(jīng)測定，其平均粒徑為75nm，pH為8. 76。將以上尼莫地平注射液和乳劑各取1支組合包裝在同一個大的包裝盒中。在使用時，取1支尼莫地平注射液和1支乳劑，混合，搖勻，加入生理鹽水或5%葡萄糖輸液中靜脈滴注。實施例11 一種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平10克、檸檬酸0. 5克，加入90克聚乙二醇400中，在65°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0. 1克的針用活性炭，在65°C的溫度下吸附 45分鐘，然后用囊式過濾器過濾，分裝成Iml/支，封口，用高壓滅菌鍋121°C滅菌15分鐘， 即得尼莫地平注射液。乳劑的制備稱取注射用大豆油100克，水浴加熱至75°C，加入注射用大豆磷脂12克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水800毫升，加入甘油22克，攪拌使溶解，加熱至75°C得水相；將油相和水相在75°C溫度下混合，用剪切乳化器乳化5分鐘(轉(zhuǎn)速10000轉(zhuǎn)/分)， 得初乳；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其PH為9. 45，用微孔濾膜過濾，分裝成IOml/支，充氮，封口，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，得乳劑。經(jīng)測定，其平均粒徑為llOnm，pH為8. 44。將以上尼莫地平注射液和乳劑各取1支組合包裝在同一個大的包裝盒中。在使用時，取1支尼莫地平注射液和1支乳劑，混合，搖勻，加入生理鹽水或5%葡萄糖輸液中靜脈滴注。實施例12 —種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平4克、檸檬酸0. 5克，加入95克聚乙二醇400中，在70°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0. 1克的針用活性炭，在70°C的溫度下吸附 45分鐘，然后用囊式過濾器過濾，分裝成aiil/支，封口，用高壓滅菌鍋121°C滅菌15分鐘， 即得尼莫地平注射液。乳劑的制備稱取注射用辛癸酸甘油三酯25克、注射用大豆油25克，水浴加熱至80°C，加入注射用蛋黃磷脂12克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水850毫升，加入甘油觀克，攪拌使溶解，加熱至80°C得水相；將油相和水相在80°C溫度下混合，用剪切乳化器乳化6分鐘(轉(zhuǎn)速25000轉(zhuǎn)/分)，得初乳；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力25000psi)， 注射用水定量至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為8. 88，用囊式過濾器過濾，分裝成 20ml/支，充氮，封口，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，得乳劑。經(jīng)測定，其平均粒徑為50nm，pH為8. 04。將以上尼莫地平注射液和乳劑各取1支組合包裝在同一個大的包裝盒中。在使用時，取1支尼莫地平注射液和1支乳劑，混合，搖勻，加入生理鹽水或5%葡萄糖輸液中靜脈滴注。實施例13 —種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平6克，加入無水乙醇20克、70克聚乙二醇400的混合液中，在70°C 下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0. 2克的針用活性炭，在70°C的溫度下吸附30分鐘，然后用微孔濾膜過濾，分裝成0. 5ml/支，封口，用高壓滅菌鍋121°C滅菌 15分鐘，即得尼莫地平注射液。乳劑的制備稱取注射用辛癸酸甘油三酯50克、注射用大豆油50克，水浴加熱至60°C，加入注射用蛋黃磷脂10克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水800毫升，加入甘油25 克，攪拌使溶解，加熱至60°C得水相；將油相和水相在60°C溫度下混合，用剪切乳化器乳化 5分鐘(轉(zhuǎn)速20000轉(zhuǎn)/分)，得初乳；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力IOOOOpsi)， 注射用水定量至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其PH為7. 53，用囊式過濾器過濾，分裝成 IOml/支，充氮，封口，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，得乳劑。經(jīng)測定，其平均粒徑為240nm，pH為6. 50。將以上尼莫地平注射液和乳劑各取1支組合包裝在同一個大的包裝盒中。在使用時，取1支尼莫地平注射液和1支乳劑，混合，搖勻，靜脈推注。實施例14 一種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平6克，加入無水乙醇40克、45克聚乙二醇400的混合液中，在30°C 下攪拌溶解，然后用無水乙醇定容至100毫升；用蘋果酸調(diào)節(jié)PH值為6. 5 ；加入0. 4克的針用活性炭，在30°C的溫度下吸附60分鐘，然后用囊式過濾器過濾，分裝成Iml/支，封口，用高壓滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得尼莫地平注射液。選用市售乳劑[種類]:20%中/長鏈脂肪乳注射液[生產(chǎn)廠家]廣州百特僑光醫(yī)療用品有限公司在使用時，抽取該乳劑10ml，與1支尼莫地平注射液混合，搖勻，加入生理鹽水或 5%葡萄糖輸液中靜脈滴注。實施例15 —種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平8克、乳酸0. 5克，加入85克聚乙二醇200中，在55°C下攪拌溶解， 然后用聚乙二醇200定容至100毫升；加入0. 05克的針用活性炭，在55°C的溫度下吸附20 分鐘，然后用囊式過濾器過濾，分裝成0. 5ml/支，封口，用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得尼莫地平注射液。選用市售乳劑[種類]:30%脂肪乳注射液[生產(chǎn)廠家]華瑞制藥有限公司將該乳劑無菌分裝成5ml/支。將以上尼莫地平注射液和乳劑各取1支組合包裝在同一個大的包裝盒中。在使用時，取1支尼莫地平注射液和1支乳劑，混合，搖勻，加入生理鹽水或5%葡萄糖輸液中靜脈滴注。實施例16 —種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平5克、乳酸0. 5克，加入90克聚乙二醇400中，在60°C下攪拌溶解， 然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0. 1克的針用活性炭，在60°C的溫度下吸附30 分鐘，然后用微孔濾膜過濾，分裝成0. aiil/支，封口，用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌鍋121°C滅菌15分鐘， 即得尼莫地平注射液。選用市售乳劑[種類]:20%中/長鏈脂肪乳注射液[生產(chǎn)廠家]廣州百特僑光醫(yī)療用品有限公司將該乳劑無菌分裝成ani/支。將以上尼莫地平注射液和乳劑各取1支組合包裝在同一個大的包裝盒中。在使用時，取1支尼莫地平注射液和1支乳劑，混合，搖勻，加入生理鹽水或5%葡萄糖輸液中靜脈滴注。實施例17 —種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平10克、檸檬酸0. 5克，加入85克聚乙二醇400中，在60°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0. 3克的針用活性炭，在60°C的溫度下吸附 30分鐘，然后用微孔濾膜過濾，分裝成0. Iml/支，封口，用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得尼莫地平注射液。選用市售乳劑[種類]:20%中/長鏈脂肪乳注射液[生產(chǎn)廠家]廣州百特僑光醫(yī)療用品有限公司在使用時，抽取該乳劑1ml，與1支尼莫地平注射液混合，搖勻，加入生理鹽水或 5%葡萄糖輸液中靜脈滴注。實施例18 —種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平20克、乙二胺四乙酸二鈉0. 3克，加入無水乙醇20克、40克聚乙二醇400的混合液中，在60°C下攪拌溶解，然后用無水乙醇定容至100毫升；用醋酸與調(diào)節(jié)pH 值為3. 5 ；加入0. 1克的針用活性炭，在60°C的溫度下吸附30分鐘，然后用微孔濾膜過濾， 分裝成0. 5ml/支，封口，用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得尼莫地平注射液。選用市售乳劑
[種類]:20%脂肪乳注射液[生產(chǎn)廠家]四川科倫藥業(yè)股份有限公司在使用時，抽取該乳劑10ml，與1支尼莫地平注射液混合，搖勻，靜脈推注。實施例19 一種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平1克、檸檬酸2克，加入70克聚乙二醇400中，在70°C下攪拌溶解， 然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0. 1克的針用活性炭，在70°C的溫度下吸附60 分鐘，然后用囊式過濾器過濾，分裝成5ml/支，封口，用高壓滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得尼莫地平注射液。選用市售乳劑[種類]:20%脂肪乳注射液[生產(chǎn)廠家]浙江康萊特藥業(yè)有限公司在使用時，抽取該乳劑20ml，與1支尼莫地平注射液混合，搖勻，加入生理鹽水或 5%葡萄糖輸液中靜脈滴注。實施例20 —種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平4克、維生素E 0.05克，加入90克聚乙二醇400中，在70°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0. 1克的針用活性炭，在70°C的溫度下吸附60分鐘，然后用囊式過濾器過濾，分裝成:3ml/支，封口，用高壓滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得尼莫地平注射液。選用市售乳劑[種類]:20%脂肪乳注射液[生產(chǎn)廠家]西安力邦制藥有限公司將該乳劑無菌分裝成20ml/支。將以上尼莫地平注射液和乳劑各取1支組合包裝在同一個大的包裝盒中。在使用時，取1支尼莫地平注射液和1支乳劑，混合，搖勻，加入生理鹽水或5%葡萄糖輸液中靜脈滴注。實施例21 —種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平6克、維生素E 0.05克，加入90克聚乙二醇400中，在70°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0. 1克的針用活性炭，在70°C的溫度下吸附60分鐘，然后用囊式過濾器過濾，分裝成Iml/支，封口，用高壓滅菌鍋121°C滅菌15分鐘，即得尼莫地平注射液。選用市售乳劑[種類]:20%脂肪乳注射液[生產(chǎn)廠家]德國貝朗醫(yī)療股份公司在使用時，抽取該乳劑10ml，與1支尼莫地平注射液混合，搖勻，加入生理鹽水或 5%葡萄糖輸液中靜脈滴注。實施例22 —種尼莫地平注射液的組合物
尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平4克，加入90克聚乙二醇400中，在70°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0. 2克的針用活性炭，在70°C的溫度下吸附30分鐘，然后用微孔濾膜過濾，分裝成Iml/支，封口，用高壓滅菌鍋115°C滅菌30分鐘，即得尼莫地平注射液。選用市售乳劑[種類]:20%脂肪乳注射液[生產(chǎn)廠家]華瑞制藥有限公司在使用時，抽取該乳劑10ml，與1支尼莫地平注射液混合，搖勻，加入生理鹽水或 5%葡萄糖輸液中靜脈滴注。實施例23 —種尼莫地平注射液的組合物尼莫地平注射液的制備稱取尼莫地平5克、檸檬酸2克，加入80克聚乙二醇300中，在60°C下攪拌溶解， 然后用聚乙二醇300定容至100毫升；加入0. 2克的針用活性炭，在60°C的溫度下吸附30 分鐘，然后用微孔濾膜過濾，分裝0. aiil/支，封口，用高壓滅菌鍋115°C滅菌30分鐘，即得尼莫地平注射液。選用市售乳劑[種類]:30%脂肪乳注射液[生產(chǎn)廠家]華瑞制藥有限公司在使用時，抽取該乳劑5ml，與1支尼莫地平注射液混合，搖勻，靜脈推注。實施例M 本發(fā)明的尼莫地平注射液的組合物與市售注射液小鼠腦組織分布的比較1.試驗?zāi)康哪崮仄街饕委熑毖阅X損傷，故靜脈給藥后需在腦組織中有較高的藥物分布，方可達(dá)到治療目的。本實驗的目的是評價本發(fā)明的尼莫地平注射液組合物與目前市售尼莫地平注射液在小鼠腦組織中的分布情況。2.樣品配制市售廠家浙江一新制藥股份有限公司；國藥準(zhǔn)字號X20010437 ；規(guī)格100ml 20mg按說明書中稀釋比例將該注射液用5%的葡萄糖輸液稀釋成0.(Mmg/ml，得市售對照給藥樣品。為了避免藥物析出，需現(xiàn)配現(xiàn)用。自制取實施例1所制備的注射液與乳劑適量，混合，分別使得到組合物的濃度為 0. lmg/ml與0. 5mg/ml，分別記為樣品1、樣品2 ；隨意取實施例1、實施例2、實施例18所制備的組合物混合液(濃度分別為3. 6mg/ml、0. 9mg/ml、9. 5mg/ml)，分別記為樣品3、樣品4、樣品5。給藥時，分別用5%葡糖糖輸液將樣品1-5稀釋成與市售一樣的給藥濃度，即0. 04mg/ ml ο
3.劑量按ang/kg的劑量，靜脈注射給藥。4.試驗方法將小鼠分為市售對照組與樣品1、樣品2、樣品3、樣品4、樣品5自制供試組，共6 組，每組M只。給藥后每組分別于2min、10min、30min、90min的時間點(diǎn)各處死6只，剝離腦組織，分別進(jìn)行組織處理。用高效液相色譜儀進(jìn)行含量測定，并記錄峰面積，實驗結(jié)果如圖 1、表1所示。表1 :6組樣品各個時間點(diǎn)所對應(yīng)樣品的峰面積
權(quán)利要求
1. 一種尼莫地平注射液的組合物，其特征在于，該組合物由尼莫地平注射液和小容量乳劑組成，臨用時將尼莫地平注射液和小容量乳劑混合后使用，且混合后的載藥量大于0.5尼莫地平穩(wěn)定劑 PH值調(diào)節(jié)劑注射用溶劑1-20%克/毫升 0-3%克/毫升調(diào)節(jié)pH至2-7余量；尼莫地平穩(wěn)定劑 PH值調(diào)節(jié)劑注射用溶劑1-10%克/毫升 0-2%克/毫升調(diào)節(jié)pH至3-6里。毫克/毫升；其中的尼莫地平注射液為0. 1-5毫升，是由尼莫地平、穩(wěn)定劑、pH值調(diào)節(jié)劑和注射用溶劑組成，各組分的配比為其中的小容量乳劑為1-20毫升。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的尼莫地平注射液的組合物，其特征在于所述的尼莫地平注射液，各組分的配比為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的尼莫地平注射液的組合物，其特征在于尼莫地平注射液為 0. 5-2毫升。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的尼莫地平注射液的組合物，其特征在于所述的小容量乳劑為 2-10毫升。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的尼莫地平注射液的組合物，其特征在于所述的穩(wěn)定劑選自檸檬酸、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸、蘋果酸、酒石酸、乙二胺四乙酸三鈉、乳酸二鈉或維生素E中的一種以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的尼莫地平注射液的組合物，其特征在于所述的pH值調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、乳酸、蘋果酸、鹽酸、醋酸、磷酸或酒石酸中的一種以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的尼莫地平注射液的組合物，其特征在于所述的注射用溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、無水乙醇或注射用水中的一種以上。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的尼莫地平注射液的組合物，其特征在于其中所述的小容量乳劑平均粒徑為50-500nm。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的尼莫地平注射液的組合物，其特征在于其中所述的小容量乳劑平均粒徑為100-300nm。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的尼莫地平注射液的組合物，其特征在于其中所述的小容量乳劑為市售的注射用乳劑產(chǎn)品；或根據(jù)以下方法配制的乳劑產(chǎn)品將注射用油、抗氧劑混合，加熱至60-80°C，加入乳化劑，攪拌或剪切使乳化劑溶解，得油相；將等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑加入適量注射用水中，加熱至60-80°C攪拌溶解，得水相；將油相和水相在60-80°C溫度下混合，用剪切乳化器乳化5-30分鐘，轉(zhuǎn)速為5000-30000轉(zhuǎn)/分鐘，得初乳。將初乳進(jìn)一步乳化，然后用注射用水定容，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為5. 0-10. 0，過濾，分裝，充氮，封口，消毒，即得。
11.一種尼莫地平注射液的組合物的制備方法，特征在于，該方法包括如下步驟制備尼莫地平注射液按配方量稱取尼莫地平、穩(wěn)定劑至適量的注射用溶劑中，在25-80°C下加熱攪拌或剪切溶解，然后用注射用溶劑定容至全量；用PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至2-7 ；加入重量體積百分含量為0. 01% -0. 5%克/毫升的針用活性炭，在25-80°C的加熱溫度下吸附 15-60分鐘，然后過濾、分裝、消毒、包裝，得到尼莫地平注射液。
12.一種尼莫地平注射液的組合物在制備治療缺血性腦損傷疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，用藥時將尼莫地平注射液的組合物混合后直接靜脈推注；或?qū)⒃摻M合物混合后加入生理鹽水或5%葡萄糖等輸液中靜脈滴注。
13.—種尼莫地平注射液的組合物在制備治療缺血性腦損傷疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，將單獨(dú)包裝的1支尼莫地平注射液和1支乳劑，組合包裝在同一包裝盒中。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域。為了增加尼莫地平水中的溶解度，目前國內(nèi)外市售的尼莫地平注射液中均含有大量有機(jī)溶媒，而有機(jī)溶媒總量高直接輸注時血管刺激性太大，且易引發(fā)靜脈炎等一系列的不良反應(yīng)。本發(fā)明目的是提供一種尼莫地平注射液的組合物及其制備方法與應(yīng)用，先將尼莫地平溶解在少量的注射用有機(jī)溶媒中制成注射液，再與小容量的乳劑一起構(gòu)成尼莫地平注射液的組合物，臨用時將該組合物中的注射液與小容量的乳劑混合，靜脈推注或?qū)⒃摻M合物混合液分散在5％葡萄糖或生理鹽水等輸液中靜脈滴注。本發(fā)明的注射液組合物具有載藥量大、輔料用量少、毒性小、穩(wěn)定性好、用藥方便等優(yōu)點(diǎn)，臨床用藥時，無需經(jīng)過三通閥輔助，也不要擔(dān)心輸注過程中有藥物析出，有效地提高了用藥安全性。
文檔編號A61P9/10GK102274176SQ20111022193
公開日2011年12月14日 申請日期2011年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月4日
發(fā)明者金文斌, 高保安 申請人:上海天氏利醫(yī)藥科技有限公司