專利名稱：用于治療精神病和精神障礙的胰淀素和胰淀素激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該公開是醫(yī)藥領(lǐng)域中的，特別是涉及心理學(xué)和精神病學(xué)，以及健康、飲食和營養(yǎng)的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
精神病禾口精神障礙(psychiatric diseases or disorders)(也稱為 mental illnesses or disorders (精神病禾口精神障石導(dǎo)))描述于如 American Psychiatric Association(美國精神病協(xié)會)的 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (精神病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊)或DSM-IV的來源中。精神障礙的大類包括，但不限于，情感障礙、焦慮癥、精神分裂癥和其他精神障礙、物質(zhì)相關(guān)障礙、睡眠障礙、軀體形式障礙和進(jìn)食障礙。情感障礙的實(shí)例包括雙相障礙和抑郁癥。落入上述障礙大類的其他情況可以在DSM-IV中找到，在此以其整體引入作為參考。這些是影響億萬人群的令人虛弱的疾病，并就治療、喪失生產(chǎn)力和emotional toll而言，涉及龐大而無法估計(jì)的費(fèi)用。在2001 年，National Institute of Mental Health (美國國立精神健康研究所) 公布了描述美國精神障礙發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)概況。在該報告中，估計(jì)給定的年份中，22. 的年齡為18歲和更大的美國人患有可診斷的精神障礙(Reiger等(1993) Archives of General Psychiatry 50:85-94)。當(dāng)運(yùn)用至1998年U. S.普查時，受影響人群的數(shù)量為44. 3百萬。其中，抑郁癥包括重性抑郁癥、心境惡劣障礙和雙相障礙。約9至9. 5%的年齡在18歲或更大的U. S.人群患有抑郁障礙。已經(jīng)報道了抑郁癥的直接費(fèi)用為約$800億， 三分之二是由商業(yè)來負(fù)擔(dān)的。與抑郁癥相關(guān)的間接花費(fèi)，如喪失生產(chǎn)力，由于如“勉強(qiáng)上班 (presenteeism)”情況，更難以計(jì)算，勉強(qiáng)上班描述在工作但他們生產(chǎn)或參與的能力有限的人群(Durso, Employee Benefit News, 2004 年 12 月)。另一種精神病癥是焦慮癥。這些障礙包括驚恐障礙、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、廣義焦慮癥和恐怖癥。大約19. 1億18至54歲的美國成人(給定年份中該年齡組中的約 13. 3%人)患有焦慮癥。另一種常見的精神障礙是進(jìn)食障礙。存在三種主要類型，神經(jīng)性厭食癥、易餓病和暴食癥。這些是通常與關(guān)于體型感覺到的想法相關(guān)的精神病癥并通常與實(shí)際的體重或體重指標(biāo)無關(guān)。估計(jì)每年有0. 56%的人厭食癥死亡率，或大約5. 6 %每十年，高于總?cè)巳褐?15-24歲女性由于所有死亡原因的每年死亡率約12倍(SulIivan (1995) American Journalof Psychiatry 152:1073-1074)。應(yīng)當(dāng)注意到精神病通常與其他精神障礙的要素一起存在。另一種精神病癥是精神分裂癥。在給定的年份中，超過2億人在臨床上診斷為患有精神分裂癥，且在大約的U. S.人群中存在該疾病的終生發(fā)病率。精神分裂癥是慢性的、退化性疾病，估算75%治療的患者沒有獲得完全恢復(fù)。用較新的(非典型)抗精神病藥物治療精神分裂癥通常帶來體重增加和可能的糖尿病的副作用。精神分裂癥的示例類型包括妄想型精神分裂癥。這些人非常懷疑其他人并通常在他們的行為根源具有很大的破壞概念?；糜X，更常見的是錯覺，是疾病主要的和常見的部分?；加型呓庑途穹至寻Y(青春型分裂癥)的人語無倫次并具有不適應(yīng)情況的情緒和情感。瓦解型分裂癥通常不存在幻覺。僵直型精神分裂癥，其中人非常孤僻、消極和孤立，并具有顯著的精神運(yùn)動紊亂。殘留型精神分裂癥，其中人通常不患有錯覺、幻覺或紊亂的語言和行為，但是在日復(fù)一日的生活中缺乏動機(jī)和興趣。類精神分裂癥，其中人具有精神分裂癥以及情感障礙的癥狀，如重性抑郁癥、雙相躁狂或混合躁狂。非定型精神分裂癥，其中病癥符合精神分裂癥的一般診斷標(biāo)準(zhǔn)，但不符合上述任一種亞型，或存在超過一種亞型的特征而沒有明顯優(yōu)勢的特定系列的診斷特征。精神病和精神障礙可以在任何年齡組中發(fā)現(xiàn)。因此，可以在青年和成人(在此定義為65歲或以下的那些)以及嬰兒、兒童、青少年和老年人(在此定義為超過65歲的)中發(fā)現(xiàn)這些疾病。實(shí)際上，特定部分的人群可能特別傾向于患有一種病癥，如青少年和青年中的進(jìn)食障礙。老年人特別易于患抑郁癥這樣的病癥。通常的治療包括心理和行為治療，電休克治療和/或藥物。精神病常見的治療形式，或治療的至少一個部分，是給予藥物。本領(lǐng)域需要的是分子(1)有效治療對目前的抗抑郁劑(例如，三環(huán)的、一元胺氧化酶抑制劑、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑)耐藥性的那些病人(2)有效治療抑郁、焦慮、精神分裂或其他精神病或精神障礙而沒有目前藥物的不良副作用，(3)具有較快的治療作用開始，和/或(4)改善通常存在于精神病如抑郁、焦慮和精神分裂(只是列舉了一些)治療中并使得精神病的治療更困難的身體共病(例如，糖尿病、疼痛、體重增加)。在此引用的全部參考文獻(xiàn)以其整體引入作為參考。概述在一個概括的方面中，提供的方法包括治療有效量的胰淀素(amylin)及其激動劑、類似物或衍生物用于治療精神障礙的用途。在特定的實(shí)施方案中，精神障礙是情感障礙、焦慮癥、精神分裂癥或其他精神障礙、物質(zhì)相關(guān)障礙、睡眠障礙、軀體形式障礙和/或進(jìn)食障礙。在特定的實(shí)施方案中，精神障礙是抑郁癥或雙相障礙。在特定的實(shí)施方案中，精神障礙是強(qiáng)迫癥。在特定的實(shí)施方案中，提供的方法不包括治療進(jìn)食障礙。在其他實(shí)施方案中，提供的方法不包括治療厭食癥。在特定的實(shí)施方案中，提供的方法不包括軀體形式障礙。在特定的實(shí)施方案中，胰淀素及其激動劑、類似物或衍生物用于治療進(jìn)食障礙的基礎(chǔ)精神病癥。在特定的實(shí)施方案中，胰淀素及其激動劑、類似物或衍生物用于治療軀體形式障礙的基礎(chǔ)精神病癥。在特定的實(shí)施方案中，胰淀素激動劑不包括降鈣素和/或降鈣素基因相關(guān)的肽(CGRP)。仍然在其他實(shí)施方案中，胰淀素激動劑不包括降鈣素和/或CGRP的類似物。
再一方面中，提供的方法包括治療渴望或需要治療的患者的神經(jīng)障礙，包括將治療有效量的胰淀素、其激動劑、類似物或衍生物給藥于患者。在特定的實(shí)施方案中，患者是超重的。在其他實(shí)施方案中，患者是肥胖的。仍然在其他實(shí)施方案中，患者是瘦的，沒有超重或肥胖。仍然在其他實(shí)施方案中，患者患有代謝病癥。其他實(shí)施方案中，患者患有糖尿病、 代謝綜合癥、葡萄糖耐量減低或胰島素耐藥性。其他實(shí)施方案中，胰淀素及其激動劑、類似物或衍生物在幫助患者改變偏食或食物渴求(food cravings)的能力中是有益的。在另一個概括的方面中，在此提供的方法包括給藥治療有效量的胰淀素，或其激動劑、類似物和衍生物，結(jié)合用于精神病的常規(guī)治療。在特定的實(shí)施方案中，這種結(jié)合包括給予電休克治療(ECT)。在其他實(shí)施方案中，這種結(jié)合包括給予另一種精神病藥物。仍然其他實(shí)施方案中，精神病藥物是一種或多種三環(huán)抗抑郁藥、一元胺氧化酶抑制劑(MAOI)、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、草藥抗抑郁藥(例如，St John，s Wort或Hypericum)，或第二代抗精神病藥物(SGA)。在另一個概括的方面中，在此提供的方法包括治療另一種精神病藥物的不良副作用，包括將有效量的胰淀素，或其激動劑、類似物和衍生物給藥于需要的患者。在特定的實(shí)施方案中，其他精神病藥物是第二代抗精神病藥物。在特定的實(shí)施方案中，其他精神病藥物的不良副作用是體重增加。在其他的實(shí)施方案中，其他精神病藥物的不良副作用是糖尿病。在另一個概括方面中，在此提供的方法包括治療精神障礙，包括給藥治療有效量的通過其對代謝途徑或功能的調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)行為通路的化合物，代謝途徑或功能包括但不限于葡萄糖代謝、脂質(zhì)代謝、蛋白質(zhì)代謝和總能量代謝。在特定的實(shí)施方案中，行為通路是調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸的至少一種成分的促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放因子(CRF)通路。 在一個實(shí)施方案中，行為通路是多巴胺通路。在其他實(shí)施方案中，行為通路是5HTia通路或任何包括血清素激活系統(tǒng)的通路。在特定的實(shí)施方案中，代謝或行為通路是糖調(diào)節(jié)、糖皮質(zhì)激素應(yīng)答性或應(yīng)激應(yīng)答性中的任何一種。在特定的實(shí)施方案中，化合物是胰淀素或其激動劑、類似物或衍生物。另一方面中，在此提供的方法包括通過給藥治療有效量的通過其對食物攝入的調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)行為通路的化合物來治療精神障礙。在特定的實(shí)施方案中，化合物是胰淀素或其激動劑、類似物或衍生物。另一方面中，本公開提供了胰淀素、其激動劑、類似物或衍生物用于制造治療在此所述的精神病和精神障礙藥物的用途。另一方面中，本公開提供了胰淀素、其激動劑、類似物或衍生物用于制造治療另一種精神病藥物例如第二代抗精神病藥物不良副作用藥物的用途。附圖簡述圖IA和IB是描繪了胰淀素對應(yīng)激誘導(dǎo)攝食作用的圖。在這些圖中，R表示接受束縛應(yīng)激的動物和C表示沒有接受束縛應(yīng)激的對照動物。圖2是描繪了胰淀素和對照試劑對小鼠中應(yīng)激誘導(dǎo)的高溫癥作用的圖。圖3是描繪了胰淀素和對照試劑對掩埋的彈子(marble burying)作用的圖。圖4是描繪了胰淀素和載體對照對接受強(qiáng)迫游泳測試動物作用的圖。圖5是描繪了胰淀素和對照試劑對前脈沖抑制作用的圖。圖6是描繪了胰淀素和對照試劑對苯環(huán)利定(PCP)誘導(dǎo)運(yùn)動作用的圖。
圖7A和7B是描繪了氯扎平對體重作用的圖。圖7A中的圖描繪了氯扎平單獨(dú)對體重的作用和圖7B中的圖描繪了氯扎平和胰淀素組合物對體重的作用。發(fā)明詳述 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)胰淀素、胰淀素激動劑、胰淀素類似物、胰淀素激動劑類似物、胰淀素衍生物或其組合能夠調(diào)節(jié)應(yīng)激系統(tǒng)和/或CRF和/或糖皮質(zhì)激素(GC)的作用，因此呈現(xiàn)出新的藥物治療選擇。如在此所證明的，胰淀素給藥似乎降低或保護(hù)對抗應(yīng)激及其影響(例如， 焦慮、強(qiáng)迫行為、抑郁、精神錯亂、進(jìn)食行為的改變)。我們還在此證明了，在特定的動物行為測試中，胰淀素給藥導(dǎo)致了行為效果，如抗應(yīng)激、抗焦慮、抗抑郁和抗精神病作用。在探索新的藥物治療中，注意到各種代謝病狀(例如，糖尿病、肥胖癥)與行為障礙(例如，重性抑郁癥、精神分裂癥)相關(guān)。盡管通常認(rèn)為這些疾病是共病，但存在最新的證據(jù)表明行為和代謝改變在許多病例中是生理上相關(guān)的(Laugero等(2001)Endocrinology 142 :2769-2804 ;Laugero 等(2002)Endocrinology 143 :4552_4562 ;Dallman 等(2003) Proc. Natl. Acad. ScL USA 100:11696—11701 ；Laugero(2004)Vitamins and Hormanoes,68 卷，Litwack(編輯))。這些表面上完全不同的病態(tài)之間的常見聯(lián)系是慢性應(yīng)激以及大腦 CRF和腎上腺皮質(zhì)激素，GC的相關(guān)改變。CRF和GC分子在調(diào)節(jié)正常和應(yīng)激條件下的行為、神經(jīng)內(nèi)分泌、自主和代謝功能中起關(guān)鍵作用。慢性應(yīng)激和這些分子的表達(dá)和活性的誘導(dǎo)與行為疾病如焦慮和抑郁高度相關(guān)，還與一些肥胖癥和糖尿病相關(guān)。存在證據(jù)CRF和腎上腺皮質(zhì)異常與代謝綜合癥、自體免疫炎癥失調(diào)、急性和慢性神經(jīng)退化、睡眠障礙、慢性疼痛、進(jìn)食障礙、慢性焦慮障礙和重性抑郁癥相關(guān)(Wong 等(2000)Proc. Natl. Acad. ScL USA 97 :325_330 ;Sarnyai 等(2001) Pharmacol. Rev. 53 209-243 ；Heimichs φ (1999)Baillieres Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metah. 13 541-554 ；Chrousos (2000) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disoral. 24 S50-S55 ；Peek 等(1995)Ann. NY. Acad. ScL 771 665-676 ；Grammatopoulos 等(1999) Lancet 354 1546-1549 ;Dallman 等(2003) Proc. Natl. Acad. ScL USA 100:11696-11701)。如在此所證明的，胰淀素在行為測試中顯示出具有抗焦慮、抗抑郁和抗精神病藥劑的特征。因此，現(xiàn)在已經(jīng)證明了胰淀素和胰淀素激動劑具有令人驚訝的治療精神障礙的能力?？梢灾委煹木裾系K包括情感障礙、焦慮癥、精神分裂癥和其他精神障礙、物質(zhì)相關(guān)障礙、睡眠障礙、軀體形式障礙和進(jìn)食障礙。這些化合物在治療具有代謝紊亂要素的精神障礙，例如進(jìn)食障礙，或在治療患有精神障礙的患者或患有精神障礙并且還患有代謝紊亂的那些中特別有效。上述障礙的更多特定類型可以在DSM-IV中找到。以下只是通過在此公開的方法可以治療的障礙實(shí)例。實(shí)例包括情感障礙，可以包括抑郁癥和雙相障礙。它們可以進(jìn)一步表征為重性抑郁癥、心境惡劣障礙、I型雙相障礙、II型雙相障礙、循環(huán)情緒癥、非特異性雙相障礙、由于醫(yī)療條件引起的情感障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情感障礙或非特異性情感障礙。焦慮癥可以包括驚恐障礙、特殊恐懼癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、廣泛性焦慮癥、由于醫(yī)療條件引起的焦慮癥、物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥和非特異性焦慮癥。物質(zhì)相關(guān)障礙包括物質(zhì)依賴性、物質(zhì)成癮、物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥和物質(zhì)誘導(dǎo)的情感障礙。各種物質(zhì)可以發(fā)生物質(zhì)依賴性和物質(zhì)成癮，包括但不限于，酒精、尼古丁、可卡因、鴉片、麻醉劑、致幻劑、安非他明、苯環(huán)利定、苯環(huán)利定樣物質(zhì)、吸入劑和鎮(zhèn)靜劑。物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥可以響應(yīng)物質(zhì)而發(fā)生，這些物質(zhì)包括但不限于咖啡因、大麻、可卡因、致幻劑、安非他明、苯環(huán)利定、苯環(huán)利定樣物質(zhì)和吸入劑。物質(zhì)誘導(dǎo)的情感障礙可以響應(yīng)物質(zhì)而發(fā)生，這些物質(zhì)包括但不限于可卡因、致幻劑、鴉片、安非他明、苯環(huán)利定、苯環(huán)利定樣物質(zhì)和吸入劑。 物質(zhì)誘導(dǎo)的障礙可以響應(yīng)一種物質(zhì)或物質(zhì)的組合而發(fā)生，如多種物質(zhì)相關(guān)的障礙。在一些實(shí)施方案中，提供的方法包括藥物誘導(dǎo)的精神障礙或由疾病治療引起的精神障礙的治療。例如，hedonistic homeostatic dysregulation是在患有帕金森病的經(jīng)歷多巴胺替代治療的患者中認(rèn)識到的神經(jīng)心理行為障礙。這些患者中的多巴胺替代治療似乎刺激中樞多巴胺能通路并導(dǎo)致行為障礙，具有一些與興奮劑成癮相關(guān)的相似性。 Giovannoni 等(2000)J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 68 :423_428。進(jìn)食障礙可以包括神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性易餓病和非特異性進(jìn)食障礙。這些進(jìn)食障礙包括暴食。在特定的實(shí)施方案中，提供的方法涉及治療與進(jìn)食障礙相關(guān)的精神病。在其他實(shí)施方案中，提供的方法不包括進(jìn)食障礙的治療。在特定的實(shí)施方案中，提供的方法不包括厭食癥的治療。在其他實(shí)施方案中，提供的方法用于治療與厭食癥患者相關(guān)的精神病。 在特定的實(shí)施方案中，提供的方法不包括暴食的治療。在一些實(shí)施方案中，提供的方法可以用于治療經(jīng)受間歇性過激行為(IEB)的患者。IEB表征各種障礙，包括，暴食、物質(zhì)濫用、酒精中毒、異常性行為和強(qiáng)迫性賭博。當(dāng)偶爾的正常行為過度轉(zhuǎn)化成重復(fù)性的、間歇性的、不適應(yīng)的行為過度時發(fā)生IEB。Corwin(2006) Appetite 46 :11-15。在特定的實(shí)施方案中，提供的方法不包括軀體形式障礙的治療。在特定的實(shí)施方案中，提供的方法包括軀體形式障礙但不包括精神疼痛的治療。其他實(shí)施方案中，提供的方法包括與疼痛相關(guān)的精神病的治療。在一個概括的方面中，考慮到降低或緩和應(yīng)激或調(diào)節(jié)應(yīng)激通路的化合物可以用作藥物治療劑。在另一個概括的方面中，考慮到可以影響或調(diào)節(jié)代謝紊亂以及精神或行為過程的化合物可以用作藥物治療劑。在另一個概括的方面中，考慮到可以緩解或逆轉(zhuǎn)代謝紊亂的化合物可以用作精神病或精神障礙的藥物治療性治療。考慮到用于提供的方法中的化合物可以是胰淀素、胰淀素激動劑、胰淀素類似物和胰淀素衍生物。在特定的實(shí)施方案中， 胰淀素激動劑不包括降鈣素和/或CGRP。提出了這樣的理論期望不僅治療精神病而且緩解疾病身體共病的藥物來引發(fā)精神病患者中提高的治療應(yīng)答率和成功的結(jié)果。身體共病，如糖尿病，加劇了精神病引起的發(fā)病率并導(dǎo)致治療應(yīng)答的降低。由于其抗糖尿病、抗肥胖和食欲抑制效果，胰淀素及其激動劑在在此所述的方法中特別有用。胰淀素及其激動劑可以進(jìn)一步在幫助患者具有改變偏食的能力中是有益的，描述于2005年3月31日申請的共有U. S.專利申請No. 60/666，681 和2006年3月31日申請的PCT申請代理備審案件目錄no. 0113-PCT-0中，將各自的內(nèi)容以其整體引入作為參考。這些效果可以提高患有精神病并呈現(xiàn)出肥胖、肥胖相關(guān)的疾病或進(jìn)食障礙(例如，糖尿病、代謝綜合癥、肥胖、庫欣綜合癥、庫欣病、非典型重性抑郁癥、精神分裂癥、季節(jié)性情感障礙、多囊卵巢綜合癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、夜間進(jìn)食綜合癥、神經(jīng)性暴食癥、暴食性進(jìn)食障礙和慢性疲勞綜合癥)的特定患者群的治療應(yīng)答率和成功結(jié)果。在特定實(shí)施方案中，方法不包括厭食癥的治療。其他實(shí)施方案中，方法包括治療與厭食癥相關(guān)的精神病°
再一概括的方面包括天然產(chǎn)生的和外周分泌的胰淀素肽或胰淀素激動劑、類似物或衍生物治療精神障礙的用途。在一些實(shí)施方案中，提供了用于患者精神障礙的方法，其中該方法包括將有效治療精神障礙含量的胰淀素或胰淀素激動劑、類似物或衍生物給藥于需要的患者。在一些實(shí)施例中，精神障礙是天然的或未確定的病原學(xué)。在一些情況中，精神障礙由用于或治療不同疾病的藥物引起。因此，在一些實(shí)施方案中，提供了治療藥物誘導(dǎo)的精神障礙或治療患者疾病引起的精神障礙的方法，其中該方法包括將有效治療精神障礙含量的胰淀素或胰淀素激動劑、類似物或衍生物給藥于需要的患者。因?yàn)橐鹊硭仉氖翘烊环置诘募に?，可以降低接受通常指定的用于精神障礙的治療和藥物患者中通常存在的副作用特征。另一個概括方面包括可以治療患者中存在的精神病和代謝紊亂的化合物的用途。胰淀素、胰淀素激動劑、胰淀素類似物或胰淀素衍生物還可能優(yōu)于一些其他抗抑郁、抗焦慮和/或抗精神病藥劑，因?yàn)樗鼪]有促進(jìn)體重增加，實(shí)際上，可以誘導(dǎo)體重減輕。胰淀素的這種特性導(dǎo)致待治療精神病患者中更大的依從性。進(jìn)一步考慮胰淀素及其激動劑、類似物或衍生物，可以結(jié)合其他精神病藥物或治療使用，如通常用于治療精神病的那些，如三環(huán)抗抑郁劑和一元胺氧化酶抑制劑(MAOI)、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)、5_羥色胺和去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、草藥抗抑郁劑(例如，St John，s Wort或Hypericum)、第二代抗精神病藥物(SGA)、心理分析、 認(rèn)知-行為治療和人際治療。當(dāng)結(jié)合其他精神病藥物或治療使用時，胰淀素或胰淀素激動劑的給藥可以和其他精神病藥物或治療同時或按序發(fā)生。例如，可以在其他精神病藥物相同時間段的過程中，其他精神病藥物重疊的時間段過程中，或與其他精神病藥物給藥沒有重疊的時間段中給藥胰淀素或胰淀素激動劑。作為聯(lián)合治療或附加治療，胰淀素或胰淀素激動劑的有益性質(zhì)可以抵消或調(diào)節(jié)目前可用藥物的一種或多種不利副作用，例如，體重增加、糖尿病。例如，SGA是用于治療與精神分裂癥和相關(guān)精神病癥癥狀的有效治療劑。盡管在治療精神病癥中存在這些優(yōu)勢，但累積的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)揭示SGA的使用和體重增加、糖尿病和異常脂血癥之間的關(guān)聯(lián)(Amercian Diebetes Association(美國糖尿病協(xié)會)等(2004) Diabetes Care 27:596-601)。體重增加可能是患者不依從藥物的一個影響因素。因此，和任何藥物一樣，給沒有服用或沒有正確服用的患者沒有提供任何益處。示例性SGA如氯氮平和奧氮平已經(jīng)鑒定為很可能產(chǎn)生體重增加；此外，這兩種SGA還與提高的糖尿病和異常脂血癥風(fēng)險相關(guān)。在實(shí)施例3中為此證明了胰淀素有效降低氯氮平治療誘導(dǎo)的體重增加的能力。此外，胰淀素和胰淀素激動劑還能夠治療或幫助糖尿病和異常脂血癥的治療。胰淀素激動劑，普蘭林肽，已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，作為糖尿病治療中(1型和2型)胰島素的輔助治療。因此，當(dāng)結(jié)合其他精神病藥物使用時，胰淀素和胰淀素激動劑不僅提供了對精神病癥的附加治療，而且能夠抵消那些其他精神病藥物的至少一種負(fù)面的副作用。如在此所用的，“患者”包括任何哺乳動物，包括人?！盎颊摺边€可以包括寵物(例如，狗、貓、馬)，以及其他動物?；颊呖梢跃哂兄辽僖环N在此所述的精神障礙。得益于在此公開的方法的患者可以是超重或肥胖的；然而，他們也可以是瘦的。除了精神障礙，他們患有代謝失調(diào)或病癥。示例性的代謝失調(diào)包括糖尿病、代謝綜合癥、胰島素耐藥性和異常脂血癥?；颊呖梢允侨魏文挲g的。因此，這些障礙可以在青年和成年人(在此定義為65歲或以下的那些)以及嬰兒、兒童、青少年和老年人(在此定義為超過65歲)中發(fā)現(xiàn)。實(shí)際上，特定部分的人群特別傾向于患有特定病癥，如青少年和青年的進(jìn)食障礙。老年人特別易于患有如抑郁這樣的病癥。如在此所用的，以及本領(lǐng)域中所理解的，“治療”是用于獲得有益或所需結(jié)果的方法，包括臨床結(jié)果?！爸委煛被颉皽p輕”疾病、障礙或病癥意思是與未治療障礙相比較，癥狀的程度、不利的臨床呈現(xiàn)或兩者，障礙或病態(tài)的程度，不利臨床呈現(xiàn)減輕和/或時間過程進(jìn)展減緩或延長。對于在此公開的方法的目的，有益或所需的臨床結(jié)果包括，但不限于，一種或多種癥狀的減輕或緩解，疾病程度的消除，病態(tài)的穩(wěn)定(即沒有惡化)，疾病進(jìn)展的延遲或減緩，疾病的緩解或減輕以及好轉(zhuǎn)(不管是部分或全部)不管是可檢測的或不可檢測的。 “治療”還可以意思是延長存活，與如果沒有接受治療預(yù)期的存活相比較。此外，通過給藥一劑藥時不必定發(fā)生治療，但是給藥一系列藥劑時通常發(fā)生。因此，可以以一次或多次給藥來給藥治療有效量，這是足以減輕疾病、障礙或病癥的含量，或足以治療疾病、障礙或病癥的含量。如在此所用的，單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)指代物除非另外指出或從文中明顯看出。例如，從文中可以明顯看出，“一種”胰淀素激動劑可以包括一種或多種胰淀素激動劑。不希望受到理論的限制，胰淀素可以通過調(diào)節(jié)GC-響應(yīng)位點(diǎn)(如大腦)發(fā)揮精神病/行為效果并給予通常受GC(例如，CFR)表達(dá)和活性調(diào)節(jié)的功能、行為、自主神經(jīng)系統(tǒng)活性、神經(jīng)內(nèi)分泌功能和代謝)。不希望受到理論的限制，胰淀素、其激動劑、類似物或衍生物， 可以阻斷或降低GC、大腦CFR或慢性應(yīng)激的行為(例如，焦慮，抑郁)和代謝(例如，進(jìn)食， 肥胖)效果。此外，胰淀素可以具有一些與其抗糖尿病或抗肥胖癥活性不直接相關(guān)的抗抑郁，抗焦慮和/或抗精神病活性。再者，不希望受到理論的限制，胰淀素一部分通過調(diào)節(jié)或相反影響應(yīng)激途徑和/或CRF和/或GC對應(yīng)激介導(dǎo)的行為、自主、神經(jīng)內(nèi)分泌和代謝應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用來起作用。應(yīng)激、GC和CRF看上去在心理和代謝功能中具有錯綜復(fù)雜的關(guān)系。應(yīng)激對人和動物中的神經(jīng)內(nèi)分泌(例如，下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸)、自主、行為(例如，焦慮，抑郁， 物質(zhì)濫用，進(jìn)食)和代謝(例如，脂肪沉積，能量利用)功能具有意義深遠(yuǎn)的影響(Dallman 等，(2002)Hormones，Brain，and Behavior pp 571-631，San Diego, CA USA :Academic Press.)。所有這些作用受到GC調(diào)節(jié)。神經(jīng)肽CRF介導(dǎo)許多應(yīng)激誘導(dǎo)的應(yīng)答，包括食物攝入和焦慮的急性抑制(Krahn 等，(1986)，Brain Research Bulletin 17 285-289 ；Dunn 等(1990)Brain Res. Brain Res. Rev. 15 :71_100 ;Smagin 等(1999) Am. J. Physiol. 276 R1461-1468 ；Koob (1999) Biol. Psychiatry 46:1 167-1180)。GC 和 CRF 活性相互緊密依存，并一起構(gòu)成控制行為、自主、神經(jīng)內(nèi)分泌和代謝功能的功能性和充分描述的生理系統(tǒng) (Dallman 等(2003)Proc. Natl. Acad. Set USA 100:11696-11701)。GC和CRF關(guān)系的破壞，如由應(yīng)激引起的那些，對健康具有深遠(yuǎn)的影響。通過緩慢升高的糖皮質(zhì)激素(人類中的氫化可的松，嚙齒動物中的皮質(zhì)留酮)的中樞作用，慢性應(yīng)激促進(jìn)美味的進(jìn)食(例如，單糖，脂肪)。當(dāng)美味食物可利用時，因?yàn)樵诂F(xiàn)代社會中大量存在，慢性應(yīng)激提高了所消耗的美味熱量的比例(Pecorara等(2004)Endocrinology 145 3754-3762 ；Laugero (2004) Vitamins and Hormones, 68 卷，編輯 Gerald Litwack ；Laugero 等(2002)Endocrinology 143:4552-4562)。這種應(yīng)答的重要性，在升高的GC的背景下，是腹部或軀干部分增加的脂肪沉積(Dallman等(2003)Proc. Natl. Acad. ScL USA 100 11696-11701)，這對于心血管疾病的產(chǎn)生是重要而獨(dú)立的風(fēng)險因素(Bjorntorp (1993) Obesity Research 1 :206 ;Carr 等(2004) Diabetes 53:2087-2094)。實(shí)際上，內(nèi)源 GC 升高，如在Gushing’ s患者中，或通過外部給予，如在狼瘡患者中，引起代謝綜合癥(軀干肥胖，胰島素耐藥性，高血壓，高甘油三酯)(Stewart (2003) The Adrenal Cortex, Williams Textbook of Endocrinology，第 10 版，Saunders Publishing，U. S.)。此外，軀干肥胖的特征在于提高的糖皮質(zhì)激素活性，并且已經(jīng)假設(shè)為，通過腎上腺皮質(zhì)合成的活動和GC 的分泌，慢性應(yīng)激在軀干肥胖和代謝綜合癥中起著重要作用(Bjorntorp (2001) Obes. Rev. 2 73-86 ；Rosmond 等(2000) Obes. Res. 8 445-450 ；Bjorntorp (1997) Nutrition 13 795-803 ；DalIman ^ (2002)Hormones, Brain, and Behavior pp 571-631, San Diego, CA USA :Academic Press. ；Dallman 等(2003)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:11696-11701)。高-和低-cortisolemia也是精神病充分證明的特征，并且患有代謝綜合癥的患者顯示出異常氫化可的松分泌的信號并更可能存在如重性抑郁癥的精神病。認(rèn)為慢性應(yīng)激及相關(guān)的中樞CRF活性提高在臨床抑郁、焦慮癥、物質(zhì)濫用、進(jìn)食障礙和代謝綜合癥中起著關(guān)鍵作用(Chrousos 等，(2000) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 :S50_S55 ； Koob (1999) Biol. Phychiatry 46 1167-1180)。實(shí)際上，目前正在研究小分子CRF拮抗劑在重性抑郁癥、廣義焦慮癥、進(jìn)食障礙和其他應(yīng)激相關(guān)病理患者中的治療作用。胰淀素是從胰腺β -細(xì)胞和胰島素共同分泌的激素并具有各種代謝作用，包括糖調(diào)節(jié)作用。胰淀素的糖調(diào)節(jié)作用與其對胃排空、不適當(dāng)升高的餐后胰高血糖素分泌的抑制和食物攝入抑制的作用相關(guān)(Young(1997)Curr. Opin. In Endocrinology and Diabetes 4 =282-290)。正在研發(fā)胰淀素激動劑類似物，普蘭林肽，用于治療1型和2型糖尿病(Baron φ (2002) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Matabol. Disord. 2 :63_82)，并且最近已經(jīng)由FDA批準(zhǔn)用于該用途。由于其抗糖尿病作用，胰淀素還是用于治療代謝綜合癥的良好候選物。此外，由于其對動物體重的作用，胰淀素是用于人的抗肥胖藥物的候選物(Mack等 (2003)Diabetes 52 (增補(bǔ) 1)A389。胰淀素激動劑包括胰淀素激動劑類似物，其實(shí)例描述于US專利5，686，411 ；US 專利 6，610，824 ；US 專利 5，998，367 ；US 專利 6，087，334 ； 10/8/04 申請的 US 臨時申請 no. 60/617，468和PCT申請No. PCT/US2005/004631中，所有在此引入作為參考。在特定的實(shí)施方案中，提供的方法不包括降鈣素的使用。在特定的實(shí)施方案中，降鈣素是鮭魚降鈣素。其他實(shí)施方案中，提供的方法不包括GGRP的使用。仍然其他實(shí)施方案中，提供的方法不包括CGRP或降鈣素的類似物的使用。因此，考慮到提供的方法包括了排除CGRP，降鈣素或其類似物的附帶條件?！耙鹊硭亍币馑际欠Q為胰淀素并從胰腺的β _細(xì)胞分泌的人肽激素，及其物種變體， 其實(shí)例描述于U.S.專利No. 5，234，906中，其內(nèi)容在此引入作為參考。更具體地，胰淀素是通常應(yīng)答營養(yǎng)攝入而通過胰腺β-細(xì)胞和胰島素一起天然分泌的37-氨基酸多肽激素(參見，例如，Koda等(1992)Lancet 339:1179-1180)。在這種認(rèn)識下，“胰淀素”，“野生型胰淀素”和“天然胰淀素”，即，未修飾的胰淀素，可以交替使用。胰淀素有時候還稱為“LAPP”?！凹觿币馑际且l(fā)胰淀素生物活性的化合物，例如，通過本領(lǐng)域已知的測量，如在此所討論的受體結(jié)合/競爭研究評價時，具有高于胰淀素的功效，或與胰淀素相比較，在五個數(shù)量級功效內(nèi)(加或減)，例如，4，3，2或1個數(shù)量級。在一個實(shí)施方案中，術(shù)語激動劑指的是引發(fā)與天然胰淀素相似的生物效果的化合物，例如化合物(1)在食物攝入、胃排空、胰腺分泌或體重減輕測試中具有與天然人參照肽相似的活性(PCT申請No.PCT/US2005/004631，2005年2月11日申請，并引入作為參考)， 和/或(2)其在參照受體測試或競爭性結(jié)合測試中與胰淀素特異性結(jié)合。在一個實(shí)施方案中，在這樣的測試中激動以高于ΙμΜ的親和性劑結(jié)合，在另一個實(shí)施方案中，具有高于 1-5ηΜ的親和性。這樣的激動劑可以包括含有胰淀素活性片段的多肽或小化學(xué)分子。一些實(shí)施方案中，激動劑是肽，不是小化學(xué)分子。然而，考慮到在特定的實(shí)施方案中，可以使用限制性語言將鮭魚降鈣素，降鈣素，CGRP和/或其受體類似物排除在胰淀素激動劑范圍之外。 在特定的實(shí)施方案中，胰淀素激動劑不是小化學(xué)分子，可以使用限制性語言將小化學(xué)分子排除在胰淀素激動劑范圍之外。激動劑包括胰淀素類似物和胰淀素衍生物?！邦愃莆铩币馑际沁@樣的肽其序列源自胰淀素，包括插入，置換，延伸和/或刪除，與胰淀素或胰淀素肽的片段具有至少一些氨基酸同一性。類似物與天然胰淀素具有至少50或55%氨基酸序列同一性，或與天然胰淀素具有至少70 %，80 %，90 %或95 %氨基酸序列同一性。在一個實(shí)施方案中，這樣的類似物包括保守或非保守氨基酸置換(包括非天然氨基酸以及L和D型)。胰淀素激動劑類似物是在此所述的類似物并且作為胰淀素激動劑?！把苌铩倍x為具有天然胰淀素或類似物的氨基酸序列，但是另外具有一個或多個氨基酸側(cè)基，α-碳原子，末端氨基或末端羧酸基團(tuán)化學(xué)修飾的分子?；瘜W(xué)修飾包括，但不限于，添加化學(xué)部分，形成新鍵和除去化學(xué)部分。氨基酸側(cè)基的修飾包括，但不限于，賴氨酸ε "氨基的酰化，精氨酸、組氨酸或賴氨酸的N-烷化，谷氨酸或天冬氨酸羧酸基的烷化和谷氨酰胺或天冬酰胺的脫酰胺。末端氨基的修飾包括，但不限于，脫氨基，N-低級烷基， N-二-低級烷基，限定烷基(例如，支鏈，環(huán)狀，稠合，金剛烷基)和N-芳基修飾。末端羧基修飾包括，但不限于，酰胺，低級烷基酰胺，限定烷基(支鏈，環(huán)狀，稠合，金剛烷基)烷基，二烷基酰胺和低級烷基酯修飾。低級烷基是C1-C4烷基。此外，一個或多個側(cè)基，或末端基團(tuán)， 可以通過合成化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)。氨基酸的α-碳可以是單-或二甲基化的。人胰淀素(h胰淀素或h-胰淀素)具有以下氨基酸序列=Lys-Cys-Asn-Thr-Ala -Thr-Cys-Ala-Thr-GlnArg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-A Ia-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr (SEQ ID NO :1)。大鼠胰淀素(r 胰淀素)具有以下序列KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY(SEQ ID NO :2)。包括來自任何物種的胰淀素的使用。在此公開的方法中使用的胰淀素激動劑包括描述于U. S.專利No. 5，686，411， 6，114，304和6，410，511和PCT中請公開No. W093/10146中的那些，其內(nèi)容在此以其整體引入作為參考。這樣的化合物包括具有通式I的那些=1A1-X-Asn-Thr-5Ala-Thr-Y-Ala-Thr-10Gln-Arg-Leu-B1-Asn-15Phe-Leu-C1-D1-E1-20F1-Gl-Asn-H1-Gly-25I1-J1-Leu-K1-L1-30Thr-M1-Val-Gly-Ser-35Asn-Thr-Tyr (SEQ ID NO :3)。其中A1是1^ Ala，Ser或氫;B1 是 Ala, Ser 或 Thr ；C1 是 Val，Leu 或 Ile ；
Dj His 或 Arg;E1 是 Ser 或 Thr ；F1 是 Ser, Thr, Gln 或 Asn ；G1 是八811，Gln 或 His ；H1 是 Phe，Leu 或 Tyr ；IjAla 或 Pro;J1 是 He，Val，Ala 或 Leu ；K1 是 Ser，Pro，Leu，He 或 Thr ；L1 是 Ser，Pro 或 Thr ；M1 是 Asn, Asp 或 Gln ；X和Y獨(dú)立地選自具有化學(xué)上彼此結(jié)合形成分子內(nèi)連接的側(cè)鏈的氨基酸殘基。C-端部分可以是氨基，烷基氨基，二烷基氨基，環(huán)烷基氨基，芳氨基，芳烷基氨基， 烷氧基，芳氧基，芳烷氧基或羧基。對于X和Y合適的側(cè)鏈包括源自可以形成二硫鍵的烷基巰基的基團(tuán)；可以形成環(huán)內(nèi)酰胺的烷基酸和烷基胺；可以稠合并還原形成烷基胺橋的烷基醛或烷基商和烷基胺；或可以連接形成烷基，烯基，炔基，醚或硫醚鍵的側(cè)鏈。優(yōu)選的烷基側(cè)鏈包括具有約1至約6個碳原子的低級烷基。另外一個方面，在此提供用途的組合物和方法涉及SEQ ID NO :3的激動劑類似物， 其不是橋接的，且其中X和Y獨(dú)立地選自Ala，Ser，Cys，Val，Leu和Ile或Ser或Cys的烷
基、芳基或芳烷基酯和醚。示例化合物包括，但不限于，des^Lys-h-胰淀素(SEQ ID NO 4)，28Pro_h-胰淀素 (SEQ ID NO :5)，25’28’29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO :6)，18Arg25’28Pro_h-胰淀素(SEQ ID NO: 7)和des-iLyfArg^spro-h-胰淀素(SEQ ID NO :8)，所有在治療的測試動物中顯示出體內(nèi)胰淀素活性，(例如，引起高血糖癥后顯著的hyperlactemia)。除了具有胰淀素的活性特征，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在此提供的特定化合物與人胰淀素相比較，具有更理想的溶解性和穩(wěn)定性特征。這些化合物的實(shí)例包括25Pr026Val28’29Pr0-h-胰淀素(SEQ ID NO :9)，25’28’29Pro-h-胰淀素，和18Arg25’28Pro-h-胰淀素。其他化合物包括18Arg25’28’29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO=IOhdes-1Lys18Arg25' 28’29Pro-h-胰淀素(SEQ ID N0:11)，des」Lys25’28’29Pro-h-胰淀素(SEQ ID N0:12)， 25Pr026Val28’29Pr0-h-胰淀素(SEQ ID NO 13)，23Leu25Pr026Val28'29Pro_h-胰淀素(SEQ ID NO: 14)，23Leu25Pro26Val28Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO: 15)，des」Lys23Leu25Pro26Val28Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO :16)，18Arg23Leu25Pro26Val28Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO 17), 18Arg23Leu25' 28’29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO :18)，18Arg23Leu25’28Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO: 19)， 17Ile23Leu25’28’29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO :20)，17Ile25’28’29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO :21)， Cles-1Lys17Ile23Leu25’28’29Pr0-h-胰淀素(SEQ ID NO :22)，17Ile18Arg23Leu-h-胰淀素(SEQ ID NO 23)，17Ile18Arg23Leu26Val29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO 24)，17Ile18Arg23Leu25Pro26Val28' 29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO :25)，13Thr21His23Leu26Ala28Leu29Pro31Asp-h-胰淀素(SEQ ID NO :26) ,13Thr21His23Leu26Ala29Pro31Asp-h-胰淀素(SEQ ID NO :27)，Cles-1Lys13Thr21His23Le u26Ala28Pr031ASp-h-胰淀素(SEQ ID NO :28)，13Thr18Arg21HiS23Leu26Ala29Pr031ASp-h-胰淀素 (SEQ ID NO :29)，13Thr18Arg21His23Leu28’29Pro31Asp-h-胰淀素(SEQ ID NO 30)禾口 13Thr18Arg21HiS23Leu25Pr026Ala28’29Pr031ASp-h-胰淀素(SEQ ID NO :31)。在此公開的方法中所用的胰淀素激動劑包括胰淀素家族多肽-6(AFP_6)類似物， 如US臨時申請No. 60/617，468和PCT申請No. PCT/US05/036456中所述的，在此以其整體引入作為參考。成熟AFP-6，也稱為促黑激素，具有以下氨基酸序列TQAQLLRVGCVLGTCQVQNL SHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO 32)。AFP-6 或 AFP-6 類似物在 C-端可以是或不是酰胺化的。這樣的AFP-6類似物包括具有通式II的那些=X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-QV QNLsHRLffQL-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-SAPV-X33-PSSPHSY(SEQ ID NO :33)，其中 X1 不存在，TQAQLLRVG(SEQ ID NO 34)，SEQ ID NO 34的一個或多個連續(xù)氨基酸中的任何一個，具有選自C1-C18烷基，取代的烷基或雜芳基部分取代基的N-芳基或N-?；籜2是M, S, C，取代的L，K，D或E，其中可以通過酰胺鍵連接側(cè)鏈，或可以與X8形成鍵例如二硫鍵或酰胺鍵的任何氨基酸；父3是￥，0，1^，6，隊(duì)六或S;父4是￥，0，1^，6，隊(duì)六，3或11;父5是￥，0，1^，6，隊(duì)六或S;乂6是￥，0，1^，6，隊(duì)六，3或不存在；X7 是 T，S，Hse (同型 SER)，Ahb ((S)-2-氨基-3-羥基-3-甲基丁酸)或(Ahp) (2R， 3R) -2-氨基-3-羥基-4-甲基戊酸；X8是M，S，C，取代的L，K，D或E，或可以與X2形成鍵例如二硫鍵或酰胺鍵的任何
氨基酸；X21 是16，P，A 或不存在;
X22 是 M，G，P，A 或不存在；X23 是16，P，A 或不存在;X24 是16，P，A 或不存在;X25 是16，P，A 或不存在;X26是R或不存在，其中X26不存在時，X27不存在；X27是Q或不存在，其中X27不存在時，X26不存在；X28 是 D 或 E ；X33 是 D 或 E ；及其生物活性片段。其他實(shí)施方案中，AFP-6類似物包括，或其活性片段包括，具有通式(III)的氨基酸序列的化合物=X1-X2-QNLSHRLWQL-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X2ci-SAPV-X25-PSSPHSY (SEQ ID NO :35)，其中X1是Q或不存在；X2是V或不存在；X13 是16，P，A 或不存在;X14 是16，P，A 或不存在;X15 是16，P，A 或不存在;X16 是16，P，A 或不存在;X17 是16，P，A 或不存在;
X18是R或不存在，其中X18不存在時，X19不存在；X19是Q或不存在，其中X19不存在時，X18不存在XjD 或E ；X25 ^ D ^ E ；及其生物活性片段。用于公開方法中的示例AFP-6類似物的氨基酸序列包括RVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ IDNO 36)GCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 37)CVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 38)QVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 39)VQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 40)VQNLSHRL-QLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 41)TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 42)TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLDSAPVDPSSPHSY(SEQ IDNO 43)VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 44)CVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO 45)TQAQLLRVGCSNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 46)TQAQLLRVGCNTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 47)RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 48)TQAQLLRVGCDTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 49)TQAQLLRVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 50)TQAQLLRVGMVLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 51)GMVLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 52)VGMVLGTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 53)RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 54)VGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 55)V-CNTA-TCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 56)GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO 57)TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQESAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO 58)TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO 59)GTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO 60)VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO 61)VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO 62)GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO 63)GCSNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO 64)GCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO 65)GCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO :66)。在此公開的方法中所用的胰淀素激動劑包括US專利No. 6，087，334中鑒定的類似物，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。這樣有用的胰淀素激動劑包括通式IV的類似物=X1-XaB1-X2-Xaa2-X3-Xaa3-X4-Xaa4-X5-Xaa5-X6(SEQ ID N0:67)，其中X1 是 Lys，Arg 或不存在；X2 是Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9 (SEQ ID NO. 68)或 Z-XaaltlSerThr，如果 X2 是 Z-XaaltlSerThr, 那么X1和Xaa1都不存在；X3 是 AlaThr, AlaSer, SerMet, GluThr 或 ValThr ；X4 是 ArgLeuAla, HisLeuAla, ArglleAla, LysIleAla, ArgMetAla, HisMetAla, LysMetAla 或 ArgLeuThr ；X5 是 PheLeu, Phelle, PheMet, TyrLeu, Tyrlle, TyrMet, Trplle 或 TrpMet ；X6 是 ArgSerSerGlyTyr (SEQ ID NO 69) , LysSerSerGlyTyr (SEQ ID NO 70), HisSerSerGlyTyr (SEQ ID NO 71)，ProSerSerGlyTyr (SEQ ID NO: 72), ArgSerArgGlyTyr(SEQ ID NO 73), ArgThrSerGlyTyr(SEQ ID NO 74), ArgAlaSerGlyTyr (SEQ ID NO 75), AlaSerSerGlyTyr (SEQ ID NO 76), ArgSerAlaGlyTyr(SEQ ID NO :77)，HisSerAlaGlyTyr(SEQ ID NO :78)，ArgSerGlyTyr(SEQ ID NO 79), ArgSer, LysSer, HisSer, ArgThr, ProSer 或 Arg ；Xaa1是Cys或不存在；Xaa2 是 Cya 或 Ala ；Xaa3 是 Gin, Ala 或 Asn ；Xaa4 是 Asn, Ala 或 Gln ；Xaa5 ^ Val, Ala, lie, Met, LeujSGly 或丁基 Gly ；Xaa6 是 Asn, Gln 或 Asp ；Xaa7 是 Thr，Ser，Met, Val，Leu 或 Ile ；Xaa8 是 Ala 或 Val ；Xaa9 是 Thr 或 Ser ；Xaa10 是 Leu, Val, Met 或 Ile ；Z是約1至約8個碳原子的烷?；虿淮嬖?；及其藥物學(xué)上可接受的鹽。應(yīng)當(dāng)注意到在整個申請中以馬庫什基團(tuán)書寫可替換物，例如，每個含有多于一個可能氨基酸的氨基酸位置。特意考慮到馬庫什基團(tuán)應(yīng)當(dāng)分開考慮，因此包括另一個實(shí)施方案，且不應(yīng)當(dāng)把馬庫什基團(tuán)認(rèn)為單個基團(tuán)。在此公開的方法中使用的胰淀素激動劑包括PCT申請No. PCT/US2005/004631中描述的胰淀素家族肽和類似物，在此以其整體引入作為參考。這樣有用的胰淀素激動劑可以包括含有氨基酸序列通式V的類似物=Xaa1 X Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Y Xaa8 Xaa9 Xaa10
X&&11 X&&12 Xcl ￡1^3 X&&14 Xcl ￡1^5Xclcl^ Xclcl^g Xclcl^g X&&20 X&&21 ^ ￡13-22
Xaa26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 (SEQ ID N0:80),其中Xaa1 是 A，C，hC (同型 Cys)，D，E，F(xiàn)，F(xiàn)，I，K，hK (同型 Lys)，R，hR (同型 Arg)，S， Hse (同型 Ser)，T，G，Q，N，M，Y，W, P，Hyp (羥基 Pro)，H，V 或不存在；父&&3是八，0』，隊(duì)0，6，￥，1 ，1(，111(，111 ，！1，I，L，M或不存在；Xaa4 是 A，I，L，S，Hse，T，V，M 或不存在;Xaa5 是八，S，T，Hse，Y，V，I，L 或 M ；
Xaa6^T,A, S, Hse, Y, V, I, L ^M5父&&8是八，V，I，L，F(xiàn)或 M;Xaa9^L, T, S, Hse, V, I ^M5Xaa10 是 G, H, Q, K, R, N, hK 或 hR ；Xaa11 是1(，R，Q，N，hK，hR 或 H ；Xaa12^L, I,V, F, M, ff^Y；Xaa13 Mi A, F, Y, N, Q, S, Hse ^ T ；Xaa14 是 A, D, Ε, G, N, K, Q, R, H, hR 或 hK ；Xaa15^A, D, Ε, F, L, S, Y, I，V 或Μ;父&&16是1^，卩，]\^，￥或I ；Xaa17^H, Q, N, S, Hse, T ^V;Xaa18 是 K, hK, R, hR, H, u (Cit)或 η (Orn)；Xaa19 是 F，L，S，Hse, V，I，T 或不存在；Xaa20 是 H，R，K，hR, hK, N, Q 或不存在；Xaa21 是 T，S，Hse, V，I，L，Q，N 或不存在；Xaa22 是 F，L，M，V，Y 或 I ；Xaa23 是卩或Hyp;Xaa24 ^ P, Hyp, R, K, hR, hK ^ H ；Xaa25 Mi Τ, S, Hse, V, I, L, F ^ Y ；Xaa26 ^ N, Q, D ^ E ；Xaa27 ^ Τ, V, S, F, I ^ L ；Xaa28 是6或 A;Xaa29 是 S，Hse，T，V，I，L 或 Y ；Xaa30 是 E，G，K，N，D，R，hR, hK，H 或 Q ；Xaa31 是 A, T, S, Hse, V，I，L，F(xiàn) 或 Y ；禾口Xaa32 是？，P，Y，Hse，S，T 或 Hyp ；其中X和Y能夠形成鍵并獨(dú)立地選自具有化學(xué)上彼此結(jié)合形成分子內(nèi)連接如二硫鍵的側(cè)鏈的殘基；酰胺鍵；可以形成環(huán)內(nèi)酰胺的烷基酸和烷基胺；可以稠合并還原形成烷基胺或橋的烷基醛或烷基商和烷基胺；或可以連接形成烷基、烯基。炔基、醚或硫醚鍵的側(cè)鏈。烷基鏈可以包括具有約1至約6個碳原子的低級烷基。在特定的實(shí)施方案中，分子間鍵可以是二硫鍵、酰胺、亞胺、胺、烷基或烯基鍵。在特定實(shí)施方案中，X和Y獨(dú)立地選自Ser，Asp，GIu，Lys，0rn或Cys。在特定實(shí)施方案中，X和Y是Cys和Cys。在其他實(shí)施方案中，X和Y是Ser和Ser。仍然其他實(shí)施方案中，X和Y是Asp和Lys或Lys和Asp。有用的胰淀素激動劑還可以包括含有氨基酸序列通式VI的類似物=Xaa1 Xaa2
XclclgXailg Xclcl^ Xclclg Xclclg XcIcI^q Xclcl^ Xclcl^ X&&13 X&&14 Xclcl^X&&17 Xclcl^g
Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa24 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa31 Xaa32(SEQ ID N0:81),其中Xaa1 是 A，C，D，F(xiàn)，I，K，S，T 或不存在；Xaa2 是 C，D，S 或不存在；
Xaa3是八，〕，N或不存在；Xaa4 是 A，L，T 或不存在；Xaa5 是 A 或 S ；Xaa6 是 T，A，S 或 V ；Xaa7 是 C，K 或 A ；Xaa8 是 A，V，L 或 M ；Xaa9 是 L 或 T ；Xaa10 是 G，H，或 Q ；Xaa11 是 K，R，Q 或不存在；Xaa12 ^ L, W ^ Y ；Xaa13 是 A，F(xiàn)，N，Q，S 或 T ；Xaa14 是 A, D，E，G，N，K，Q 或 R ；Xaa15 是 A，D，E，F(xiàn)，L，S 或 Y ；Xaa16 ^ L ^ F ；Xaa17 ^ H, Q, S ^ V ；Xaa18 是 K, R, hArg, u (Cit)或 η (Orn)；Xaa19 是 F，L，S 或不存在；Xaa2tl 是 H，Q 或不存在；Xaa21是Τ，N或不存在；Xaa22 是 F，L，Μ，V 或 Y ；Xaa24 ^ P R ；Xaa27 是 T 或 V ；Xaa30 是 E，G，K 或 N ；Xaa31 是 A 或 T ；和Xaaj F，P 或 Y。有用的胰淀素激動劑還可以包括含有氨基酸序列通式VII的類似物=Xaa1 Xaa2
T X3.Xaag Xaa。Xaai。Xaa!ι L X3-3-^3 X3.3.^ X3.3.^ L X3.3.^ Xaaig X&s^g X3.3.2ο Xaa21 Xaa22 P Xaa24 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa31 Xaa32, (SEQ ID NO :82)，其中Xaa1 是八，C，F(xiàn)，I，K，S 或不存在；Xaa2 是 C，D 或 S ；Xaa3 是 A, D 或 N ；Xaa4 是 A，L 或 T ；父&&5是八或S;Xaa7 是 C 或 K ；Xaa8 是 A 或 V ；Xaa9 是 L 或 T ；Xaa10 是 G，H 或 Q ；Xaa11 是 K，R 或 hArg ；Xaa13 是 A，F(xiàn)，N，S 或 T ；
Xaa14^A, D,E,G, N, Q^R;XaajA，E，F(xiàn)，L，S 或Y;Xaa17 是 H，S 或 V ；Xaa18 是 K, R, hArg, u (Cit)或 η (Orn)；Xaa19 是 F，L 或 S ；Xaa20 是 H 或 Q ；Xaa21 是 T 或 N ；Xaa22 是 F，L，Μ，V 或 Y ；Xaa24 是 P 或 R ；Xaa27 是 T 或 V ；Xaa30 是 E，G，K 或 N ；Xaa31 是 A 或 T ；和Xaa32 是 F，P 或 Y。有用的胰淀素激動劑還可以包括含有氨基酸序列通式VIII的類似物=Xaa1 Xaa2
XclclgXailg Xclcl^ Xclclg Xclclg XcIcI^q Xclcl^ Xclcl^ X&&13 X&&14 Xclcl^X&&17 Xclcl^g
Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa24 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa31 Xaa32(SEQ ID N0:83),其中Xaa1 是 A, C，D，F(xiàn)，K，T 或不存在；Xaa2 是 A, C，D，S 或不存在；Xaa3 是 A，D，N 或不存在；Xaa4 是 A，L，T 或不存在；Xaa5 是 A 或 S ；Xaa6 是 A，S，T 或 V ；Xaa7 是 A，C 或 K ；Xaa8 是 A，L，M 或 V ；Xaa9 是 L 或 T ；Xaa10 ^ G, H ^ Q ；Xaa11 是 K，Q 或 R ；Xaa12 是 L，W 或 Y ；Xaa13 是 A，N，Q，S 或 T ；Xaa14^A, D,E,G, K, N, Q^R;Xaa15 是 A，D，E，F(xiàn)，L，S 或 Y ；Xaa16 是 F 或 L ；Xaa17 是 H、Q、S 或 V ；Xaa18 是 K 或 R ；Xaa19 是 F，L，S 或不存在；
Xaa20 是 H，K，Q 或不存在；Xaa21是Q，T或不存在；Xaa22 是 F，L 或 Y ；Xaa24 是 P 或 R ；
Xaa27 是 T 或 V ；Xaa30 是 E，K 或N;Xaa31 是 A 或 T ；和Xaa。。是F, Y或不存在。在概括的方面中，通式V、VI、VII或VIII的序列進(jìn)ー步包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12或更多置換、插入、刪除、延伸和/或衍化的修飾。在特定的實(shí)施方案中，通式V、 VI、VII或VIII包括位置M的刪除。在特定的實(shí)施方案中，通式V、VI或VII的序列包括 氨基酸位置22和23之間插入的Val。在其他實(shí)施方案中，通式V、VI或VII的序列包括位 置22和23之間插入的Gin。仍然其他實(shí)施方案中，通式V、VI或VII的序列包括位置22和 23之間的序列Gln-Thr-Tyr。仍然其他實(shí)施方案中，通式V、VI或VII的序列包括位置22 和23之間的序列Leu-Gln-Thr-Tyr (SEQ ID NO 84)。另ー個概括的方面中，通式V、VI或 VII的修飾可以在N-端。在特定的實(shí)施方案中，通式V、VI或VII的N-端部分具有添加的 辛基甘氨酸。其他實(shí)施方案中，通式V、VI或VII的N-端部分具有添加的isocap。其他實(shí) 施方案描述于PCT申請NO.PCT/US2005/004631中，并引入作為參考。參照人胰淀素(SEQ ID NO 1 ；h胰淀素)、大鼠胰淀素(SEQ ID NO 2 ；r胰淀素) 和鮭魚降鈣素(sCT) CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO 85)描述的在所示位 置帶有修飾的示例性化合物包括，
iArg 8-27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :86)；l-7h胰淀素)(0Arg^Leu 8_27sCT) (33_37h 胰浞素)(SEQ ID NOl-7h胰浞素)(87)；Arg24Pro 8-27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO
8Arg 8-24sCT) (30_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :89),18 l-7h胰淀素)(88)；l-7h胰淀素)(Arg 8-21sCT) (27_37r 胰淀素)(SEQ ID NO :90)l-7h胰淀素)(1,丄o丄一丄bh MMM ) (, Arg 丄しT) 丄一ふ/Ji MMM ) (,^y IU NU91)；1Ala l-7h 胰淀素)(na8Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :92)
1Ala l-7h 胰淀素)(na8Arg 8_27sCT) (33-37h 胰淀素)(SEQ ID NO :93)
4Ala l-7h 胰淀素)(na8Arg 8_27sCT) (33-37h 胰淀素)(SEQ ID NO :94)
bAla l-7h 胰淀素)(lia8Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :95)2Alalia8Are ト27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :96)IsocaD-7Alalia8ArR 5_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :97)4Alalia8Arg l_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :98)；1Alalia8Arg l_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :99)；bAlalia8Arg l_27sCT) (33_37h 胰淀素)fòEQ ID NO :100)l-7h 胰淀素)(11Arg 8-27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :101)Ser14Gln15Glu l_16h 胰淀素)(17Arg30Asn32Tyr 17_32sCT) (SEQ ID NO :102)；1Alalia8Arg l_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :103)；乙?；?2’7Agy11'18Arg l_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :104)；乙?；?2’7Agy l_7h 胰淀素)("'18Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO
(Isocap-7Ala10Aib11Lys (For) 17Aib18Lys (For) 5-27sCT) (33-37h 胰淀素)(SEQ ID NO 106)；(Isocap-7Ala10Aib11Lys (For) 17Aib18Lys (For) 5-24sCT) (30-37h 胰淀素)(SEQ ID NO 107)；(Isocap-7Ala10Aib11Lys (For) 17Aib18Lys (For) 5-22sCT) (28'29Pro 28-37h 胰淀素) (SEQ IDNO 108)；(Isocap-7Ala10Aib11Lys (For) 17Aib18Lys (For) 5_21sCT) (28'29Pro 27_37h 胰淀素) (SEQ IDNO 109)；(l-7h 胰淀素)(LLQQWQKLLQKLKQ(SEQ ID NO 110)) (28Pro29Arg32Thr 27_37h 胰淀素)(SEQ ID NO 111)；(l_7h胰淀素)(LLQQLQKLLQKLKQY (SEQ ID NO 112)) (28Pro29Arg32Thr 28_37h胰淀素)(SEQ ID NO 113)；(6Ser l_7h 胰淀素)(na8Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO 114)；(6Val l-7h 胰淀素)(na8Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO 115)；(l_7h 胰淀素)("'18Arg 8-18sCT) (28Pro29Arg32Thr 27_37h 胰淀素)(SEQ ID NO: 116)；(l-7h 胰淀素)(11Arg 8_17sCT) (28Pro29Arg32Thr 27_37h 胰淀素)(SEQ ID NO
117)；(l_7h胰淀素)(11Arg 8_16sCT) (27Tyr28Pro29Arg32Thr 27_37h胰淀素)(SEQ ID NO
118)；(l_7h胰淀素)(11Arg 8_15sCT) (27Tyr28Pro29Arg32Thr 27_37h胰淀素)(SEQ ID NO
119)；(l_7h胰淀素)(11Arg 8_14sCT) (27Tyr28Pro29Arg32Thr 27_37h胰淀素)(SEQ ID NO
120)；(l-7h 胰淀素)("'18Lys (For) 8-27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO 121)；(6D-Thr l_7h 胰淀素)(na8Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO 122)；(乙?；?l-7h胰淀素)("'18Lys (PEG5000) 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO 123)；(乙?；?1Alal-7h 胰淀素)(11Lys (PEG5000) 18Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素) (SEQ IDNO 124)；(乙?；?1Alal-7h 胰淀素)(11Arg18Lys (PEG5000) 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO 125)；(l_7h 胰淀素)("'18Arg 8_21sCT) (19_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO 126)；(l_7h 胰淀素)(na8Arg 8_21sCT) (18Leu 18_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO 127)；(l-7h 胰淀素)(8-27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO 128)；(5Ser l~7h 胰淀素)(na8Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO 129)；(l-12h 胰淀素)(18Arg 13_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO 130)；(l-12h 胰淀素)(18Arg 13_24sCT) (30_37h 胰淀素)(SEQ ID NO 131)；
(5Ser15Glu18Arg l_18h 胰淀素)(19_24sCT) (30_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :132 ；(6Hse l_7h 胰淀素)(na8Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :133)；(6Ahb l-7h 胰淀素)(na8Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :134)；(6Ahp l-7h 胰淀素)(na8Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO 135)；6Thr (OPO3H2) l-7h 胰淀素)("'18Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :136)；(7Alalia8Arg 5_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :137)；(l-7h 胰淀素)("'18Orn 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :138)；(l-7h 胰淀素)("'18Cit 8-27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :139)；(l-7h 胰淀素)(11'1VmoLys 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :140)；(L-辛基甘氨酸-l-7h 胰淀素)("'18Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO 141)；(N-3,6- 二氧雜辛?；?1-7-h 胰淀素)(lia8Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO 142)；(環(huán)(I-T)-1Asp7Lys11a8Arg l_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :143)；(環(huán)(2-7)-2Asp7Lysl~7h 胰淀素)("'18Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO 144)；(環(huán)(2-7)h 胰淀素)("'18Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :145)；(l-7h 胰淀素)("'18Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素 _9Anc) (SEQ ID NO :146)；(l-7h 胰淀素)("'18Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素-L-辛基甘氨酸)(SEQ ID NO
147)；(N-異己?；?1-7-h 胰淀素)("'18Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO:
148)；(l-7h 胰淀素)(11'1VmoArg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :149)；(IPhe l-7h 胰淀素)("'18Arg 8_27sCT) (33_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :150)；(l-7h 胰淀素)("'18Arg 8_24sCT) (32Thr 30_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :151)；(l-7h 胰淀素)("'18Arg 8_27sCt) (33_37h 胰淀素 lin) (SEQ ID NO :152)；(15Glu18Arg l_18h 胰淀素)(19_24sCT) (30_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :153)；(13Ala14Aspl5Phe l_18h 胰淀素)(19_23sCT) (30_37h 胰淀素)(SEQ ID NO :154)； 禾口(2-18h 胰淀素)(19-23sCT) (30_36h 胰淀素)(SEQ ID NO :155)。在此提供的組合物和方法中有用的肽，如以上那些，可以是酸或酰胺形式。也可以用于在此提供的組合物和方法中的示例性肽包括KCNTATCVLGKLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO :156)KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPRTNTGSNTY(SEQ ID NO :157)KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPPTNTGSNTY(SEQ ID NO :158)KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY(SEQ ID NO :159)KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPPTNVGSNTY(SEQ ID NO :160)KCNTATCVLGRLANFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO :161)ACNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO :162)
KCNAATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 163)KCNTAACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 164)CANLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 165)異己?；?STAVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQID NO: 166)CSNASTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 167)CSNLATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 168)CSNLSACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 169)KCNTATCVLGRLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 170)KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSGTP(SEQ ID NO : 171)CSALSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 172)Ac- (Agy)SNLST(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 173)Ac-K(Agy)NTAT(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO : 174)異己酰基-STAVL(Aib) RLSQELRLQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO : 175)異己?；?STAVLG[K (For)] LSQELH [K(For) ]LQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO 176)異己酰基-STAVL(Aib)[K (For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 177)異己?；?STAVL(Aib)[K (For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNVGSNTY(SEQ ID NO 178)KCNTATCLLQQLQKLLQKLKQYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 179)KCNTASCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 180)KCNTAVCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 181)KCNTATCVLGRLSQELHRYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 182)KCNTATCVLG[K(For)]LSQELH[K(For)L]QTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 183)KCNTA(d-Thr)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 184)KCNTA(dAh)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 185)Ac-ACNTATCVLGRLSQELHK(PEG5000)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 186)KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 187)KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 188)KCNTATCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 189)KCNTSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 190)KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 191)KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY(SEQ ID NO : 192)KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY(SEQ ID NO : 193)KCNTA(Hse)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 194)KCNTA(Ahb)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 195)KCNTA(Ahp)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 196)KCNTAT(OPO3H2)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 197)KCNTATCVLG(Orn)LSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 198)KCNTATCVLG(Cit)LSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO : 199)KCNTATCVLG(hK)LSQELH(hK)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 200) L-辛基甘氨酸 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO 201) N-3，6-二氧雜辛?；?CNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 202) KCNTATCMLGRYTQDFHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 203) DSNLSTKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 204) KDNTATKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 205) CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 206) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(9Anc)(SEQ ID NO 207) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (L-辛基甘氨酸)(SEQ ID NO 208) N-異己酰基-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 209) KCNTATCVLG(hR)LSQELH(hR)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 210) FCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 211) KCNTATCVLGRLSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 212) KCNTATCVLGRLSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 213) ICNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 214) 1-辛基甘氨酸-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 215) 異己?；?CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 216) KCNTATCVLG(Cit)LSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 217) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU)(SEQ ID NO 218) 異己?；?_KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU) (SEQ ID NO 219) KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSEAF(SEQ ID NO 220) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPTNVGSEAF(SEQ ID NO 221) KCNTATCVLGRLSRSLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 222) KCNTATCVTHRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 223) KCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 224) CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNT(SEQ ID NO 225) KCNTATCVLGRLSQELHRLQNFVPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 226)KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSETF(SEQIDNO227)
ACDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQIDNO228)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSKAF(SEQIDNO229)
KCDTATCVTHRLAGLLSRSQTYPRTNTGSNTY(SEQIDNO230)
KCNTATCVLGRLADALHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQIDNO231)
KCNTATCVLGRLAAFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQIDNO232)
SCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQIDNO233)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTMPRTNTGSNTY(SEQIDNO234)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY(SEQIDNO235)
KCNTATCVLGRLNEYLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQIDNO236)
SCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQIDNO237)
KCNTATCVLGRLTEFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQIDNO238)
KCNTATCVLGRLAEFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQIDNO 239)KCNTATCVLGRLTDYLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQIDNO 240)KCNTATCVLGRLAQFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQIDNO 241)KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSNTY(SEQIDNO 242)KCNTATCVLGRLADFLHRFHTFPRTNTGSNTY(SEQIDNO 243)KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSGTP(SEQIDNO 244)CNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO 245)KCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQIDNO246)
KCNTATCVLGRLFDFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQIDNO247)
KCNTATCVLGRLAAALHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQIDNO248)
TCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQIDNO249)
CSNLSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY(SEQIDNO250)
KCNTATCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY(SEQIDNO251)
CSNLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQIDNO252)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQIDNO253)。一些實(shí)施方案中，包括氨基酸序列 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO 253)的化合物在公開的方法中特別有用。激動劑和類似物的衍生物也包括在提供的方法內(nèi)，其中單個氨基酸的立體化學(xué)可以是在一個或多個特異性位點(diǎn)從(L)/S翻轉(zhuǎn)成(D)/R。提供的方法內(nèi)還包括由AsruSer和 /或Thr殘基的糖基化修飾的激動劑和類似物。在提供的方法中有用的化合物還可以是在此所述的肽(天然的、激動劑、類似物和衍生物)的生物活性片段。含有較少肽特征的胰淀素的激動劑和類似物包括在提供的方法內(nèi)。這樣的肽模擬物可以包括，例如，以下一個或多個-C0—NH—酰胺鍵的取代d印sip印tide肽(-C0—0-)、 亞氨基亞甲基(-CH2-NH-)、反式-烯烴(一CH = CH-)、β -烯氨基腈( C ( = CH CN) NH )、硫代酰胺(一CS-NH-)、硫代亞甲基(-S—CH2 或一CH2-S-)、亞甲基(-CH2-C2 ) 和 retro-酰胺(一NH—C0-)。提供的方法中使用的化合物與各種無機(jī)和有機(jī)酸和堿形成鹽。這樣的鹽包括用有機(jī)和無機(jī)酸制備的鹽，例如，HCl、HBr、H2S04、H3P04、三氟醋酸、醋酸、蟻酸、甲磺酸、甲苯磺酸、 蘋果酸、富馬酸和樟腦磺酸。用堿制備的鹽包括，例如，銨鹽、堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)和堿土金屬鹽(如鈣和鎂鹽)。在特定的實(shí)施方案中，化合物形成醋酸鹽、鹽酸鹽和三氟醋酸鹽。在此提供的組合物和方法中有用的胰淀素激動劑還可以包括如上所述的胰淀素及其類似物的片段以及描述于EP289287中的那些，其內(nèi)容在此引入作為參考。胰淀素激動劑類似物還可以是具有與SEQ ID NO :1或在此特異描述的具有胰淀素活性的任一種胰淀素類似物至少60、65、70、75、80、85、90、95或99%氨基酸序列同一性的化合物。胰淀素激動劑還包括小化學(xué)分子和非肽分子，例如，基于小分子化學(xué)的那些。一些實(shí)施方案中，胰淀素激動劑不是小化學(xué)分子。如在此所用的“胰淀素活性”包括至少一種以下所述的本領(lǐng)域已知的活性。胰淀素活性還包括胰淀素在體內(nèi)調(diào)節(jié)應(yīng)激應(yīng)答、影響GC和/或影響CFR活性的能力。理想的胰淀素激動劑或胰淀素類似物具有實(shí)施例2和3中在此使用的抗精神病、抗抑郁和焦慮藥劑共有的至少一種特性。胰淀素激動劑類似物還包括SEQ ID NO :1或在此特異描述的任一種胰淀素類似物的至少一個或多個氨基酸位置的插入、刪除、延伸、截斷和/或置換。氨基酸插入、刪除或置換的數(shù)量可以至少是5、10、15、20或25個氨基酸插入、刪除或置換。氨基酸插入、刪除或置換的數(shù)量可以不超過5、10、15、20、25或30個氨基酸插入、刪除或置換?？梢杂闷渌烊话被?、合成氨基酸、肽類似物或其他化合物插入、延伸或置換?？紤]到在特定實(shí)施方案中，胰淀素激動劑，在特定實(shí)施方案中有用的，不包括降鈣素和/或CGRP。例如，在特定實(shí)施方案中，在治療情緒障礙、焦慮癥或物質(zhì)相關(guān)障礙中，將降鈣素和/或CGRP排除在胰淀素激動劑范圍之夕卜。然而，對于其他病癥如睡眠或進(jìn)食障礙，可以將降鈣素和/或CGRP 包括在胰淀素激動劑的范圍內(nèi)。相似地，在特定實(shí)施方案中，胰淀素激動劑，在提供的方法中有用的，不包括降鈣素和/或CGRP類似物。通常，認(rèn)為胰淀素激動劑或胰淀素激動劑類似物指的是與一種或多種受體直接或間接相互作用或結(jié)合的化合物，模擬胰淀素的作用。還將它們稱為胰淀素模擬物。可以通過進(jìn)行各種篩選測試或通過誘導(dǎo)哺乳動物低血鈣或降低餐后高血鈣的能力來證實(shí)和定量作為胰淀素激動劑和/或類似物的活性，篩選測試包括依伏神經(jīng)核受體結(jié)合測試，比目魚肌測試，胃排空測試。測試化合物的胰淀素活性的方法是本領(lǐng)域已知的。測試胰淀素激動劑的示例篩選方法和測試描述于U. S.專利No. 5，264，372核5，686，411中， 在此引入作為參考。受體結(jié)合測試，測量化合物特異性結(jié)合膜結(jié)合胰淀素受體的能力的競爭測試。測試中使用的膜制劑的優(yōu)選來源是基底前腦，其包括來自依伏神經(jīng)核和周圍部分的膜。測試的化合物與125I Bolton Hunter大鼠胰淀素競爭結(jié)合這些受體制劑。競爭曲線，其中將結(jié)合的含量(B)作為配體濃度的log函數(shù)作曲線，通過計(jì)算機(jī)分析，使用通過非線性回歸4-參數(shù)邏輯等式(INPL0T 程序，GraphPAD Software, San Diego, CA)或 Delean 等的 ALLFIT 程序(ALLFIT，2. 7 版本(NIH, Bethesda, Md. 20892))的分析。Munson 等(1980)Anal. Biochem. 107 :220_239。可以使用之前所述的方法(Leighton等(1988)Nature 335 :632_635 ;Cooper 等 (1988) Proc. Natl. Acad. ScL. USA 85 :7763_7766)進(jìn)行比目魚肌中胰淀素激動劑/類似物的生物活性的測試，其中可以通過測量胰島素刺激的糖原合成的抑制來測定胰淀素激動劑活性。簡而言之，示例性方法包括從12-h禁食的雄性Wistar大鼠制得比目魚肌條。在連接不銹鋼芯片之前連接肌肉的腱。將肌肉條在含有3.5ml Krebs-Ringer碳酸氫鹽緩沖劑、 7mM N-2-羥乙基-哌嗪-N，-2-乙烷-磺酸，pH7. 4和5. 5mM丙酮酸鹽的錐形燒瓶中預(yù)孵育。將燒瓶密封并以19 1比例(ν/ν)的O2和CO2連續(xù)充氣。肌肉在該介質(zhì)中在37°C振動水浴中預(yù)孵育30分鐘后，將肌肉條轉(zhuǎn)移至含有相同介質(zhì)(除了丙酮酸鹽)的相似的瓶中，含有添加的[U-14C]葡萄糖(0. 5μ Ci/ml)和胰島素(ΙΟΟμ U/ml)。將燒瓶密封并在l_h 孵育的最初15分鐘中再次充氣。在孵育階段結(jié)束時，將肌肉吸干并快速冷凍于液氮中?？梢酝ㄟ^分光光度計(jì)測定孵育介質(zhì)中乳酸鹽的濃度并測量糖原中引入的[U-14C]葡萄糖。測量胃排空速率的方法描述于，例如，Young等(1995)Diabetologia 38:642-648 中。在苯酚紅方法中，有意識的大鼠通過管飼接受含有甲基纖維素和苯酚紅指示劑的 acoloric凝膠。管飼后二十分鐘，使用氟烷將動物麻醉，暴露胃并在幽門和下食道括約肌處夾緊，取出并打開放入堿性溶液中。胃內(nèi)含物源自堿性溶液中的苯酚紅強(qiáng)度，通過在560nm波長處的吸收值測量。在氚化葡萄糖方法中，將有意識的大鼠管飼水中氚化的葡萄糖。通過尾巴將大鼠溫和地限制，使用利多卡因?qū)⑵浼舛寺樽怼Ｔ诟鱾€時間點(diǎn)收集從尾部血液分離的血漿中的氚并在計(jì)數(shù)器中檢測。通常在管飼前約一分鐘給予測試化合物。胰淀素激動劑化合物在受體結(jié)合測試中呈現(xiàn)出大約低于約1至5ηΜ的活性，在一些實(shí)施方案中低于約InM，在一些實(shí)施方案中低于約50ρΜ。在比目魚肌測試中，胰淀素激動劑化合物顯示出大約低于約1至10微摩爾的EC5tl值。在胃排空測試中，胰淀素激動劑化合物顯示出大約低于IOOyg/大鼠的ED5tl值。在制備化合物的一個示例性方法中，可以使用標(biāo)準(zhǔn)固相肽合成技術(shù)制備在此提供的化合物，例如使用自動化或半自動化肽合成儀。通常，使用這樣的技術(shù)，α-Ν-氨甲酰保護(hù)的氨基酸和連接樹脂上生長中肽鏈的氨基酸在室溫結(jié)合，在惰性溶劑中，如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或甲叉二氯，在偶聯(lián)劑存在下，如二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑，在堿基存在下，如二異丙基乙胺。使用試劑如三氟醋酸或哌啶從所得到的肽_樹脂除去α -N-氨甲酰保護(hù)基團(tuán)，并且用下一個所需的待添加至肽鏈的N-保護(hù)氨基酸重復(fù)偶聯(lián)反應(yīng)。合適的N-保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域公知的，在此優(yōu)選叔丁氧基羰基(tBoc)和芴甲氧羰基 (Fmoc)。合成或表達(dá)胰淀素和胰淀素激動劑并純化的其他方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。配制/給藥/劑量胰淀素、胰淀素激動劑、胰淀素類似物和胰淀素衍生物(在此在該部分中稱為“化合物”)可以單獨(dú)給藥或結(jié)合藥物學(xué)上可接受的載體或賦形劑，以單次或多次劑量給藥?？梢杂盟幬飳W(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及任何其他已知佐劑和賦形劑根據(jù)常規(guī)技術(shù)來配制這些藥物化合物，如公開于E. W. Martin的Remington，s Pharmaceutical Science (雷鳴頓藥物科學(xué))的那些。還可以參見Wang等(1988) Journal of Parenteral Science and Technology Technical Report No. 10，±曾補(bǔ) 42:2S。通常，化合物可以配制成穩(wěn)定而安全的藥物組合物，用于給藥于患者。打算用于在此所述方法中的藥物制劑可以包括大約0. 01至6. 0% (w/v)，或0. 05至1. 0%的化合物；大約0.02至0.5% (w/v)的醋酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽或谷氨酸鹽緩沖劑，使最終組合物的pH 為約3. 0至約7. 0 ；大約1. 0至10% (w/v)的碳酸鹽或多元醇tonicifier，和任選地，大約 0. 005至1. 0% (w/v)防腐劑，選自m-甲酚，苯甲醇，甲基-、乙基-、丙基-和丁基-對羥基苯甲酸酯和苯酚。如果配制的肽將包括于多用途產(chǎn)品中，通常包括這樣的防腐劑。在特定的實(shí)施方案中，藥物制劑可以含有各種濃度的化合物，例如，在該實(shí)施方案中，約 0. 01% 至約 98% (ν/ν)，或約 1 至約 98% (w/v)，或 80% 至 90% (w/v)，或約 0. 01 % 至約50% (w/v)，或約10%至約25% (w/v) 0可以使用足量的用于注射的水來獲得所需的溶液濃度。如果需要，還可以存在其他的tonicifying劑，如氯化鈉，以及其他已知的賦形劑。在一些情況中，這樣的賦形劑用于維持制劑的整體張力。賦形劑可以以各種濃度包括于在此所述的制劑中。例如，可以以約0.02%至約20% (w/w)，約0.02%和0.5% (w/w), 約0.02至約10% (w/w)，或約至約20% (w/w)的濃度范圍來包括賦形劑。此外，于本發(fā)明制劑本身相似的，可以以固體(包括粉末狀)、液體、半固體或凝膠形式來包括賦形劑。如在此所述的，各種液體載體適用于本發(fā)明的肽制劑中，例如，水或含水/有機(jī)溶劑混合物或懸浮劑。藥物制劑可以構(gòu)成各種形式，例如，固體，半固體或液體。如在此所用的術(shù)語“固體”，意思是包括該術(shù)語所有正常的使用，包括但不限于，粉末和凍干制劑。在此所述的制劑可以是凍干的。術(shù)語緩沖劑、緩沖劑溶液和緩沖溶液，當(dāng)關(guān)于氫離子濃度或pH使用時，指的是系統(tǒng)特別是水溶液在添加酸或堿時或用溶劑稀釋時抵抗PH改變的能力。在添加酸或堿時經(jīng)歷小的PH改變的緩沖溶液的特征，是弱酸和弱酸鹽，或弱堿和弱堿鹽的存在。上述系統(tǒng)的實(shí)例是醋酸和醋酸鈉。PH的改變是輕微的，只要添加的水合氫離子或羥基離子含量沒有超過緩沖系統(tǒng)中和它的能力。液體形式時，通過將制劑的pH維持在約3. 0至約7. 0的范圍內(nèi)來提高肽制劑的穩(wěn)定性。在一個實(shí)施方案中，將制劑的PH維持在約3. 5至5. 0的范圍內(nèi)，或約3. 5至6. 5，或約3. 7至4. 3，或約3. 8至4. 2。特定的pH可以是約4。盡管不希望受到該理論的束縛，可以理解在一些實(shí)施方案中，其中藥物制劑的PH超過5. 5，可以加速肽的化學(xué)降解，使得保質(zhì)期低于約兩年。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法實(shí)踐中所用的緩沖劑是醋酸鹽緩沖劑(通常制劑終濃度為約l_5mM，例如，1. 5mM，至約60mM)、磷酸鹽緩沖劑(通常制劑終濃度為約l_5mM，例如，1. 5mM,至約30mM)或谷氨酸鹽緩沖劑(通常制劑終濃度為約l_5mM，例如，1. 5mM,至約 60mM)。在一個實(shí)施方案中，緩沖劑是制劑終濃度為約5mM至約30mM的醋酸鹽。穩(wěn)定劑可以包括于本發(fā)明的制劑中，但是重要地，不是必需的。然而，如果包括，本發(fā)明制劑實(shí)踐中有用的穩(wěn)定劑是碳水化合物或多元醇。本發(fā)明方法實(shí)踐中有用的合適穩(wěn)定劑是大約1.0至10% (w/v)碳水化合物或多元醇。多元醇和碳水化合物在它們的主鏈中具有相同的特征，即，-CH0H-CH0H-，這負(fù)責(zé)穩(wěn)定蛋白質(zhì)。多元醇包括這樣的化合物，如山梨糖醇、甘露醇、甘油和聚乙二醇(PEG)。這些化合物是直鏈分子。碳水化合物，如甘露糖、核糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、肌醇和乳糖，另一方面，是環(huán)狀分子，可以含有酮或醛基。已經(jīng)證明這兩類化合物在穩(wěn)定蛋白質(zhì)對抗由升高的溫度和凍_融或凍干處理引起的變性是有效的。 在其中患者患有糖尿病的實(shí)施方案中，合適的碳水化合物包括半乳糖、阿拉伯糖、乳糖或?qū)μ悄虿』颊卟痪哂懈弊饔玫娜魏纹渌妓衔铮?，碳水化合物不代謝形成血液中不可接受的大濃度葡萄糖。適用于糖尿病的合適碳水化合物是本領(lǐng)域公知的。蔗糖和果糖適用于非糖尿病患者的化合物中。在特定的實(shí)施方案中，如果包括穩(wěn)定劑，用多元醇來穩(wěn)定化合物，如山梨糖醇、甘露醇、肌醇、甘油、木糖醇和聚丙二醇/乙二醇共聚物，以及分子量200、400、1450、3350、 4000、6000和8000的各種PEG。甘露醇是特定多元醇的實(shí)例。在此所述的凍干制劑的另一種有用特征是用用來維持穩(wěn)定性的相同制劑成分來維持凍干制劑的張力。甘露醇是用于該目的特定多元醇。美國藥典(USP)主張必須將殺細(xì)菌或殺真菌濃度的抗微生物劑加入多劑量容器中含有的制劑中。它們在使用時必須以合適的濃度存在以防止用皮下注射器針頭和注射器或使用其他入侵傳送方式如筆式注射器取出部分內(nèi)含物時不適當(dāng)引入制劑中的微生物的繁殖。應(yīng)當(dāng)評價抗微生物劑來確保與制劑的所有其他成分相容，以及應(yīng)當(dāng)評價它們在全部制劑中的能力來確保在一種制劑中有效的特定物質(zhì)在另一種中不是無效的。特定抗微生物劑在一種制劑中有效而在另一種制劑中無效是不常見的發(fā)現(xiàn)。在常用的藥物意義中，防腐劑是防止或抑制微生物生長并且為了該目的加入藥物制劑中來避免隨后通過微生物的制劑變質(zhì)的物質(zhì)。盡管防腐劑的含量不是很大，不管怎樣可以影響肽的整體穩(wěn)定性。盡管用于藥物組合物中的防腐劑可以為0.005至1.0% (w/v)，每種防腐劑的常用范圍，單獨(dú)或結(jié)合其他的，為苯甲醇(0. 1-1.0%)、間甲酚(0. 1-6.0%)或苯酚 (0. 1-0. 8% )或甲基-(0.05-0. 25% )和乙基-或丙基-或丁基-(0. 005% -0. 03% )對羥基苯甲酸酯的組合物。對羥基苯甲酸酯是對羥基苯甲酸的低級烷基酯。每種防腐劑的詳細(xì)描述列于“Remington，s Pharmaceutical Sciences”(雷明頓藥物科學(xué))以及 Pharmaceutical Dosage Forms parenteral Medication(藥物劑型非腸道藥物)，Vol. 1, 第 2 版，Avis 等編輯，Mercel Dekker, New York, N. Y. (1992)。普蘭林肽，25’28’29Pro-h-胰淀素，以液體形式時不具有吸收至玻璃容器中玻璃上的趨勢，因此，不需要表面活性劑來進(jìn)一步穩(wěn)定藥物制劑。然而，關(guān)于液體形式時具有該趨勢的化合物，在它們的制劑中應(yīng)當(dāng)使用表面活性劑。然后將這些制劑凍干。表面活性劑通常引起蛋白質(zhì)的變性，通過疏水性破壞和通過鹽橋分離。由于表面活性劑部分和蛋白質(zhì)上的反應(yīng)性位點(diǎn)之間強(qiáng)烈的相互作用，相對低濃度的表面活性劑發(fā)揮有效的變性活性。然而，這種相互作用的明智使用可以穩(wěn)定蛋白質(zhì)來對抗界面或表面變性?？梢赃M(jìn)一步穩(wěn)定肽的表面活性劑可以任選存在，以約0. 001至0.3% (w/v)總制劑的范圍，并包括聚山梨酸酯80(即， 聚氧乙烯00)山梨聚糖單油酸酯)、CHAPS (即，3-[ (3-膽酰胺丙基)二甲氨基]1-丙磺酸內(nèi)鹽)、BRIJ (例如，Bril35，其是(聚氧乙烯(23)月桂酰酯)、泊洛沙姆或另一種非離子表面活性劑。加入氯化鈉或其他鹽來調(diào)節(jié)藥物制劑的張力也是理想的，取決于選定的張力調(diào)節(jié)劑。然而，這是任選的并取決于選定的特定制劑。非腸道制劑通常是等滲的或基本上等滲的。用于非腸道產(chǎn)品的合適載體是水。通過滲濾或反相滲透來制備用于非腸道給藥的合適質(zhì)量的水。注射用水是用于可注射藥物制劑中的優(yōu)選含水載體。可能的是其他成分可以存在于藥物制劑中。這樣的其他成分可以包括，例如，潤濕劑、乳化劑、油、抗氧化劑、填充劑、張力調(diào)節(jié)劑、螯合劑、金屬離子、油質(zhì)載體、蛋白質(zhì)(例如，人血清白蛋白、明膠或蛋白質(zhì))和兩性離子(例如，氨基酸，如甜菜堿、?；撬帷⒕彼?、 甘氨酸、賴氨酸和組氨酸)。此外，聚合物溶液，或與聚合物的混合物提供了肽受控釋放的機(jī)會。當(dāng)然，這樣的其他成分應(yīng)當(dāng)沒有不利影響在此提供的藥物制劑的整體穩(wěn)定性。容器也是注射制劑的整體一部分并可以認(rèn)為是一種成分，因?yàn)闆]有容器是完全惰性的，或在某些方面沒有影響其含有的液體，特別是如果液體是含水的。因此，用于特定注射的容器的選擇必須基于容器以及溶液組成和待接受處理的考慮。如果需要，也可以使用硼硅酸鹽玻璃，例如，I型玻璃#33 (Wheaton型1-33)或其等價物(ffheaton Glass Co.)來最小化肽至瓶子玻璃表面的吸收。相似的硼硅酸鹽玻璃瓶和針筒適于制造的其他廠商包括 Kimbel Class Co.，West Co.，Bunder Glas GMBH 和 Forma Vitrum?？梢酝ㄟ^在 Wheaton 型1-33硼硅酸鹽血清瓶中在5%甘露醇和0. 02%吐溫80存在下配制并凍干至0. lmg/ml 和10. 0mg/ml終濃度的化合物來穩(wěn)定化合物的生物和化學(xué)特征。為了允許從皮下注射器將針引入多劑量小瓶中并在針取出時盡可能快地提供再封死，每個小瓶的開口端通常用橡皮塞密封，在合適位置通過鋁帶來保持。用于玻璃瓶的塞子，如jest 4416/50、4416/50(特富龍表面的)^P 4406/40,Abbott 5139或任何等價的塞子可以用作注射藥物的密封。這些塞子與肽以及制劑的其他成分相容。使用患者使用模式測試時，這些塞子通過塞子完整性測試，例如，塞子經(jīng)得住至少約100次注射。或者，肽在小瓶、注射器或針筒中可以是凍干的，用于隨后的重建?？梢詫⒃诖颂峁┑囊后w制劑填入一或兩室針筒，或一或兩室注射器中。上述藥物制劑的每種成分是本領(lǐng)域已知的并描述于!Pharmaceutical Dosage Forms parenteral Medication (藥物劑型:非腸道給藥)中，Vol. 1，第2版，Avis等編輯， Mercel Dekker，New York, N. Y. 1992，在此以其整體引入作為參考。上述液體制劑的制備過程通常包括混合、無菌過濾和裝填步驟?；旌戏椒ò▽⒊煞忠蕴囟ǖ拇涡蛉芙?例如，防腐劑，接著為穩(wěn)定劑/張力調(diào)節(jié)劑，緩沖劑和肽)或同時溶解?？商鎿Q的制劑，例如，非腸道的，不需要滅菌。然而，如果滅菌是理想的或必需的， 任何合適的滅菌方法可以用于生產(chǎn)在此提供的肽藥物制劑。通常的滅菌方法包括過濾、蒸汽(濕熱)、干熱、氣體(例如，乙烯氧、甲醛、二氧化氯、環(huán)氧丙烷等)、暴露于輻射源和無菌操作。過濾是用于在此所述的液體制劑的示例滅菌方法。無菌過濾包括通過可以串連的 0.45μπι和0.22μπι(1或幻的過濾。過濾后，將溶液裝入合適的小瓶或容器中。在一個實(shí)施方案中，確定液體藥物制劑用于非腸道給藥。合適的給藥途徑包括肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)等。皮下給藥途徑是一種特別的途徑。粘膜傳送也特別合適。這些粘膜途徑包括，但不限于，口、鼻、舌下、肺部和臉頰途徑，其可以包括液體、半固體或固體形式肽的給藥。通過這些途徑的給藥基本上需要更多的肽來獲得所需的生物效果，由于與非腸道傳送相比較降低的生物利用率。此外，通過形成聚合的微膠囊、基質(zhì)、 溶液、植入物和裝置并將它們非腸道或通過外科手術(shù)方式給藥可以獲得非腸道受控釋放傳送。受控釋放制劑的實(shí)例描述于U. S.專利No. 6，368，630,6, 379，704和5，766，627中，在此將其引入作為參考。由于一些肽捕獲在聚合物基質(zhì)或裝置中，這些劑型具有較低的生物利用率。參見，例如，U. S.專利 No. 6，379，704，6，379，703 和 6，296，842?？梢砸詣┝繂挝恍问絹硖峁┗衔铮幸砸粋€或多個劑量治療或幫助治療精神病和/或精神病治療/藥物的不利副作用有效量的化合物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識的， 治療劑的有效量將根據(jù)許多因素而改變，包括患者的年齡和體重、患者的身體狀況、待治療的病癥和其他因素。然而，通常的劑量含有每天約1 μ g、5 μ g、10 μ g、50 μ g至100 μ g藥物化合物的下限至約100μ g、500y g、lmg、5mg、10mg、50mg或IOOmg藥物化合物的上限。還考慮到其他劑量范圍，如0. 1 μ g至Img化合物每劑。因此，示例劑量可以是30、60、120、240或360μ g化合物每劑。每天的劑量可以以分開的單位劑量傳送或在M小時階段或M小時階段的任何部分連續(xù)提供。每天的劑量數(shù)量為1至約4劑量每天，盡管可以更多。連續(xù)傳送可以是連續(xù)灌注的形式。示例劑量和灌輸速率包括0. 005pmol/kg至約20nmol/kg每個分開的劑量或連續(xù)灌輸中約0. 01/pmol/kg/min至約lOpmol/kg/min。可以通過靜脈內(nèi)給藥(i. v.)或皮下給藥(s. c.)傳送這些劑量和灌輸。示例i. v.給予的藥物組合物總劑量/傳送可以約 2 μ g至約8mg每天，而s. c.給予的藥物組合物總劑量/傳送可以約6 μ g至約16或24mg 每天。
提供以下實(shí)施例來說明，但非限制本發(fā)明。 實(shí)施例實(shí)施例1將雄性，Sprague-Dawley 大鼠接受糖停止范例并觀察應(yīng)激對糖攝入的作用。簡而言之，將大鼠植入含有載體或大鼠胰淀素(300μ g/kg/d)的AUET 滲透泵。所有大鼠提供隨意進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)食物，水和30%蔗糖飲料。隨后，移去蔗糖飲料并將一半大鼠每日接受池適度束縛應(yīng)激，連續(xù)3天。3天后，提供蔗糖并在4天內(nèi)測量每日平均消耗。還在停止和應(yīng)激的3天內(nèi)并在隨后蔗糖再次引入時的4天內(nèi)測量食物攝入。在蔗糖再次引入的4天過程中沒有應(yīng)用束縛。該測試的結(jié)果顯示于

圖1中，其中通過ANOVA和Fisher LSD post-hoc 分析，*是卩< 0. 05。在該模型中，慢性應(yīng)激刺激作為糖攝取的總熱量的比例。如圖IA中所示的，通過束縛誘導(dǎo)的應(yīng)激顯著提高平均蔗糖與食物的消耗比例(作為基線的％ )(鹽水，R)，超過沒有應(yīng)激誘導(dǎo)的對照消耗(鹽水，C)。圖IA還顯示了胰淀素給藥防止了平均蔗糖對食物消耗比例的提高，這種提高預(yù)期作為束縛誘導(dǎo)的應(yīng)激的結(jié)果。比較胰淀素-給藥的應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠(胰淀素，R)和胰淀素-給藥的非應(yīng)激的對照大鼠(胰淀素，C)之間的蔗糖對食物的比例。還比較了胰淀素-給藥的應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠(胰淀素，R)和對照載體(鹽水)給藥的應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠(鹽水，R)之間的蔗糖對食物的比例。如所示的，胰淀素給藥降低了這種應(yīng)激誘導(dǎo)的應(yīng)答。因此，胰淀素給藥似乎降低或保護(hù)對抗應(yīng)激及其影響。圖IB描繪了從食物消耗的不同觀點(diǎn)來自束縛應(yīng)激測試的相同結(jié)果。認(rèn)為盡管應(yīng)激提高了美味進(jìn)食(例如，單糖)，應(yīng)激降低了不太美味的食物的消耗(例如，標(biāo)準(zhǔn)食物)， 這是一種對應(yīng)激的典型應(yīng)答。與這種觀點(diǎn)相一致，沒有胰淀素給藥的應(yīng)激顯著降低經(jīng)受束縛應(yīng)激動物的食物消耗。例如，圖IB中比較鹽水處理的束縛動物和鹽水處理的對照動物之間的食物消耗。胰淀素給藥還保護(hù)對抗這種對應(yīng)激的行為應(yīng)答，如通過圖IB中食物攝入數(shù)據(jù)所示的。如之前所述的，通過中樞CFR通路介導(dǎo)應(yīng)激對食物攝入的急性作用(Smagin等 (1999) Am. J. Physiol. 276 :R1461_1468)。該結(jié)果具有行為暗示，因?yàn)镃RF給藥至動物大腦中引起焦慮癥(Dunn 等(1990)Brain Res. Brain Res. Rev. 15 :71-100)，且認(rèn)為慢性應(yīng)激和相關(guān)的中樞CRF活性提高在臨床抑郁和焦慮癥的產(chǎn)生中起著關(guān)鍵作用(Chrousos (2000) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 :S50-S55 ；Koob (1999)Biol. Psychiatry 46 1167-1180)。因此，胰淀素似乎影響已知介導(dǎo)行為狀態(tài)如抑郁和焦慮的中樞應(yīng)激通路，并可以用作治療劑來治療這些疾病。實(shí)施例2為了證實(shí)根據(jù)實(shí)施例1概述的發(fā)現(xiàn)的解釋，進(jìn)行各種動物行為測試來測試胰淀素給藥的抗焦慮、抗抑郁和抗精神病效果。進(jìn)行的行為測試使用本領(lǐng)域公認(rèn)的動物模型，該模型證明各自臨床病癥(例如，焦慮癥、抑郁、精神分裂癥、強(qiáng)迫癥)的特征性特征并因此顯示表面效度。已知這些特異性行為測試對抗焦慮、抗抑郁或抗精神病藥物是敏感的。為了這些測試，將大鼠胰淀素以0. 1至10mg/kg的劑量給藥于小鼠，腹膜內(nèi)或通過皮下植入含有載體或大鼠胰淀素的滲透泵(ALZET )，并測定它們在測試中的性能。
應(yīng)激誘導(dǎo)的高熱在人類中，體溫和情緒狀態(tài)密切相關(guān)，并且認(rèn)為小鼠中應(yīng)激誘導(dǎo)的高熱(SIH)對于特定的人焦慮癥/應(yīng)激障礙具有預(yù)測效度。SIH測試測定了抗焦慮藥或測試藥劑對應(yīng)激誘導(dǎo)的高熱的效果并測量這些藥物對動物核心體溫的固有效果。參見，例如，kthof等 (1994)Physiol. Behav. 55 :109_115?？菇箲]藥減弱應(yīng)激暴露后的體溫升高或高熱應(yīng)答。在測試之前60分鐘用大鼠胰淀素(0. 1、1. 0或10mg/kg)或?qū)φ账巹?載體或10mg/kg氯氮卓)治療動物。將小鼠接受間隔十分鐘的兩個連續(xù)直腸溫度測量。來自第一個測量的應(yīng)激誘導(dǎo)了高熱，通過第二次溫度測量來測量。兩個溫度之間的差異(ΔΤ)是應(yīng)激誘導(dǎo)的高熱。 該測試的結(jié)果顯示于圖2中，其中乍< 0. 05。如圖2中所示的，給藥胰淀素，和抗焦慮藥陽性對照氯氮卓(CDP) —樣，減弱了 SIH應(yīng)答。SIH測試結(jié)果證明了胰淀素給藥的抗焦慮活性。還通過皮下植入的泵以300yg/kg/d緩慢給藥胰淀素并將動物接受SIH測試。在給藥的1周和4周，慢性胰淀素灌輸顯著減緩SIH應(yīng)答，和緩慢灌輸⑶P10mg/kg/d —樣。彈子掩埋(Marble burying)將彈子掩埋用作焦慮癥和強(qiáng)迫癥的模型。參見，例如，Chaki等Q003) J.Pharmacol· Exp. Titer. 304:818-826?？菇箲]藥抑制 marble burying 活動。在測試前 15-30分鐘給小鼠注射測試藥劑(0. 1、1. 0或10mg/kg的大鼠胰淀素，20/kg 丁螺環(huán)酮，或載體)。然后將小鼠單個放在干凈的籠子里，籠子里含有5-cm的硬木床并在五排中平均放置20個彈子。記錄30分鐘內(nèi)掩埋的彈子的數(shù)量。該測試的結(jié)果顯示于圖3中，其中乍 < 0. 05。如圖3中所示的，胰淀素的給藥，和抗焦慮藥陽性對照丁螺環(huán)酮一樣，降低了掩埋的彈子的數(shù)量。用10mg/kg的胰淀素和20mg/kg的丁螺環(huán)酮對彈子掩埋的減少在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的。丁螺環(huán)酮是部分5-HT1A激動劑和已知的抗焦慮藥。彈子掩埋測試結(jié)果證明了胰淀素給藥的抗焦慮活性和抗強(qiáng)迫癥活性。強(qiáng)迫游泳測試強(qiáng)迫游泳測試(FST)是評價藥物抗抑郁活性的常用范例。該測試基于動物在裝滿水的槽中的漂浮時間的測量。強(qiáng)迫大鼠或小鼠在含有溫水的深圓柱體中游泳時，它們變得近乎不動并停止嘗試逃跑。認(rèn)為該特征性不動狀態(tài)反應(yīng)出抑郁樣狀態(tài)并容易受到各種抗抑郁劑的影響。參見，例如，Hedou 等 Q001)Pharmacol，Biochem. Behav. 70 :65-76, Chaki 等 (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304 :818_擬6，和 Porsolt 等(1977)Nature 266 :730_732。 抗抑郁劑降低FST中的不動時間。在FST之前通過皮下植入滲透泵將大鼠胰淀素或載體連續(xù)兩周傳送給小鼠。在第一天，在游泳期前將小鼠置于水槽15分鐘。在第二天，將小鼠置回水槽中，用于在5分鐘測試期中評價攀爬、游泳和不動。FST的結(jié)果顯示于圖4中，其中乍 <0.05。如圖4中所示的，大鼠胰淀素的給藥顯著降低了不動狀態(tài)花費(fèi)的時間。因此，F(xiàn)ST 結(jié)果證明了胰淀素給藥的抗抑郁活性。脈沖前抑制脈沖前抑制(PPI)測試測量對外部應(yīng)用的聽覺刺激的反射應(yīng)答(聽覺驚跳反應(yīng)) 并與精神分裂癥中看到的感官運(yùn)動門控能力缺陷相關(guān)。聽覺驚跳反射是對外感受性刺激非?；A(chǔ)的應(yīng)答并廣泛用于測試動物和人的感官運(yùn)動反應(yīng)性。在強(qiáng)烈聽覺刺激之前(120dB) 給予的弱聽覺刺激(前脈沖，74-82dB)減弱了驚跳應(yīng)答。這種驚跳應(yīng)答的減弱稱為前脈沖抑制。參見，例如，Conti 等(2005)Behavioral Neuroscience 119:1052-1060?？咕癫∷幪岣咔懊}沖刺激減弱對強(qiáng)烈刺激的驚跳應(yīng)答的能力。一些擬精神病藥物，如苯環(huán)己哌啶 (PCP)和氯胺酮，可以實(shí)際上降低動物中前脈沖抑制百分比并刺激精神病樣狀態(tài)，這可以通過抗精神病劑來對抗。在測試前15將小鼠注射測試劑(0.1、1.0或10mg/kg的大鼠胰淀素，或載體)或在在測試前30分鐘注射lmg/kg氟哌啶醇。將小鼠置于動物固定器中并將固定器置于聲室中的平臺上。在強(qiáng)聽覺刺激之前(120池)給予弱聽覺刺激(前脈沖)74，78和82dB。記錄動物對強(qiáng)刺激的“反應(yīng)”量。PPI測試的結(jié)果顯示于圖5中，其中乍< 0. 05。如圖5中所示的，給藥10mg/kg的胰淀素，和抗精神病藥陽性對照氟哌啶醇一樣，顯著提高所有測試的前脈沖水平(74，78和82dB)的前脈沖抑制百分比。氟哌啶醇是多巴胺受體拮抗劑和第一代抗精神病藥。PPI測試結(jié)果證明了胰淀素給藥的抗精神病效果。苯環(huán)己哌啶(PCP)-誘導(dǎo)的運(yùn)動PCP-誘導(dǎo)的測試使用開放場地的活動室并測量在安非他明/PCP-誘導(dǎo)的條件下的運(yùn)動、飼養(yǎng)和刻板活動。測試對于一些正常化用安非他命和PCP看到的活動過度和刻板行為的抗精神病藥具有預(yù)測效度。參見，例如，Williams等(2006)Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 30 :239_243。 身寸 5mg/kg PCP ff 15—30 中給小鼠注射測試藥劑(0. 1、1· 0或10mg/kg的大鼠胰淀素，3mg/kg氯氮平(CZP)，或載體)。 然后將動物置于開放場地的中心并記錄活動60分鐘。該測試的結(jié)果顯示于圖6中，其中* 是P < 0. 05。如圖6中所示，胰淀素的給藥，和抗精神病藥陽性對照CAP —樣，顯著降低了 PCP誘導(dǎo)的動物測試中測定的所有類型穿過的總距離(總，中樞和外周)。胰淀素，和CZP 一樣，降低飼養(yǎng)活動和PCP誘導(dǎo)的飼養(yǎng)活動。胰淀素的單獨(dú)給藥沒有影響基礎(chǔ)活動，而CPZ 單獨(dú)影響了基礎(chǔ)活動。CZP是非典型的第二代抗精神病藥，具有混合的受體特征，包括多巴胺受體。CZP具有優(yōu)良的抗精神病活性，具有較低的運(yùn)動副作用。PCP誘導(dǎo)的運(yùn)動測試結(jié)果證明了胰淀素給藥的抗精神病活性。實(shí)施例3檢測了胰淀素給藥對第二代抗精神病藥氯氮平引起的體重增加的效果。給成年雄性Sprague-Dawley 大鼠(膳食=58% kcal來自脂肪)在肩胛間部位皮下植入連續(xù)傳送載體或藥物4周的滲透泵。在一個實(shí)施方案中，用載體或氯氮平(0. 025和0. 25mg/kg/天) 處理大鼠。在第二個實(shí)驗(yàn)中，用氯氮平(0. 25mg/kg/天)或氯氮平(0. 25mg/kg/天)結(jié)合大鼠胰淀素(10g/kg/天)處理大鼠。圖7A顯示了與載體處理的大鼠相比較，氯氮平處理的大鼠提高的體重增加。圖7B顯示了胰淀素與氯氮平共同給藥時，胰淀素防止了用氯氮平單獨(dú)處理的大鼠中觀察到的體重增加。盡管之前的描述公開了本發(fā)明，提供的實(shí)施例用于說明的目的，理解本發(fā)明的實(shí)踐包括所有常用的變化、適應(yīng)或改變，如同在所要求的本發(fā)明的范圍內(nèi)一樣。因此，不應(yīng)當(dāng)將描述和實(shí)施例認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍是通過所附權(quán)利要求來描述的。
權(quán)利要求
1.包含SEQID NO 33,SEQ ID NO 35、SEQ ID NO :67、SEQ ID N0:80或SEQ ID NO 83 的氨基酸序列的化合物在制備用于治療情緒障礙、焦慮癥或精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述化合物包含SEQID NO 83的氨基酸序列。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述藥物是用于治療焦慮癥的藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述藥物是用于治療情緒障礙的藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中所述情緒障礙是抑郁癥或雙相障礙。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述藥物是用于治療精神分裂癥的藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述藥物還用于與至少一種其他精神病治療藥物聯(lián)合給藥。
8.包含SEQ ID NOs :36-66、91、93、95、97、102、104、108、109、111、116-120、123、124、 126、127、137、146、147和151-253中任一個的氨基酸序列的化合物在制備用于治療情緒障礙、焦慮癥或精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述化合物包含SEQID NOs :91、93、95、97、102、104、 108、109、111、116-120、123、124、126、127、137、146、147 和 151-253 中任一個的氨基酸序列。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述化合物包含SEQID N0:159的氨基酸序列。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述藥物是用于治療焦慮癥的藥物。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述藥物是用于治療情緒障礙的藥物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述情緒障礙是抑郁癥或雙相障礙。
14.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述藥物是用于治療精神分裂癥的藥物。
15.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述藥物還用于與至少一種其他精神病治療藥物聯(lián)合給藥。
16.與SEQID NO :159具有至少90%序列同一性的化合物在制備用于治療情緒障礙、 焦慮癥或精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中所述藥物是用于治療情緒障礙的藥物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述情緒障礙是抑郁癥。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述情緒障礙是雙相障礙。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中所述藥物是用于治療焦慮癥的藥物。
21.根據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中所述藥物是用于治療精神分裂癥的藥物。
全文摘要
公開了治療精神病和精神障礙的方法和組合物。為了治療精神病和精神障礙以及與精神病和精神障礙相關(guān)的病癥，提供的方法通常包括將胰淀素或胰淀素激動劑給藥于患者。
文檔編號A61K38/22GK102343084SQ20111022049
公開日2012年2月8日 申請日期2006年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月31日
發(fā)明者A·A·楊, C·M·馬克, D·G·帕克斯, K·D·勞格羅, M·漢利 申請人:安米林藥品公司