專利名稱：一種含碘雙聚體造影劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于非離子型X-射線造影劑領(lǐng)域，涉及一類具有優(yōu)良理化性質(zhì)的六碘苯化合物及含有該化合物的造影劑。
背景技術(shù)：
自上世紀50年代泛影酸(第一個碘造影劑)問世以來，目前已有十多種碘造影劑作為診斷試劑廣泛用于臨床。據(jù)報道，全球每年使用造影劑的患者約五千萬例[Curr. Opin.Allergy Clin Immunol, 2002 (2) :333-339]。按滲透性可將這類造影劑分為如下三類第一類為高滲碘造影劑，如泛影酸、泛影葡胺等，其滲透壓為人體血液的5-8倍；第二類為低滲碘造影劑，包括離子型雙聚體(如Hexabrix)和非離子型單體(如甲泛葡胺、碘比醇、碘 海醇、碘美普爾、碘帕醇、碘噴托、碘普羅胺、碘佛醇和碘昔蘭)，其滲透壓約為人體血液的2倍；第三類為等滲碘造影劑(即非離子型雙聚體)，主要包括碘克沙醇和碘曲侖，其與人體等滲。目前市場上廣泛使用的造影劑為非離子型造影劑。從理化性質(zhì)上看，非離子型造影劑具有水溶性大、且在水中不電離、粘度小、滲透壓低等優(yōu)點；從臨床應(yīng)用上看，非離子型造影劑的毒副反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度均明顯低于離子型造影劑，可用于各部位血管造影，尿路造影和CT增強檢查等，尤其在大劑量快速注射時非離子型造影劑更顯出其優(yōu)越性。市場上廣泛使用的非離子型造影劑單體有碘海醇、碘帕醇、碘普羅胺、碘佛醇、碘美普爾以及雙聚體碘克沙醇等。雙聚體與單體相比最大的優(yōu)點是滲透壓較低，能達到與人體等滲，而目前的雙聚體主要缺點是粘度偏大，我們開發(fā)的雙聚體在保持低滲透壓的前提下，粘度與目前報道的雙聚體相比有明顯的降低。目前文獻報道有多類的雙聚體，與我們申報的專利化合物相比，結(jié)構(gòu)上有一定類比性的結(jié)構(gòu)通式如下幾種I、用乙基連接的雙聚體造影劑
O
R2、N人R5
PPΠ I Π
r；^rnUn1aXn.3
O I O R11JLA1 R4
R,NYR5
O專利W02009047317報道了上述結(jié)構(gòu)，由以上的通式對比可以看出，雖然都采用乙基連接，但本發(fā)明的乙基連接的N位置與專利報道的不同。2、用雙酸連接的雙聚體造影劑
權(quán)利要求
1.一種式I所示的化合物，
2.如權(quán)利要求I的化合物，是化合物1，2_雙{N-乙?；?3-(2，3-二羥基正丙胺基甲?；?-5_ [N-甲基-N-(2-羥基乙胺基甲酰基)]-2，4，6-三碘苯胺基}乙烷。
3.如權(quán)利要求I的化合物，是化合物1，2_雙{N-甲氧基乙?；?3-(2，3-二羥基正丙胺基甲?；?-5-[N-甲基-N-(2，3- 二羥基正丙胺基甲?；?]_2，4，6-三碘苯胺基}乙烷。
4.一種組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1-3任何一項化合物。
5.如權(quán)利要求4的組合物，其特征在于，含有藥學(xué)上可接受的賦形劑。
6.權(quán)利要求1-3任何一項化合物在制備造影劑中的應(yīng)用。
7.—種權(quán)利要求I所述式I化合物的制備方法，其特征在于，合成路線如下
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，其包括如下步驟在縛酸劑存在下，化合物II與乙二醇二對甲苯磺酸酯在溶劑中反應(yīng)，經(jīng)過脫鹽、樹脂分離、純化，即得目標化合物I。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)在室溫到150°C條件下，反應(yīng)時間5 40h，其中所述溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜，縛酸劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶、三乙胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類六碘苯化合物及含有該化合物的造影劑，同時還提供了該化合物的制備方法，更具體地講，本發(fā)明化合物其與現(xiàn)有臨床用非離子型造影劑雙聚體(如碘克沙醇、碘典侖)相比，滲透壓相類似，但粘度更小。其中，R1，R2，R3，所代表的基團如說明書所列。
文檔編號A61K49/04GK102887833SQ20111020557
公開日2013年1月23日 申請日期2011年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月21日
發(fā)明者王哲, 張婷婷, 徐靜靜, 趙岳定, 林勇利, 沈偉藝, 陳仕洪 申請人:浙江司太立制藥股份有限公司