專利名稱：一種用于2型糖尿病及并發(fā)癥預(yù)防和治療的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含二甲雙胍和一種中藥提取物的藥物組合物，本發(fā)明還涉及此藥物組合物的藥劑學(xué)應(yīng)用，以及在治療糖尿病及防治糖尿病并發(fā)癥方面的應(yīng)用。本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
糖尿病是由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂，伴有因胰島素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝異常。自1980年我國(guó)開展第一次糖尿病流行病學(xué)調(diào)查至今，糖尿病患病率已由當(dāng)時(shí)的不足增加到10%左右，成為繼腫瘤、心血管病后的第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。我國(guó)糖尿病流行狀況的特點(diǎn)之一是以2型糖尿病為主，2型糖尿病占93.7%，1型糖尿病占5.6%，其他類型糖尿病占0.7%。2型糖尿病以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足，至以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗，其短期目標(biāo)是控制血糖，長(zhǎng)期目標(biāo)是預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥。糖尿病若久治不愈，病情控制不好容易發(fā)生急、慢性并發(fā)癥，波及全身各個(gè)器官、 組織，危害極大。糖尿病急性并發(fā)癥有低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、糖尿病乳酸酸中毒。糖尿病慢性并發(fā)癥主要是大血管及微血管病變，其中心血管疾病、 腎病、糖尿病足、糖尿病眼病、多種感染微、循環(huán)障礙等是糖尿病的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅著糖尿病患者的生命安全。有關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示在糖尿病患者中，并發(fā)心腦血管病的幾率是 26%，外周神經(jīng)疾病的幾率是17.8%，眼部疾病是14.8%，腎臟病的幾率是10.6%。心腦血管病是2型糖尿病最主要的并發(fā)癥和合并癥，“2型糖尿病是冠心病的等危癥”已在國(guó)內(nèi)外達(dá)成廣泛的共識(shí)。糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy, DCM)是糖尿病患者的主要心臟并發(fā)癥之一，發(fā)病率高，危害性大。糖尿病心肌病是糖尿病引起心臟微血管病變和心肌代謝紊亂所致的心肌廣泛局灶性壞死，出現(xiàn)亞臨床的新功能異常，最終進(jìn)展為心力衰竭、心律失常及心源性休克，重癥患者甚至猝死。糖尿病心肌病的發(fā)生機(jī)制有心肌細(xì)胞代謝紊亂、心肌細(xì)胞鈣運(yùn)轉(zhuǎn)缺陷、心肌間質(zhì)纖維化、冠狀動(dòng)脈微血管病變和心臟自主神經(jīng)病變等。糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN)是糖尿病在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生的多種病變的總稱，臨床上最常累及的有股神經(jīng)、坐骨神經(jīng)、橈神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)及股外側(cè)皮神經(jīng)等。其發(fā)病機(jī)理近年普遍認(rèn)為與多種因素有關(guān)，如代謝紊亂、血管障礙及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少等，尤以微血管病變及組織缺氧為主要發(fā)病機(jī)制。有研究表明，高血糖可致血黏度及凝血因子增高，紅細(xì)胞變形能力減低和血小板功能亢進(jìn)，使血流失暢而影響微循環(huán)灌注。本病發(fā)病程度與血糖的控制密切相關(guān)。糖尿病眼病是當(dāng)今人類致盲的主要原因，分為糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)和非視網(wǎng)膜眼部并發(fā)癥。DR是最常見的嚴(yán)重糖尿病眼病，常造成視力減退或失明。DR的病理改變與多元醇代謝通路激活、蛋白激酶C(PKC)活性的增加、終末糖化產(chǎn)物(AGE)增加、氨基己糖 (己糖胺)途徑激活等有害糖代謝途徑激活，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、胰島素樣生長(zhǎng)
3因子21(IGF21)、血小板生長(zhǎng)因子(PDGF)等新生血管生成的相關(guān)細(xì)胞因子異常以及高血糖記憶等相關(guān)。糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見而難治的微血管并發(fā)癥，也是糖尿病致死的重要原因之一。早期多出現(xiàn)腎血流動(dòng)力學(xué)異常，造成糖尿病性蛋白尿，病情持續(xù)發(fā)展，最終導(dǎo)致腎小球硬化，腎功能不全。其基本病理特征為腎小球基底膜均勻肥厚伴有腎小球系膜細(xì)胞間質(zhì)增加、腎小球囊和腎小球系膜細(xì)胞呈結(jié)節(jié)性肥厚及滲透性增加。DN發(fā)生與高血糖密切相關(guān)，血糖控制不佳可加速糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，高血糖及糖基化終產(chǎn)物生成增多后引起系膜細(xì)胞增生，細(xì)胞外基質(zhì)增多，系膜擴(kuò)張，腎小球基底增厚等。雙胍類藥物可改善外周組織和肝臟對(duì)胰島素的敏感性，減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收，抑制肝臟糖原異生，增加外周組織利用葡萄糖，因此特別適用于肥胖的2型糖尿病患者。雙胍類藥物包括苯乙雙胍、二甲雙胍和丁雙胍。苯乙雙胍因其乳酸酸中毒發(fā)生率較高， 在歐美國(guó)家已停止使用，我國(guó)已趨于淘汰。丁雙胍國(guó)內(nèi)極少應(yīng)用。而二甲雙胍已經(jīng)成為應(yīng)用最廣泛的降糖藥物之一。鹽酸二甲雙胍具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基礎(chǔ)和餐后血糖的作用。鹽酸二甲雙胍不刺激胰島素分泌，主要作用于胰島外周組織，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，增加葡萄糖的攝取和利用，抑制腸壁對(duì)葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖。它還可抑制肝糖元旦產(chǎn)生和輸出，利于控制空腹血糖。鹽酸二甲雙胍是超重或肥胖的2型糖尿病患者的首選藥物，而且被美國(guó)食品和藥品管理局和歐盟批準(zhǔn)用于治療青少年2型糖尿病。鹽酸二甲雙胍的不良反應(yīng)有胃腸道不適，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、便秘、 腹脹、消化不良、胃灼熱，以及頭暈、頭痛、流感樣癥狀、味覺異常、肌肉疼痛、低血壓、心悸、 潮紅、寒戰(zhàn)、胸部不適、皮疹、乏力、疲倦等。罕見貧血、血管炎和肺炎。雖然化學(xué)藥物的降糖效果明顯，但目前尚無根治糖尿病的藥物，而糖尿病久治不愈易誘發(fā)多種并發(fā)癥。近年來多項(xiàng)研究表明，中藥在控制血糖及防治糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)及加重方面具有積極的作用。臨床采用化學(xué)藥物與中藥結(jié)合治療，一方面可以迅速起效，另一方面可減少化學(xué)藥物的用量，降低其的副作用，而且在防治糖尿病并發(fā)癥方面往往能夠取得更加良好的效果。肉桂為樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥樹皮，最早記載源于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性味辛、甘、大熱，歸腎、脾、心、肝經(jīng)。在我國(guó)至少有2000年的藥用史，有補(bǔ)火助陽、引火歸源、散寒止痛等功效，多產(chǎn)于我國(guó)云南、廣西、廣東、福建等省。肉桂是我國(guó)衛(wèi)生部公布的藥食兼用的植物材料，既在民間作為食用香料廣泛使用，又在中醫(yī)臨床上作為藥品使用。肉桂所含化學(xué)成分有肉桂油、多酚、有機(jī)酸、鞣質(zhì)、多糖、肉桂苷、桂皮苷、留體、木質(zhì)素等。國(guó)外一些科學(xué)家經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)和研究發(fā)現(xiàn)肉桂提取物治療糖尿病的效果顯著， 在小鼠和人體身上均取得了成功，而且國(guó)外患者多用肉桂粉或者肉桂提取物作為輔助降糖藥物服用，取得很好的效果。多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明中藥肉桂在降血糖的同時(shí)還能降低血脂，提示肉桂對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的防治具有一定的作用，其藥理學(xué)機(jī)制主要有以下幾種形式 1.通過保護(hù)、刺激胰島B細(xì)胞而增加血清胰島素的含量；2.增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗；3.清除自由基，抗脂質(zhì)過氧化；4.促進(jìn)胰島素分泌，增加血清胰島素的含量。本發(fā)明將治療劑量的鹽酸二甲雙胍和肉桂提取物按一定比例制備成復(fù)方藥物組合物，經(jīng)過藥理學(xué)研究表明，該藥物組合物降糖效果明顯，對(duì)糖尿病并發(fā)癥如糖尿病心肌病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等有明顯的防治作用。并且在研究過程中發(fā)現(xiàn)，這種藥物組合可有效減少鹽酸二甲雙胍的用量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種二甲雙胍和中藥提取物的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物通過如下步驟實(shí)現(xiàn)以重量計(jì)，鹽酸二甲雙胍40-95份，肉桂提取物5-60份，分別過60 120目篩，混合均勻。其中中藥提取物為肉桂提取物，其多酚含量不低于30%，原花青素含量不低于 15%。優(yōu)選多酚含量不低于50%，原花青素不低于25%。本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供上述藥物組合物在制備治療2型糖尿病和防治糖尿病并發(fā)癥方面的藥物中的用途?？蓪⑸鲜鼋M合物與藥學(xué)上可接受的輔料混合制備成臨床上可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑、口服液體制劑、水丸、滴丸和緩釋制劑。上述糖尿病并發(fā)癥包括糖尿病心血管病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病眼病、糖尿病腎病。
具體實(shí)施例方式藥理作用研究本發(fā)明藥用組合物的主要藥效學(xué)研究證實(shí)了其具有降糖作用，對(duì)糖尿病并發(fā)癥如糖尿病心肌病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等有明顯的防治作用。本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)研究中肉桂提取物多酚含量為55. 62%,原花青素含量為38. 25%。1.鹽酸二甲雙胍和肉桂提取物的藥物組合物的降糖作用復(fù)制糖尿病大鼠模型健康SD大鼠隨機(jī)選取10只編號(hào)作為正常對(duì)照組(I)，其余為模型組。模型組給予高熱量飼料4周后，一次性腹腔注射小劑量35mg/kg鏈脲佐菌素 (STZ，用檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液(pH4. 0)配制成2%濃度溶液)，48h后形成2型糖尿病模型。正常對(duì)照組常規(guī)飼料喂養(yǎng)，僅注射檸檬酸_檸檬酸鈉緩沖液。將糖尿病大鼠編號(hào)后隨機(jī)分為6組，每組10只，分別編號(hào)為II、III、IV、V、VI、VII。 給予不同劑量的格列齊特、肉桂提取物以及組合物，給藥時(shí)間固定為每天上午9:00，連續(xù)4 周。禁食IOh后測(cè)定尾尖血糖。表1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明鹽酸二甲雙胍和肉桂提取物的組合物具有明顯的降糖作用，比單獨(dú)使用更有效，并且通過和肉桂提取物聯(lián)合使用，可以降低鹽酸二甲雙胍的用量。表1鹽酸二甲雙胍和肉桂提取物的藥物組合物及單用的降糖作用(i±S)
權(quán)利要求
1.一種用于治療糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物，其特征在于其包含有效劑量的鹽酸二甲雙胍和一種中藥提取物。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的中藥提取物，其特征在于選用肉桂提取物，其多酚含量不低于30%，原花青素含量不低于15%。優(yōu)選多酚含量不低于50%，原花青素含量不低于 25%。
3.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的藥物組合物，其特征在于其包含40-98重量份鹽酸二甲雙胍，2-60重量份中藥提取物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于和任選一種或多種可藥用賦形劑， 可制備成臨床上可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑、口服液體制劑、水丸、滴丸和緩釋制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、4所述的藥物組合物及其制劑，其特征在于用于治療2型糖尿病及防治糖尿病并發(fā)癥，包括糖尿病心血管病、糖尿病病足、糖尿病眼病、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種用于治療糖尿病及防治糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物及其藥劑學(xué)應(yīng)用。本發(fā)明的藥物組合物由一種化學(xué)藥物和一種中藥提取物組成，具體的說，由鹽酸二甲雙胍和肉桂提取物組成。本發(fā)明的藥物組合物治療糖尿病的效果良好，有效控制糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，不良反應(yīng)低，比單純使用化學(xué)藥物更安全可靠，并且可以降低鹽酸二甲雙胍的用量。
文檔編號(hào)A61P27/02GK102266388SQ20111020273
公開日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月20日
發(fā)明者李化淋, 李霄, 王偉平, 王紅霞 申請(qǐng)人:天津市聚星康華醫(yī)藥科技有限公司