專利名稱：含有芬太尼或其相關(guān)物質(zhì)的透皮治療體系的制作方法
含有芬太尼或其相關(guān)物質(zhì)的透皮治療體系本分案申請是基于申請?zhí)枮閿M816426. 1，申請日為2002年07月10日，發(fā)明名稱為《含有芬太尼或其相關(guān)物質(zhì)的透皮治療體系》的原始中國專利申請的分案申請。芬太尼及芬太尼類似物衍生物，例如薩芬太尼(Sulfentanyl)、卡芬太尼 (Carfentanyl)、羅芬太尼(Lofentanyl)及阿芬太尼(Alfentanyl)是非常有效的止痛藥。 其低劑量及其物理化學(xué)性質(zhì)如正辛醇/水分布系數(shù)、熔點(diǎn)及分子量使其能以有效量透皮供應(yīng)此類物質(zhì)，而其藥代動力學(xué)性質(zhì)如快速代謝及較狹窄的治療指數(shù)是透皮供給所理想的。事實(shí)上以芬太尼作為活性物質(zhì)的透皮治療體系(TTS)已上市多年。此體系為所謂的儲庫體系(Reservoirsystem)。對于儲庫體系的理解是，其將以液體或凝膠狀的制劑包囊在一個(gè)由作為背層的非通透薄膜及可滲透活性物質(zhì)的膜所構(gòu)成的袋中，其中另外地附有粘貼層用于將該體系固定于皮膚上。在此特定案例中芬太尼溶于乙醇及水的混合溶液中。此體系進(jìn)一步的細(xì)節(jié)可參見專利案US 4，588，580或DE 35 26 339，以上二文獻(xiàn)對此均有詳細(xì)的描述。然而，儲庫體系有一個(gè)主要的缺點(diǎn)，即含活性物質(zhì)制劑的藥囊的滲漏現(xiàn)象(例如簡單機(jī)械力損壞、切割或撕裂、接合縫的爆裂等)，以致于大片皮膚區(qū)域會與活性物質(zhì)接觸， 此接觸的結(jié)果會造成劑量的過度吸收。尤其是當(dāng)使用芬太尼及芬太尼類似物衍生物時(shí)，此缺點(diǎn)可能是致命的，因?yàn)閯┝窟^大會迅速導(dǎo)致呼吸抑制且由此造成致死事件。許多此類致死或?yàn)l死事件已描述于 Clinical Pharmacokinet. 2000，38 (1)，59-89。本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供一種含有活性物質(zhì)芬太尼和/或芬太尼類似物衍生物的透皮治療體系，其針對吸收過高劑量的意外而為使用者提供經(jīng)提高的安全性。此目標(biāo)是如此實(shí)現(xiàn)的，S卩，使用一種基質(zhì)體系而非儲庫體系。在基質(zhì)體系中活性物質(zhì)被直接包埋在自粘性聚丙烯酸酯中，并由此即使體系在遭逢損害的情況下與皮膚的接觸，接觸面也不會大于TTS所定義的面積。所述活性物質(zhì)在這種體系中一般完全，也可以是至少80 %溶解于這種聚合物分子分散液中，在此活性物質(zhì)在聚合物中的飽和溶解度介于 3-20重量％之間。另外，令人驚異地表明在使用聚丙烯酸酯粘合劑用于制備具有芬太尼及其類似物的TTS時(shí)，只有無游離羧基的粘合劑是適宜的。這種基質(zhì)體系同樣由活性物質(zhì)不滲透的背層、自粘性活性物質(zhì)層和在使用之前去除的保護(hù)層組成。在復(fù)雜的實(shí)施方案中，這種體系還另外貼有控制活性物質(zhì)釋放的膜，其通常還附有粘貼層用于將體系固定于皮膚上。根據(jù)本發(fā)明的這種基質(zhì)體系的活性物質(zhì)層由聚丙烯酸酯構(gòu)成。因?yàn)橛坞x的官能團(tuán)將芬太尼及其衍生物在聚丙烯酸酯粘合劑中的飽和溶解度提高到優(yōu)選范圍外，所以最適宜的粘合劑是不具有游離官能團(tuán)的聚丙烯酸酯且僅由丙烯酸和/或甲基丙烯酸的酯和視需要其它的不具有游離官能團(tuán)的乙烯基化合物如醋酸乙烯酯制成。然而在粘合劑合成中，具有游離羥基的單體如2-羥乙基丙烯酸酯或2-羥乙基甲基丙烯酸酯在20重量％之內(nèi)也是可以接受的。聚丙烯酸酯將通過游離基聚合反應(yīng)在使用丙烯酸衍生物和/或甲基丙烯酸衍生物的情況下制成。這種衍生物例如酯。這種衍生物的實(shí)例是丙烯酸衍生物和甲基丙烯酸衍生物，特別是具有1-8個(gè)C原子的醇類的酯，其視情況可以含有羥基基團(tuán)，如2-乙基己基丙烯酸酯、正辛基丙烯酸酯、丙烯酸丙酯、正-或異-丁基丙烯酸酯、2-羥乙基丙烯酸酯和二甲基氨基乙基丙烯酸酯或相應(yīng)的甲基丙烯酸酯。另外也可以例如以高達(dá)50重量％的量一同使用其它不具有游離官能團(tuán)的可聚合的乙烯基化合物如醋酸乙烯酯。如此制備的聚合物也稱為統(tǒng)計(jì)共聚物，因?yàn)槠鋬H取決于所用單體的量的分配和聚合物鏈的組成的隨機(jī)性。如果聚合物含有游離的羥基，則存在這種可能性，即聚合物鏈另外通過多價(jià)陽離子如Al3+或Ti4+或反應(yīng)性物質(zhì)如三聚氰胺發(fā)生交聯(lián)。這種可能性被利用于提高分子量并由此改善聚合物的內(nèi)聚力。當(dāng)必須補(bǔ)償溶解在聚合物中的活性物質(zhì)或其它助劑的軟化效果時(shí)，所述聚丙烯酸酯(特別是聚丙烯酸酯粘合劑)的交聯(lián)的可能性是特別有價(jià)值的。所述粘合劑通常以溶液的形式使用。作為溶劑使用例如丙烯酸乙酯、己烷或庚烷、乙醇或它們的混合物。它們會在制備TTS的過程中去除。在表1中展示具有和不具有游離羧基(不具有羥基)的粘合劑的滲透研究結(jié)果， 兩種粘合劑中包埋入濃度為5重量％的活性物質(zhì)。所述滲透研究是借助本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的Franz-擴(kuò)散細(xì)胞和應(yīng)用人類皮膚進(jìn)行的。表1 具有和不具有游離羧基的粘合劑的滲透研究結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種包含活性物質(zhì)不滲透的背層、含有芬太尼的基于聚丙烯酸酯的基質(zhì)層和使用前移除的保護(hù)層的透皮治療體系TTS，其特征在于，所述聚丙烯酸酯是自粘性的且不具有羧基，所述聚丙烯酸酯通過游離基聚合反應(yīng)使用丙烯酸和/或甲基丙烯酸與具有1-8個(gè)C原子的醇類的酯制成，所述醇類任選地含有羥基基團(tuán)，任選地還使用至多50重量％的醋酸乙烯酯。
2.如權(quán)利要求1所述的TSS，其特征在于，所述聚丙烯酸酯對于芬太尼具有3-20重量％的飽和溶解度，并且基質(zhì)層中至少80重量％所包埋的芬太尼以分子分散液的溶解形式存在。
3.如權(quán)利要求2所述的TTS，其特征在于，所述聚丙烯酸酯對于芬太尼具有4-12重量％的飽和溶解度。
4.如權(quán)利要求3所述的TTS，其特征在于，所述聚丙烯酸酯對于芬太尼具有5-10重量％的飽和溶解度。
5.如權(quán)利要求1所述的TTS，其特征在于，所述聚丙烯酸酯不包含羥基。
6.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的TTS，其特征在于，構(gòu)成所述聚丙烯酸酯的單體混合物包含至多20重量％以2-羥乙基丙烯酸酯和/或2-羥乙基甲基丙烯酸酯的形式具有游離羥基的單體。
7.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的TTS，其特征在于，所述具有游離羥基的聚丙烯酸酯的聚合物鏈經(jīng)多價(jià)陽離子或反應(yīng)性物質(zhì)交聯(lián)。
8.如權(quán)利要求7所述的TTS，其特征在于，所述交聯(lián)由Al3+、Ti4+或三聚氰胺發(fā)生交聯(lián)。
9.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的TTS，其特征在于，附加包含控制膜作為另一層。
10.如權(quán)利要求9所述的TTS，其特征在于，另外在膜上皮膚側(cè)包含自粘性層用于皮膚上的固定。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的TTS，其特征在于，所述控制膜由具有至多為25重量％的乙烯醋酸乙烯酯的共聚物或由基于聚乙烯或聚丙烯的微孔薄膜組成，且厚度為25-100 μ m。
12.如權(quán)利要求11所述的TTS，其特征在于，所述控制膜厚度為40-100μπι。
13.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的TTS，其特征在于，所述活性物質(zhì)層還包含一種可提高透過人類皮膚的滲透速率的物質(zhì)。
14.如權(quán)利要求13所述的TTS，其特征在于，所述可提高透過人類皮膚的滲透速率的物質(zhì)是二醇類和/或?qū)儆谥舅?、脂肪酸酯、脂肪醇或甘油酯的物質(zhì)。
15.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的TTS，其特征在于，包含芬太尼的層含有降低芬太尼在所述層中的溶解性的物質(zhì)。
16.如權(quán)利要求15所述的TTS，其特征在于，所述降低溶解性的物質(zhì)是室溫下為液態(tài)的烴類、烴樹脂或聚乙二醇或甘油。
17.如權(quán)利要求16所述的TTS，其特征在于，所述降低溶解性的物質(zhì)是二辛基環(huán)己烷、 液體石蠟或多菔烯樹脂。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由活性物質(zhì)不滲透的背層、至少含有一種芬太尼或芬太尼類似物的活性物質(zhì)的基于聚丙烯酸酯的基質(zhì)層和使用前移除的保護(hù)層的透皮治療體系(TTS)，其特征在于，所述聚丙烯酸酯是自粘性的且不具有羧基，其對于芬太尼具有3-20重量％的飽和溶解度，優(yōu)選飽和溶解度為4-12重量％，尤其優(yōu)選飽和溶解度為5-10重量％，并且活性物質(zhì)層中所包埋的活性物質(zhì)至少80重量％以分子分散液的溶解形式存在。
文檔編號A61P29/02GK102258501SQ20111019373
公開日2011年11月30日 申請日期2002年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月24日
發(fā)明者T·希勒, W·米勒 申請人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司