專利名稱：阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物配方及制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物配方及制備方法，其特征是，發(fā)明主題是用溶解超濾_噴霧干燥_分子分散包衣_水化制粒_冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。
背景技術(shù)：
我國制藥技術(shù)，原料藥制備技術(shù)和國際先進(jìn)水平差距僅5年以內(nèi)，有的已達(dá)到或超過國際先進(jìn)水平，制劑技術(shù)要落后國際先進(jìn)水平20年?，F(xiàn)大量的是生產(chǎn)二代普通制劑， 而三代緩釋、控釋劑，部分藥廠在生產(chǎn)，尤其是四代脂質(zhì)體等靶向制劑，目前大量的僅處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。原因有1、現(xiàn)有生產(chǎn)、科研制備脂質(zhì)體藥物技術(shù)注射劑與口服制劑配方、工藝、設(shè)備不統(tǒng)一，既浪費(fèi)資源、能源，投資大，又質(zhì)量不高，污染環(huán)境。2、現(xiàn)有技術(shù)中可能使脂質(zhì)體藥物工業(yè)化生產(chǎn)的方法有高壓勻質(zhì)法、超聲波法、有機(jī)溶劑干燥法、噴霧干燥法、流化床包衣法、單相溶液冷凍干燥法。高壓勻質(zhì)法及超聲波法粒徑可控，但是高能破碎，對原料藥有破壞；后四種方法對粒徑不可控且粒徑分布不集中， 有機(jī)溶劑殘留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐敗等質(zhì)量問題；3、現(xiàn)有脂質(zhì)體制備方法使脂質(zhì)體藥物載體的包封率不能達(dá)100%，各批次波動、變化大；泄漏率大，失去脂質(zhì)體藥物意義；4、生產(chǎn)過程折騰多，耗能費(fèi)時(shí)，設(shè)備投資大，處方、工藝不穩(wěn)靠、不成熟，導(dǎo)致制劑質(zhì)量不可控、不穩(wěn)定、重現(xiàn)性差；5、滅菌、除熱原方法不當(dāng)，全程無菌、無熱原操作難以保障，對脂質(zhì)體藥物缺乏高度無菌觀念，致使脂質(zhì)體藥物在細(xì)菌侵蝕下腐敗，包封率遞降，泄漏率遞增，有效期極短，幾乎失去藥用價(jià)值；6、注射劑不溶解性粒子數(shù)及粒徑超標(biāo)；7、原料藥、磷脂及輔料、溶劑選材大多沒有國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有專利也批不了新藥證書及生產(chǎn)批文，注冊難度很大，時(shí)間很長；8、脫離中國實(shí)情，從開發(fā)到得到脂質(zhì)體新藥生產(chǎn)批文，花費(fèi)近10年時(shí)間，耗資 2000萬元以上，再好的藥品發(fā)明專利，絕大多企業(yè)不敢投資開發(fā)?？梢姡趪疫M(jìn)行醫(yī)療改革及國家基本藥物制度時(shí)期，從已經(jīng)進(jìn)入國家基本藥物二代制劑中選銷量大產(chǎn)品提升到第四代的脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行制劑技術(shù)創(chuàng)新，消除其副作用及不良反應(yīng)，這樣藥品銷量大，投資回收時(shí)間短。達(dá)到安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原則。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。本發(fā)明的主題是用溶解超濾_噴霧干燥_分子分散包衣_水化制粒_冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。提供工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范配方及規(guī)范制備方法。形成二代藥物制劑創(chuàng)新提升到四代靶向制劑。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范的各藥效原料摩爾數(shù)比如下1、原料藥0.05-0.202、磷脂原料0. 50-4. 003、抗氧劑0.01-0.064、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑1.00-6.005、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑2. 00-8. 006、表面活性劑0. 01-0. 057、乙醇彡75%濃度(體積比，乙醇水彡75%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡) 適量8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 01-0. 05M濃度pH值5. 0-8.0 (干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽等體積所述原料藥為強(qiáng)脂溶性強(qiáng)特性，配方劑量是現(xiàn)有二代對應(yīng)口服或注射劑制劑最小規(guī)格制劑量的三分之一到五分之一。優(yōu)選阿奇霉素。所述磷脂原料的平均分子量都定義以800D計(jì)算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿的組合物，摩爾數(shù)比為1-5 0.5的組合物。所述磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽。所述磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，又是抗氧劑，是二巰丙醇。所述脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦型劑，為木糖醇。
所述表面活性劑是去氫膽酸鈉。脂質(zhì)體組合藥物的各藥效原料都應(yīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)，并且都是藥用注射劑級的國家標(biāo)準(zhǔn)。既符合國家GMP規(guī)范，又符合國家《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，以利產(chǎn)業(yè)化開發(fā)。本發(fā)明還提供所述組質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法(1)將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，將此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時(shí)，用截留分子量1000D 的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，等分超濾得到的溶液，分為A、B溶液，將A、B溶液分別用5 % -8 %的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8. 5，將A、B溶液分別經(jīng)0. 05 μ m以下孔徑的膜濾過，除去不溶性粒子、高價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為 5. 0-8. 0 ；

(2)將A溶液在制備藥用注射劑級的噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級壓縮空氣(由壓縮機(jī)來，室溫)混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn)入的溫度150°c -190°c 100級潔凈空氣(由引風(fēng)機(jī)引來，高溫)氣液逆流混合，噴霧干燥成120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用；(3)分別加入脂溶性的原料藥阿奇霉素、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在1. 0至1. 2的溶液，經(jīng)過截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. 05 μ m以下孔徑膜濾過，除去熱原、細(xì)菌、不溶性粒子；(4)將第(2)步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機(jī)中，按沸騰包衣及沸騰干燥常法操作，先將第(3)步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設(shè)備底部改為弓丨入無水、無菌、無油、無0. 001 μ m以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬?，?0°C -65°C溫度下， 對第(2)步制得的木糖干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣先將第一份的(三分之一體積的)磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級別為100級純氮?dú)饣旌?，呈噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm物料(木糖醇)流的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘， 再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無水、無菌、無油、無0. OOlym以上粒徑的粒子的100級純氮?dú)饬髦?，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥20分鐘，這樣進(jìn)行了第一次包衣_干燥操作；重復(fù)上述包衣_干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作，進(jìn)行磷脂液與B 溶液的交替包衣_干燥操作；最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< 1.0%，殘留的二巰丙醇<0.2% ；(5)在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60士5°C;調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn) /分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘至60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中；加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60士5°C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持60-120分鐘；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C;再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. 0 ；(6)在保藥液持溫度在30士5°C范圍內(nèi)，在0. 1_0. 2Mpa氮?dú)鈮合?，?. 15 μ m膜濾過第(5)步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液。按藥劑學(xué)允許該藥品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷凍干燥；至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2%，真空壓塞，軋蓋，檢驗(yàn)合格后進(jìn)庫；制成脂質(zhì)體載藥體的納米粒徑的凍干針劑；此凍干針劑還可配成無菌噴霧劑；(7)在100級無菌級別下，將第(6)步濾過的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆粒洗到10%的按第1步操作、滅菌、除熱原新制備(這新制備定義10%的木糖醇溶液是磷酸鹽緩沖液作溶劑，木醇量和磷酸鹽液量都應(yīng)依大于150nm粒徑的脂質(zhì)體藥物量而定，是新增加的、超過配方中的量)的10%木糖醇溶液中，測定藥液中總磷脂原料的含量， 并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷脂含量在40-80mg/ml ；把這藥液加入到另一配料灌中，沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，30-60分鐘內(nèi)加熱到50士5°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，冷卻藥液至20-25°C，把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺凍干機(jī)組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2% ；二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2% ；得到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級無菌級別下，粉碎至80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成該藥的無菌腸溶口服制劑，無菌拴劑；(8)所有操作都應(yīng)嚴(yán)格按照國家GMP規(guī)范中注射劑無菌要求進(jìn)行；口服制劑也得按注射劑無菌要求進(jìn)行。本發(fā)明的脂質(zhì)體藥物，無菌凍干針劑在使用時(shí)，當(dāng)西林瓶內(nèi)用輸液水化溶解時(shí)，磷脂分散劑把脂質(zhì)體載藥體迅速分散，并在木糖醇液表面張力及表面活性劑作用下，形成粒徑50nm-150nm范圍單室納米粒徑的脂質(zhì)體載藥粒子均勻分散體系；口服制劑在腸內(nèi)形成 150-1000nm粒徑粒子；包封率都在100% ；脂質(zhì)體載藥體分散在輸液中6小時(shí)內(nèi)泄漏率5% 以下，不沉淀、不凝聚、不分層，分散均勻；本發(fā)明的藥物口服后在胃腸道液中分散組成單室及多室混合脂質(zhì)體藥物，提高藥物的治療指數(shù)。本發(fā)明的優(yōu)勢有1、溶解超濾_噴霧干燥_分子分散包衣_水化制粒_冷凍干燥法，生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物配方及方法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。2、用二代制劑的設(shè)備創(chuàng)新改造及二代制劑工藝的創(chuàng)新組合制備四代靶向制劑，使神秘的脂質(zhì)體藥物從實(shí)驗(yàn)室實(shí)施工業(yè)化穩(wěn)定生產(chǎn)。開拓了脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范配方、規(guī)范制備方法，而且是注射劑、口服制劑、其它給藥途徑制劑有統(tǒng)一的核心配方及制備方法， 在廉價(jià)設(shè)備內(nèi)生產(chǎn)，極大地節(jié)省廠房、設(shè)備、人力、時(shí)間、能源，也可實(shí)現(xiàn)三廢零排放。3、本發(fā)明重在理念創(chuàng)新帶來創(chuàng)新技術(shù)突破以安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原則，對發(fā)明藥品從選料開始、到制備過程、到使用最終脂質(zhì)體藥物分散到輸液中全程對藥品的無菌、熱原、粒徑、粒徑分布、包封率、泄漏率、腐敗率、沉降速率、凝聚率、有效期等等都是高要求地、完善地符合這一基本原則，使本發(fā)明藥品產(chǎn)業(yè)化開發(fā)上市風(fēng)險(xiǎn)小。4、本發(fā)明中的藥品核心技術(shù)有磷脂原料摩爾數(shù)投入量突破現(xiàn)有技術(shù)用量，是現(xiàn)有技術(shù)用量的5倍，是原料藥的10倍，并且原料藥是選脂溶性或水溶性強(qiáng)于分散劑木糖醇的藥物，磷脂對藥物的包封率大大地大于對木糖醇的包封率，包封率達(dá)100% ；同時(shí)磷脂原料用量大，存在大量空白脂質(zhì)體，在體內(nèi)空白脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞吞噬，使載藥脂質(zhì)體少被吞噬，療效更高；表面活性劑溶于脂質(zhì)體磷脂膜層中，對脂質(zhì)體雙分子層起“封堵”，加固作用， 這因?yàn)橹|(zhì)體表面活性劑是鈉鹽，當(dāng)溶解生理鹽水及葡萄糖等PH值小于6輸液中，部分其鈉鹽變成不溶于水的酸分子，而進(jìn)入磷脂雙分子層中，代替膽固醇也起“封堵”、加固脂質(zhì)體粒子作用，使泄漏率非常小，表面活性劑還有抗脂質(zhì)體在輸液中的沉淀、凝聚作用，還有加強(qiáng)脂質(zhì)體分散成均勻的脂質(zhì)體輸液作用；由于加入磷脂膜分散劑二巰丙醇，在包衣干燥時(shí)， 使磷脂膜呈分子態(tài)的微孔固態(tài)分散體，比高壓撞擊破碎的磷脂原料粒子小千萬倍，在包衣時(shí)木糖醇取代揮發(fā)的二巰丙醇位置，組成磷脂與木糖醇分子態(tài)微孔固體分散體系，使木糖醇成為脂質(zhì)體的分散劑；本研究發(fā)現(xiàn)，木糖醇也和甘露醇樣具有保護(hù)脂質(zhì)體載藥體在冷凍干燥時(shí)不被小冰渣破壞的保護(hù)作用，但甘露醇在靜脈滴注時(shí)對血管有刺激作用；二巰丙醇在包衣時(shí)抗氧化作用，保護(hù)谷胱甘肽、磷脂、原料藥不被氧化，使谷胱甘肽在體內(nèi)起抗氧化及抗過氧化組用，并保護(hù)肝臟不受藥物損害；磷脂材料本研究發(fā)現(xiàn)，氫化大豆卵磷脂這飽和磷脂和多烯磷脂酰膽堿組合物制成脂質(zhì)體穩(wěn)定、泄漏率低，磷脂對人體無抗原及對肝臟無損害；本發(fā)明的脂質(zhì)體凍干針劑是制成了脂質(zhì)體均勻分散體系再冷凍干燥，在重新水化時(shí)，保持脂質(zhì)體物理及化學(xué)性質(zhì)不變。5、由于上述作用本發(fā)明藥物在輸液中的粒徑、粒徑分布不變，包封率100%、泄漏率< 5%、腐敗率為0%、沉降率為0%、凝聚率為0%，消除了脂質(zhì)體藥物冰箱儲運(yùn)、含量及包封率遞降、泄漏率遞升，有效期短于原料藥的四大世界性難題。令人滿意地成為優(yōu)良的可實(shí)用的四代制劑。6、本發(fā)明制備的脂質(zhì)體藥物，磷脂膜中磷脂是以分子狀態(tài)成固態(tài)溶液分散于磷脂膜吸釋劑及表面活性劑中，且比超聲波法、高壓均勻質(zhì)破碎磷脂粒子要小千萬倍；在噴霧包衣_干燥中溶劑及二巰丙醇的揮發(fā)使磷脂膜層形成無數(shù)微小孔層，這比冷凍干燥法形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)比表面積要大得多，因?yàn)閮龈蛇^程中固體中水分子升華揮發(fā)路程比包衣層路程長千萬倍，使網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)溶解凝結(jié)；又由于磷脂膜層和木糖醇層是磷脂膜分散劑層，在水化時(shí)迅速、高度分散磷脂。這三種優(yōu)勢，比現(xiàn)有技術(shù)形成的脂質(zhì)體粒子粒徑更穩(wěn)定、更重現(xiàn)性好地形成納米粒徑范圍，且粒徑呈正態(tài)分布。7、本發(fā)明組合藥物由于選的磷脂是天然磷脂，是人體及微生物細(xì)胞膜組成物質(zhì)， 對病菌、病毒細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及血管壁破壞處有更好靶向釋藥功能，治療指數(shù)高，所以原料藥用量僅是二代藥物的三分之一至五分之一，加上磷脂的包封，原料藥的不良反應(yīng)幾乎沒有了。原料藥的用量減少，加大磷脂用量，確保包封率達(dá)100%，并有“封堵”加固脂質(zhì)體作用的表面活性劑，所以泄漏率為零。8、本發(fā)明組合藥物的磷脂膜分散劑又是磷脂膜包衣的支撐劑。又是與表面活性劑共同控制前脂質(zhì)體水化時(shí)脂質(zhì)體粒子大小的物質(zhì)，它們是由在水溶液中形成一定范圍的表面張力作用所致。木糖醇可對糖尿病、肝病患者供給能量，是理想的磷脂膜分散劑及賦型劑。9、本發(fā)明的組合藥物的磷脂膜稀釋劑，由既溶于乙醇又溶于水，在噴霧干燥時(shí)揮發(fā)，形成磷脂膜成分子態(tài)固體分散體系的微孔磷脂膜層，在水化時(shí)磷脂膜中磷脂是以分子態(tài)破碎程度并和表面分散劑把磷脂分散到水中，形成均勻的納米粒脂質(zhì)體載藥體，其中的二巰丙醇又是優(yōu)良的脂質(zhì)體的抗氧劑，在包衣時(shí)保護(hù)磷脂及藥物。10、本發(fā)明的組合藥物的表面活性劑作用第一是在磷脂水化時(shí)把磷脂分散到水中，第二在進(jìn)入PH值4. 0-6. 0的輸液中，它又由鈉鹽酸化為分子結(jié)構(gòu)有機(jī)酸，又進(jìn)入脂質(zhì)體雙分脂層中，起到脂質(zhì)體“封堵”加固作用，第三在脂質(zhì)體表面起表面活性劑作用。11、本發(fā)明能使脂質(zhì)體藥物有效期達(dá)一年，采用四個(gè)有效措施一是加了抗氧劑， 保護(hù)磷脂膜及原料藥不氧化；二是在磷脂分散劑包衣層在磷脂膜包衣層外面，包護(hù)磷脂膜層；三是口服制劑也是按注射劑選材、滅菌及無菌操作，消除細(xì)菌對磷脂的腐敗分解，這是所有現(xiàn)有脂質(zhì)體口服制劑乃至注射劑技術(shù)重大失誤的地方；四是在脂質(zhì)體分散于輸液中， 有0. 2%的二巰丙醇絡(luò)合輸液中金屬離子，使輸液中帶來的金屬離子不會破壞磷脂及脂質(zhì)體載藥體，在維生素C-谷胱甘肽-二巰丙醇組合抗氧劑、在脂質(zhì)體表面活性劑、分散劑共同作用下不泄漏、不沉淀、不分層、不凝聚、不氧化、不腐敗，從而使脂質(zhì)體載約體真正過了有實(shí)際使用價(jià)值難關(guān)。脂質(zhì)體載藥體分散在輸液中，由于脂質(zhì)體本身缺陷及輸液的作用下，使脂質(zhì)體組合藥物產(chǎn)生質(zhì)變，也是本發(fā)明彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的重大失誤之處。12、本發(fā)明的脂質(zhì)體藥物在制備過程中，磷脂液及磷脂分散劑液都經(jīng)過0.05 μ m 孔徑以下的膜濾過(通常注射劑制備都是經(jīng)0. 22 μ m膜濾過)，使不溶解性粒子粒徑降至允
9許值的四分之一，使脂質(zhì)體水化后粒徑50nm至150nm粒子全為脂質(zhì)體粒子?？删_測定脂質(zhì)體載藥體的粒徑及粒徑分布。這也是本發(fā)明彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)重大失誤的地方。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各藥效原料摩爾數(shù)比如下1.原料藥是阿奇霉素0. 052、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)1 0.5的組合物0. 503、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0. 014、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1. 005、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2. 006、表面活性劑是去氫膽酸鈉0. 017、乙醇80% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 05Μ pH值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷畫I鹽緩沖液等體積
本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟和方法1、將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中 容解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，將此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時(shí)，用截留分子量1000D 的超濾膜的超濾柱超濾除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下， 等分超濾得到的溶液為A、B溶液，將A、B溶液分別用5% -8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH 值8. 5，將A、B溶液分別經(jīng)0. 05 μ m以下孔徑的膜濾過，除去不溶性粒子、高價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為5. 0-8. 0。原料溶液要求檢驗(yàn)熱原及不溶性粒子合格。2、將A溶液在藥用注射劑級噴霧沸騰干燥器中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級壓縮空氣(由壓縮機(jī)來，室溫)混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn)入的溫度150°C-190°C 100級潔凈空氣(由引風(fēng)機(jī)引來，高溫)氣液逆流混合，噴霧干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用。3、分別加入脂溶性的原料藥、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，若原料藥溶解不理想，可在乙醇中加入少量的二氯甲烷，至原料藥溶解度理想為止，盡量不加及盡量少加二氯甲烷，制成比重在1. 0至1. 2的溶液，經(jīng)過截留分子量1000D的聚四氟乙烯材質(zhì)膜超濾，再經(jīng)0. 05 μ m以下孔徑鈦膜濾過，除去熱原、細(xì)菌、不溶性粒子。4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到噴霧沸騰包衣_沸騰干燥機(jī)中， 按沸騰包衣、沸騰干燥常法操作，先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份。在設(shè)備底部改為引入無水、無菌、無油、無0. 001 μ m以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬?，?0°C -65°C 溫度下，對第2步制得的木糖干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣先將第一份的(三分之一體積的)磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮潔凈級別為100 級純氮?dú)饣旌?，噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm物料(果糖與甘露醇組合物)流的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無水、無菌、無油、無0. 001 μ m以上粒徑的粒子的100級純氮?dú)饬髦?，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥20分鐘，這樣進(jìn)行了第一次包衣_干燥操作；重復(fù)上述包衣_干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進(jìn)行磷脂液與B溶液的交替包衣_干燥操作。最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< 1.0%，殘留的二氯甲烷及乙醇為0%，殘留的二巰丙醇彡0. 2%。5、在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60士5°C，調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/ 分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀拢?0分鐘-60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中， 加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60 士 5 °C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持 60-120分鐘。再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C。再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. 0。6、在保藥液持溫度在30士5°C范圍內(nèi)，在0. 1_0. 2Mpa氮?dú)鈮合拢?. 15 μ m膜濾過第5步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液。按藥劑學(xué)允許該藥品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷凍干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅啃∮?.2%，乙醇及二氯甲烷殘留都為0%。真空壓塞，軋蓋，檢驗(yàn)合格后進(jìn)庫。制成凍干針劑。此凍干針劑可配成無菌噴霧劑。7、在100級無菌級別下，將第6步濾過的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆粒洗到10%的按第1步操作滅菌除熱原合格的木糖醇溶液中，測定藥液中總磷脂原料的含量，并用滅菌除熱原合格的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷脂含量在 40-80mg/mL·把藥液加入到另一配料灌中，沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，30-60分鐘內(nèi)加熱到50士。C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘，再保持沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，冷卻藥液20-25°C，把藥業(yè)分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺凍干機(jī)組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分殘留量小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅啃?.2%，乙醇及二氯甲烷殘留為0%。得到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級無菌級別下粉碎至 80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成該藥的無菌腸溶口服制劑，無菌拴劑。8、所有操作都應(yīng)嚴(yán)格按照國家GMP規(guī)范中注射劑無菌要求進(jìn)行。口服制劑也得按注射劑無菌要求進(jìn)行。實(shí)施例2原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各藥效原料摩爾數(shù)比如下1、原料藥是原料藥是阿奇霉素0.202、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿摩爾數(shù)5 0.5的組合物4.003、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.064、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇6.005、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇8. 00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0. 057、乙醇80% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 05Μ ρΗ值5. 0-8. 0 適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。實(shí)施例3原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各藥效原料摩爾數(shù)比如下
0092]1、原料藥是阿奇霉素0.05
0093]2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
0094]摩爾數(shù)2 0. 5的組合物4. 00
0095]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
0096]4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇6.00
0097]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2. 00
0098]6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0. 05
0099]7、乙醇80% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
0100]8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 05Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。實(shí)施例4原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各藥效原料摩爾數(shù)比如下
0105]1、原料藥是阿奇霉素0. 19
0106]2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
0107]摩爾數(shù)3 0.5的組合物2.50
0108]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.04
0109]4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇4.90
0110]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2. 80
0111]6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.04
0112]7、乙醇80% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
0113]8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 05Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。實(shí)施例5原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各藥效原料摩爾數(shù)比如下
0118]1、原料藥是阿奇霉素0.20
0119]2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
0120]摩爾數(shù)4 0.5的組合物0.50
0121]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.06
0122]4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
0123]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇8. 00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.017、乙醇80% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 05Μ ρΗ值5. 0-8. 0 適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。實(shí)施例6原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各藥效原料摩爾數(shù)比如下
0131]1、原料藥是紅霉素0.05
0132]2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
0133]摩爾數(shù)5 0.5的組合物0.50
0134]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
0135]4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
0136]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2. 00
0137]6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
0138]7、乙醇80% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
0139]8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 05Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。實(shí)施例7原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各藥效原料摩爾數(shù)比如下
0144]1、原料藥是紅霉素0.20
0145]2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
0146]摩爾數(shù)1 0.5的組合物4.00
0147]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.06
0148]4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇6.00
0149]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇8. 00
0150]6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.05
0151]7、乙醇80% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
0152]8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 05Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。實(shí)施例8原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各藥效原料摩爾數(shù)比如下
0157]1、原料藥是紅霉素2.00
0158]2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
0159]摩爾數(shù)2 0.5的組合物0.50
0160]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.06
0161]4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
0162]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇8. 00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.017、乙醇80% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 05Μ ρΗ值5. 0-8. 0 適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。實(shí)施例9原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各藥效原料摩爾數(shù)比如下
0170]1、原料藥是紅霉素0.16
0171]2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
0172]摩爾數(shù)1 0. 1的組合物2.50
0173]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.04
0174]4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇4.00
0175]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇6. 00
0176]6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.03
0177]7、乙醇80% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
0178]8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 05Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。實(shí)施例10原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各藥效原料摩爾數(shù)比如下
0183]1、原料藥是紅霉素0.05
0184]2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
0185]摩爾數(shù)1 0. 1的組合物4.00
0186]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
0187]4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇6.00
0188]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2. 00
0189]6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.05
0190]7、乙醇80% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
0191]8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 05Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。技術(shù)經(jīng)濟(jì)及質(zhì)量指標(biāo)對比
1權(quán)利要求
1. 一種阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，本發(fā)的阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物的各藥效原料摩爾數(shù)比如下原料藥O· 05 — 0.20磷脂原料0.50—4. 00抗氧劑0.01 — 0.06磷脂膜分子態(tài)稀釋劑1. 00-6. 00脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑2. 00-8. 00表面活性劑0. 01-0. 05乙醇>75%濃度(體積比，乙醇水>75%,干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量注射用磷酸鹽緩沖液(0. 01-0. 05M濃度pH值5. 0-8. 0 (干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡) 與注射用磷酸鹽等體積所述原料藥為強(qiáng)脂溶性強(qiáng)特性，配方劑量是現(xiàn)有二代對應(yīng)口服或注射劑制劑最小規(guī)格制劑量的三分之一到五分之一；優(yōu)選阿奇霉素；所述磷脂原料的平均分子量都定義以800D計(jì)算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿的組合物，摩爾數(shù)比為1-5 0.5的組合物； 所述磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽； 所述磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，又是抗氧劑，是二巰丙醇； 所述脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦型劑，為木糖醇； 所述表面活性劑是去氫膽酸鈉；脂質(zhì)體組合藥物的各藥效原料都應(yīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)，并且都是藥用注射劑級的國家標(biāo)準(zhǔn)； 既符合國家GMP規(guī)范，又符合國家《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，以利產(chǎn)業(yè)化開發(fā)； 本發(fā)明還提供所述組質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法(1)將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，將此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時(shí)，用截留分子量IOOOD的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下， 等分超濾得到的溶液，分為A、B溶液，將A、B溶液分別用5% -8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8. 5，將A、B溶液分別經(jīng)0. 05 μ m以下孔徑的膜濾過，除去不溶性粒子、高價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為5. 0-8. O ； (2)將A溶液在制備藥用注射劑級的噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級壓縮空氣(由壓縮機(jī)來，室溫)混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn)入的溫度150°c-190°c 100級潔凈空氣(由引風(fēng)機(jī)引來，高溫)氣液逆流混合，噴霧干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用；(3)分別加入脂溶性的原料藥阿奇霉素、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在1. 0至1. 2的溶液，經(jīng)過截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. 05 μ m以下孔徑膜濾過，除去熱原、細(xì)菌、不溶性粒子； (4)將第(2)步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機(jī)中，按沸騰包衣及沸騰干燥常法操作，先將第(3)步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設(shè)備底部改為引入無水、無菌、無油、無0. 001 μ m以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬?，?0°C -65°C溫度下，對第 (2)步制得的木糖干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣先將第一份的(三分之一體積的) 磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級別為100級純氮?dú)饣旌希蕠婌F狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm物料(木糖醇)流的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無水、無菌、無油、 無0. 001 μ m以上粒徑的粒子的100級純氮?dú)饬髦?，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥20 分鐘，這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作，進(jìn)行磷脂液與B溶液的交替包衣_干燥操作；最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份彡1.0%，殘留的二巰丙醇<0.2% ；(5)在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60士5°C;調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘至60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中； 加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60 士 5 °C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持 60-120分鐘；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C ；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. 0 ；(6)在保藥液持溫度在30士5°C范圍內(nèi)，在0.1-0. 2Mpa氮?dú)鈮合拢?. 15 μ m膜濾過第 (5)步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液；按藥劑學(xué)允許該藥品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷凍干燥；至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?. 2%，真空壓塞，軋蓋， 檢驗(yàn)合格后進(jìn)庫；制成脂質(zhì)體載藥體的納米粒徑的凍干針劑；此凍干針劑還可配成無菌噴霧劑；(7)在100級無菌級別下，將第(6)步濾過的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆粒洗到10%的按第1步操作、滅菌、除熱原新制備(這新制備定義10%的木糖醇溶液是磷酸鹽緩沖液作溶劑，木醇量和磷酸鹽液量都應(yīng)依大于150nm粒徑的脂質(zhì)體藥物量而定， 是新增加的、超過配方中的量)的10%木糖醇溶液中，測定藥液中總磷脂原料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷脂含量在 40-80mg/ml ；把這藥液加入到另一配料灌中，沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，30-60分鐘內(nèi)加熱到50士5°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，冷卻藥液至20-25°C，把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺凍干機(jī)組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2% ；二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2% ；得到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級無菌級別下，粉碎至80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成該藥的無菌腸溶口服制劑，無菌拴劑；(8)所有操作都應(yīng)嚴(yán)格按照國家GMP規(guī)范中注射劑無菌要求進(jìn)行；口服制劑也得按注射劑無菌要求進(jìn)行；
2.依權(quán)利要求1所述的阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，按藥劑學(xué)允許的劑量，制成阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物的凍干針劑，或口服制劑、或再按常法配制成噴霧劑、或再按常法配制成栓劑；
3.依權(quán)利要求1所述的阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，其用途為用于抗感染。
全文摘要
本發(fā)明一種阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，公開本發(fā)明的阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥的各組份原料摩爾數(shù)比；本發(fā)明還提供所述組質(zhì)體組合藥物的大工業(yè)化制備方法；其特征是，按藥劑學(xué)允許的劑量，制成阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物的凍干針劑，或口服制劑、或噴霧劑、或栓劑；所述的阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，其用途為用于抗感染。
文檔編號A61K47/24GK102218034SQ201110152538
公開日2011年10月19日 申請日期2011年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日
發(fā)明者劉會梅, 吳贛英, 張連印, 王秀麗, 蔡海德 申請人:吳贛英